Síndrome de Kabuki. Un abordaje desde la fisioterapia

 

AUTORES

1. Víctor Pascual Gracia Paracuellos. Fisioterapeuta. Aragón, España.
2. Fernando Jesús Gerente Mas. Terapeuta Ocupacional y Fisioterapeuta. Aragón, España.
3. Mª Luisa Aldana Gallego. Fisioterapeuta. Aragón, España.
4. Inés Ruiz Maqueda. Fisioterapeuta. Aragón, España.
5. Marta López Mellado. Fisioterapeuta.  Aragón, España.

 

RESUMEN

El Síndrome de Kabuki (SK) es un trastorno genético raro causado por mutaciones en los genes KTMD2 o KDM6A. Se caracteriza por presentar rasgos faciales distintivos, problemas en el crecimiento, retraso en el desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual de leve a moderada y alteraciones dermatoglíficas, aunque los síntomas son muy variados y están presentes en múltiples sistemas del organismo. El abordaje del SK ha de ser multimodal, interdisciplinar e individualizado a las necesidades de cada paciente. Respecto al tratamiento de fisioterapia, este se centra en actuar sobre la hipotonía y la hiperlaxitud articular, con el objetivo de garantizar un desarrollo psicomotor adecuado. Es importante realizar una atención lo más temprana posible para evitar complicaciones futuras.

PALABRAS CLAVE

Enfermedades genéticas congénitas, hipotonía muscular, discapacidades del desarrollo, trastornos de la destreza motora, modalidades de fisioterapia.

ABSTRACT

Kabuki syndrome (KS) is a rare genetic disorder caused by mutations in the KTMD2 or KDM6A genes. Its main features are distinctive facial features, growth issues, delayed psychomotor development, mild to moderate intellectual disability and dermatoglyphic disorders, although symptoms are highly varied and present multi-systemic. The approach to KS must be multimodal, interdisciplinary and individualised to the needs of each patient. Physiotherapy treatment focuses on hypotonia and joint hyperlaxity, with the aim of ensuring proper psychomotor development. It is important to provide the earliest possible care to avoid future complications.

KEY WORDS

Genetic diseases, inborn, muscle hypotonia, developmental disabilities, motor skills disorders, physical therapy modalities.

DESARROLLO DEL TEMA

El Síndrome de Kabuki (SK) es un trastorno genético raro, caracterizado por anomalías congénitas presentes de forma multisistémica. Fue descrito por primera vez en Japón en 1981. Aunque inicialmente se creía este síndrome que era específico del este asiático, se han observado casos en todas las etnias¹. Está causado por mutaciones en los genes KTMD2 o KDM6A^1,2.

Las características principales de este síndrome son rasgos faciales distintivos, problemas en el crecimiento, retraso en el desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual de leve a moderada y alteraciones dermatoglíficas^1,3,4. Otros hallazgos pueden incluir defectos cardíacos congénitos, anomalías genitourinarias, labio leporino y/o paladar hendido, alteraciones gastrointestinales, ptosis palpebral y estrabismo, dientes muy separados e hipodoncia⁴.

Epidemiología:

La prevalencia global del SK se estima en 1:32.000 nacidos vivos, aunque esta cifra no es exacta y puede variar entre grupos poblacionales. Se cree que podría estar subestimado debido a la variabilidad en la expresión de los síntomas y su falta de diagnóstico en algunos lugares del mundo¹.

En Japón, la prevalencia es similar a la global, mientras que en Australia y Nueva Zelanda se calcula una incidencia mínima de 1:86.000 nacidos vivos^1,4. Existen más de 400 individuos con diagnóstico confirmado de SK.

Etiología y herencia:

El SK es causado por variantes patogénicas en el gen KMT2D o en el gen KDM6A. Estos genes son epigenéticos, por lo que controlan la expresión de una gran cantidad de otros genes⁵. Las marcas epigenéticas cambian la manera en que se expresan los genes.

El gen KMT2D fue descubierto en 2010 como potencial causa del SK, al observar variantes heterocigotas de novo². El SK causado por variantes en el gen KMT2D se hereda de forma autosómica dominante, existiendo un riesgo de transmisión en cada embarazo del 50%. La mayoría de los casos de SK, especialmente los causados por variantes en este gen, ocurren de novo, es decir, sin antecedentes familiares de la enfermedad^1,5.

En 2012 se identificaron variantes en el gen KDM6A, situado en el cromosoma X, como otro gen causante del SK. En este caso, se debe a una deleción en este gen, que se expresa a partir de un cromosoma X activo. Esta variante se hereda de forma ligada al cromosoma X. No obstante, al igual que en el anterior gen, la mayoría de los casos asociados al KDM6A ocurren de novo^1,2,5.

Manifestaciones clínicas:

Existe un amplio espectro de síntomas que afectan a todos los sistemas del cuerpo. Los signos y síntomas, así como la gravedad de los mismos, varían entre personas afectadas por el SK¹.

1. Rasgos faciales distintivos:

Los rasgos principales son fisura palpebral larga, con ojos grandes y elongados, eversión del tercio lateral del párpado inferior, cejas arqueadas y gruesas, aunque más escasas en el tercio lateral, raíz nasal ancha y corta, con depresión de la punta de la nariz y orejas grandes, prominentes o en forma de copa. Otras características adicionales pueden ser paladar muy arqueado o hendido, labio leporino, fosas labiales inferiores, micrognatia, dentición anormal, esclerótica azul, ptosis palpebral, estrabismo o persistencia de almohadillas fetales.

Los rasgos faciales son más evidentes en la primera infancia (de los 3 a los 12 años), mientras que se aprecian menos en neonatos, lactantes y adultos. Las personas con SK con afectación del gen KDM6A presentan unos rasgos menos marcados^3,5.

2. Problemas en el crecimiento:

Los niños con SK suelen nacer atérmino, con un peso y longitud normales. Sin embargo, entre un 50-70% de pacientes presentan un retraso en el crecimiento postnatal en el primer año de vida. De esta forma, el 75% de los afectados por el síndrome presentan baja estatura, porcentaje que aumenta en los niños con la variante KMT2D. En casos raros, aparece un déficit parcial de la hormona de crecimiento^1,3.

3. Problemas de alimentación:

Los pacientes con SK presentan problemas de alimentación y reflujo gastroesofágico. Estos problemas incluyen una succión ineficaz por debilidad y una malabsorción de los alimentos. Entre el 65 y el 74% de ellos pueden llegar a precisar una sonda nasogástrica o una gastroscopia.

Por el contrario, durante la infancia tardía o la adolescencia, estos niños suelen presentar obesidad. En concreto, esta se observa en un 57% de pacientes a los 5 años de vida^1,3,5.

4. Manifestaciones neurológicas

Existen varias manifestaciones neurológicas en los pacientes con SK, incluyendo hipotonía, retraso del desarrollo y discapacidad intelectual, epilepsia, trastornos conductuales y malformaciones en el sistema nervioso central. Estos síntomas neuropsicológicos han sido observados con mayor frecuencia en la variante KMT2D¹.

Hipotonía:

La hipotonía se define como un tono muscular anormalmente bajo o una reducción en la resistencia al movimiento pasivo⁶. Se considera un síntoma principal en los niños con SK, con una prevalencia de entre 51-98%. La hipotonía puede conllevar a secuelas a largo plazo, incluyendo retraso del desarrollo y disfunción oral motora. En concreto, la hipotonía oral se manifiesta con dificultad para succionar, masticar y tragar, lo que puede provocar problemas en la alimentación y retraso en el desarrollo del lenguaje por una inmadurez de la musculatura oral y perioral^1,3.

Retraso del desarrollo:

Los niños con SK presentan dificultades y retraso para la consecución de los hitos del desarrollo. La media de adquisición de los principales hitos es: sedestación autónoma a los 11 meses; caminar sin ayuda a los 20 meses; pronunciación de la primera palabra a los 21 meses³. Esto puede conllevar a problemas musculoesqueléticos graves, como la displasia o luxación de caderas⁷. El retraso del desarrollo es más pronunciado en pacientes con afectación del gen KMT2D¹.

Retraso en la adquisición del lenguaje:

El desarrollo tardío del lenguaje es habitual, debido a una combinación de problemas neurológicos, orofaciales, estructurales, auditivos y cognitivos. Los problemas aparecen tanto en la vertiente comprensiva como en la expresiva del lenguaje. La articulación también puede verse afectada, así como la resonancia, que se describe como “hipernasal”, debido a la presencia de una mala coordinación oromotora e hipotonía. La aparición de disartria es frecuente³.

Discapacidad intelectual:

La discapacidad intelectual está presente en el 90% de los niños con SK. Suele ser una afectación leve o moderada, con cociente intelectual medio de entre 55 y 65. La discapacidad intelectual grave es muy poco frecuente^1,3.

Epilepsia:

Su prevalencia no está clara, las estimaciones van desde el 5 al 36% de los pacientes, siendo lo más habitual en la infancia y en la adolescencia. Las crisis pueden deberse a una hipoglucemia infantil o a una actividad eléctrica anormal en el cerebro. Las más frecuentes son las crisis epilépticas focales, convulsivas y mioclónicas^1,3.

Trastornos de la conducta:

Incluyen dificultades en las habilidades adaptativas, rasgos compatibles con el Trastorno del Espectro Autista (TEA) y otras patologías psiquiátricas, como ansiedad, fobias, comportamientos extraños y alteraciones en el control emocional^1,5. Aunque aparecen rasgos TEA, el diagnóstico de autismo se da en una minoría de casos³.

4. Problemas musculoesqueléticos:

• Hiperlaxitud articular: aparece entre el 90% de pacientes de entre 6 y 14 años¹.
• Escoliosis o cifosis en diferentes grados. Se asocian a problemas vertebrales, como hemivértebra o vértebra en forma de mariposa⁴.
• Malformaciones craneales⁵.
• Hallazgos de la mano: braquidactilia, clinodactilia o braquimesofalangia⁴.
• Microcefalia⁵.

 

5. Manifestaciones otorrinolaringológicas:

Además de los signos externos, como la deformidad del pabellón auditivo externo, entre un 24 y 65% de los pacientes con SK pueden presentar una pérdida de audición. Además, son frecuentes las infecciones de oído, en concreto la otitis media crónica. También es habitual la presencia de labio leporino (35-70%). Los hallazgos craneofaciales, reflejados en los rasgos faciales distintivos, se encuentran presentes en todos los casos de SK¹.

6. Problemas orofaciales:

Las manifestaciones a nivel oral se producen en más del 60% de los casos. Entre ellas se encuentran hipodoncia o ausencia congénita de dientes, maloclusión dental, paladar muy arqueado, dentición anormal, dientes separados, retraso en la salida de los dientes y molares superiores ectópicos. La presencia de fosas labiales inferiores también son frecuentes en el SK, aunque no tanto como otros rasgos principales¹.

7. Problemas inmunológicos:

Los pacientes con SK presentan muchas manifestaciones inmunológicas, como infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores, infecciones de oído y neumonías. Esto es debido a la diferenciación defectuosa de los linfocitos B, lo que conlleva una hipogammaglobulinemia y una reducción del número de células B de memoria¹. También es frecuente el déficit de la inmunoglobulina A (80%). Los trastornos autoinmunes se manifiestan en la infancia tardía, aproximadamente entre los 4 y 13 años³.

8. Defectos cardíacos congénitos:

La prevalencia varía entre el 28 y el 80% de los pacientes y, a menudo, son detectados de forma prenatal o a una edad muy temprana. Los más comunes son la coartación de la aorta o los defectos del tabique auricular o ventricular^1,3.

9. Manifestaciones oncológicas:

No existe evidencia clara de que la afectación de los genes KMT2D y KDM6A se asocie al desarrollo de cáncer en individuos con SK. Sin embargo, sí se han observado variantes patogénicas de estos genes en una variedad de tumores esporádicos⁴.

10. Otras manifestaciones:

• Lagoftalmos nocturnos (ojos abiertos al dormir).
• Displasia o hipoplasia renal, hidronefrosis o riñones en herradura.
• Defectos gastrointestinales, como malrotación del colon o atresia anal.
• Telarquia prematura: inicio temprano del desarrollo mamario.
• Criptorquidia o testículos no descendidos, que suele requerir tratamiento¹.

 

Diagnóstico:

Los criterios diagnósticos para el SK fueron establecidos por consenso en el año 2019⁸, con la intención de facilitar el proceso de diagnóstico del SK. El diagnóstico definitivo se da en pacientes de cualquier edad con historia de hipotonía infantil, retraso del desarrollo y, al menos, uno de estos criterios principales:

1. Una variante patogénica o probablemente patogénica en el gen KMT2D o KDM6A.
2. Rasgos faciales distintivos, que incluyen fisura palpebral más larga, eversión del tercio lateral del párpado inferior y dos de los siguientes:
   1. Cejas arqueadas y gruesas, pero más escasas en el tercio lateral.
   2. Raíz nasal ancha, con punta de la nariz deprimida.
   3. Orejas grandes, prominentes o ahuecadas.
   4. Almohadillas fetales persistentes en las yemas de los dedos.

 

Además, existe una lista de características clínicas de apoyo, que incluye estatura baja, microcefalia, paladar arqueado o hendido, fosas labiales en labio inferior, pérdida de audición, defectos cardíacos congénitos, dificultades de alimentación y trastornos inmunológicos.

Se considera un diagnóstico probable un paciente con antecedentes de hipotonía infantil, retraso del desarrollo y al menos tres de las características clínicas de apoyo, y se puede definir como diagnóstico posible un paciente con dos de estas características⁸.

Se debe realizar un diagnóstico diferencial para descartar patologías con síntomas similares, como el síndrome de Turner, síndrome velocardiofacial y otros desequilibrios cromosómicos⁹.

 

Tratamiento:

El abordaje del SK ha de ser multimodal e interdisciplinar, debido a las múltiples y variadas manifestaciones clínicas que se dan en las personas afectadas⁴. Existe una guía clínica para el tratamiento del SK, redactada en 2010. Sin embargo, esta no ha sido actualizada en los últimos años, y solo ofrece unas indicaciones generales, sin entrar en profundidad en el abordaje fisioterápico en esta patología⁹. En otros artículos también se dan indicaciones generales para el tratamiento del SK^3,4.

Tras establecer el diagnóstico de SK, se debe realizar una valoración exhaustiva por los diferentes especialistas, para detectar el alcance de la enfermedad y las necesidades terapéuticas⁴. Una vez evaluados, los diferentes especialistas abordarán a los pacientes en función a sus necesidades individuales^3,4,9.

Es importante realizar una atención lo más temprana posible para garantizar un desarrollo adecuado y evitar complicaciones futuras. La fisioterapia, junto con la terapia ocupacional, la logopedia y la psicología, cobra un papel fundamental para lograr un correcto desarrollo psicomotor, minimizando las dificultades propias del síndrome. El abordaje de fisioterapia está indicado para una correcta consecución de los hitos motores del desarrollo y, específicamente, para el tratamiento de la hipotonía y la hiperlaxitud articular, que son síntomas presentes en las personas con SK⁹.

La hipotonía de origen central genera inestabilidad articular, hipermovilidad y debilidad muscular, afectando al desarrollo de las habilidades motoras gruesas. Como consecuencia, estos niños suelen tener un menor nivel de actividad y, por tanto, un menor número de experiencias motoras, lo que puede impedir un correcto desarrollo de las habilidades motoras gruesas y finas y la consecución de los hitos del desarrollo. La hipotonía también puede afectar a otras áreas, como el sueño o la alimentación, repercutiendo en la participación de los niños en su vida diaria^6,10.

La evaluación de la hipotonía en los niños con SK puede realizarse con la escala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), la cual presenta evidencia para los niños de entre 2 meses y 2 años¹¹. Además, existe un algoritmo para la evaluación de la hipotonía en niños de hasta 6 años¹².

Las intervenciones enfocadas a la hipotonía de origen central han de estar dirigidas a objetivos concretos y han de promover la función y la participación en las rutinas diarias. Todas deben ser activas e iniciadas por el niño, en función de sus intereses^6,13. La “Guía y rueda de la hipotonía” es una herramienta muy útil que puede ser utilizada por los fisioterapeutas para el abordaje en niños con hipotonía de origen central, como los niños con SK¹⁰.

En lactantes, el masaje infantil puede ser una práctica beneficiosa para promover el vínculo con su madre. El “tummy time”, o tiempo boca abajo, también está recomendado en el primer año de vida. Jugar en esta posición ayuda al desarrollo motor grueso de los niños con hipotonía central^6,14.

Las habilidades motoras gruesas han de trabajarse en varias posiciones. Se recomienda fomentar el desarrollo motor en sedestación y bipedestación, a partir de los 6 y los 12 meses respectivamente. Si el niño no puede adoptar estas posiciones por sí solo, se puede realizar una adaptación postural, ya sea un asiento de posicionamiento, un bipedestador, o dispositivos similares que faciliten una postura alineada a partir de la cual el niño pueda jugar y explorar. Se han observado mejoras en el desarrollo de la fuerza de tronco, la función manual y la función cognitiva al facilitar estas posiciones en niños con hipotonía central. Del mismo modo, es importante reducir el tiempo que se pasa en posturas asimétricas en decúbito y en sedestación en W, para evitar deformidades musculoesqueléticas^6,10.

Los programas de manejo postural promueven la actividad y participación en el entorno natural de los niños con SK. Dentro de esto, los programas de vigilancia de cadera pueden ser beneficiosos en la prevención de la displasia o luxación de cadera, la cual es habitual en niños con hipotonía central debido a la falta en la carga sobre estas articulaciones por el retraso en el desarrollo motor^6,7,14.

Las intervenciones a nivel motor que fomentan la actividad de los niños con hipotonía central y que pueden realizarse en las rutinas diarias muestran resultados positivos en la participación. Es importante que estas estén orientadas a objetivos, iniciadas por los niños y realizadas en un entorno natural y relevante para ellos^6,13,14.

El entrenamiento en cinta de correr está indicado para promover el inicio temprano del paso, la marcha y mejorar las características de esta. El uso de productos de apoyo, como un andador, o de dispositivos de movilidad eléctrica, también cuentan con evidencia^6,13,14.

Las órtesis pueden favorecer la alineación del tobillo y pie en niños con SK, facilitando una marcha más eficiente. En niños que todavía no caminan, pueden estar indicadas cuando la inestabilidad de tobillo impide la exploración adecuada del entorno. El tipo de órtesis se individualizará en función de las capacidades del niño y los objetivos de este y de su familia^6,13,14.

Las recomendaciones generales en el abordaje de fisioterapia en el SK han de ser individualizadas para cada paciente. Además, debe realizarse una reevaluación continua, especialmente en la primera infancia y en las diferentes etapas vitales.

 

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