Síndrome de Lynch: revisión del screening y manejo del cáncer colorrectal hereditario no polipósico.

AUTORES

1. Néstor Castán Villanueva. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
2. Yaiza Martínez Lahoz. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
3. Estefanía Casas Sicilia. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
4. María Domingo Bretón. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
5. Daniel Delfau Lafuente,. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
6. Mª Isabel Valero Lázaro. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.

RESUMEN

El síndrome de Lynch (SL), es la forma más frecuente de cáncer colorrectal (CCR) hereditario, constituyendo el 3-5% de los CCR. Está causado por una mutación en los genes reparadores de bases de ADN (Mismatch Repair Genes, MMR), y a la inestabilidad de microsatélites (MSI). Hay que tener en cuenta, que el fenotipo clínico y el riesgo de cáncer, varía según la mutación específica de estos genes, lo cual tendrá implicaciones en el screening y manejo de estos pacientes. El diagnóstico se basa en criterios clínicos (criterios de Ámsterdam y Bethesda) y moleculares para la identificación de dichas mutaciones. Para los pacientes con SL, las sociedades científicas recomiendan un cribado endoscópico temprano y regular, cada 1-2 a partir de los 25 años y luego anualmente a partir de los 40 años o comenzando 10 años antes de la edad de aparición del caso más joven de CCR en la familia. El tratamiento quirúrgico, debe individualizarse en todos los casos, según las comorbilidades y la edad del paciente. Se han realizado numerosos avances en el conocimiento del SL, lo que ha permitido un mejor conocimiento de la prevalencia de CCR, con un mejor seguimiento endoscópico y una disminución de la prevalencia y la mortalidad del CCR. Se expone a continuación una revisión sobre el diagnóstico, el screening, el manejo quirúrgico y prevención del síndrome del SL.

PALABRAS CLAVE

Síndrome Lynch, síndromes hereditarios, cáncer colorrectal, inestabilidad microsatélites, screening, manejo quirúrgico.

ABSTRACT

Lynch syndrome (LS) is the most frequent form of hereditary colorectal cancer (CRC) (it constitutes 3-5% of CRC). It is caused by a mutation in the DNA base repair genes (Mismatch Repair Genes, MMR), and microsatellite instability (MSI). It should be noted that the clinical phenotype and cancer risk varies according to the specific mutation of these genes, which will have implications for the screening and management of these patients. Diagnosis is based on clinical (Amsterdam and Bethesda criteria) and molecular criteria for the identification of these mutations. For patients with SL, scientific societies recommend early and regular endoscopic screening, every 1-2 years from the age of 25 years and then annually from the age of 40 years or starting 10 years before the age of onset of the youngest case of CRC in the family. Surgical treatment should be individualized in all cases, depending on the comorbidities and age of the patient. Numerous advances have been made in the understanding of LS, allowing a better knowledge of the prevalence of CRCs, with better endoscopic monitoring and a decrease in the prevalence and mortality of CRC. A review is presented on the diagnosis, the screening, the surgical management and prevention in Lynch Syndrome.

KEY WORDS

Lynch syndrome, hereditary syndromes, colorectal cancer, microsatellite instability, screening, surgical management.

DESARROLLO DEL TEMA

El síndrome de Lynch (SL) también conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP), es la forma más frecuente de cáncer colorrectal (CCR) hereditario. Dentro del CCR, el 80% son de aparición esporádica, un 10% son familiares, y el 5-10% restante entran dentro de los cánceres hereditarios, formados por la poliposis adenomatosa familiar, y el más frecuente, el cáncer hereditario no polipósico o SL.

Está causado por la mutación de genes germinales y genes reparadores de bases. El término “no polipósico” se adoptó para diferenciarlo del fenotipo clásico de la poliposis adenomatosa familiar (PAF), donde el número de pólipos habitualmente supera el centenar, si bien la lesión premaligna típica, sigue siendo el pólipo ^1,3.

Los individuos con SL, presentan además un aumento del riesgo de cáncer de endometrio (siendo la presentación extra colónica más frecuente), ovario, estómago, intestino delgado, cánceres del territorio hepatobiliar, o incluso del sistema genitourinario. En nuestra revisión nos centraremos en las manifestaciones colorrectales, ya que son las más frecuentes ².

Constituye la forma de CCR hereditario más frecuente, encontrándose en 1 de cada 35 pacientes con CCR aproximadamente, que corresponde al 3-5% del total de CCR, con una prevalencia de LS en la población general del 0,35% o 1:279 ^3,8. Este síndrome es el responsable del desarrollo de CCR en edades tempranas (entorno a los 45 años), con una predilección por el colon derecho en > 70% de los casos, y una alta incidencia de tumores sincrónicos y metacrónicos ^1,3.

Se trata de una enfermedad autosómica dominante, con una inestabilidad de microsatélites (MSI), debido a mutaciones en alguno de los cuatro genes reparadores de los errores de apareamiento de las bases de ADN (Mismatch Repair Genes, MMR), más frecuentemente en el PMS2, seguido de MSH6, MLH1, y el MSH2, si bien estos dos últimos, están relacionados con un mayor riesgo de CCR. También puede darse una pérdida de expresión de MSH2 debido a la selección en el gen EPCAM, sin encontrar mutación en MMR ^1,3,8.

CLÍNICA:

Los pacientes con CCR y SL, suelen encontrarse asintomáticos, hasta manifestaciones clínicas típicas del CCR como sangrado, dolor abdominal o cambio en los hábitos deposicionales ¹.

El riesgo de CCR en pacientes con SL varía desde el 12% al 90%, en dependencia del gen MMR mutado, el sexo, y de la penetrancia de dicha mutación en la familia. De esta forma, los varones portadores de mutaciones en MLH1, son los que presentan un mayor riesgo de desarrollo de CCR ⁴. Estos pacientes tienen además un mayor riesgo de CCR sincrónico y metacrónico. Aproximadamente el 7% presentan más de un cáncer en el momento del diagnóstico, y en aquellos sometidos a una primera cirugía oncológica, el 16% desarrolla un CCR metacrónico a los 10 años, el 41% a los 20 años, y el 62% a los 30 años ⁵.

La localización de los tumores, es predominantemente en colon derecho a diferencia del CCR esporádico, y son secundarios generalmente, a desarrollo de displasias de alto grado en adenomas, que suelen ser más pequeños, más planos, con histología vellosa y displasia severa en comparación con los adenomas esporádicos. Además, esta secuencia adenoma-carcinoma, progresa más rápidamente (35 meses frente a 10-15 años de CCR esporádico). A pesar de todo ello, la supervivencia global a los 10 años del CCR en el SL es del 88% en el cáncer de colon, y del 70% en los cánceres de recto-sigma ^6,12.

DIAGNÓSTICO:

Para identificar a los pacientes con SL, podemos basarnos en el diagnóstico clínico, diagnóstico mediante técnicas moleculares y detección de inestabilidad de microsatélites (IMS) e inmunohistoquímica, o la combinación de ambas. Aunque los datos clínicos pueden ayudarnos a identificar las familias con riesgo de SL, será la confirmación de una mutación genética, la que otorgue el diagnóstico de certeza ^1,3. La norma actual es analizar todas las muestras de CCR en busca de MSI/MMR como prueba de detección de SL, y muchas directrices profesionales recomiendan también la realización de despistaje de cáncer endometrial ⁸.

a) El diagnóstico clínico, consiste en la utilización de una serie de criterios basados en la historia clínica familiar, para identificar los individuos con riesgo de padecer SL, los llamados criterios de Amsterdam I (tabla1) y II (los primeros, publicados en 1991, sólo tenían en cuenta el riesgo de CCR, mientras que los criterios de Amsterdam II, desarrollados en 1999, incluían el riesgo de tumores extra colónicos) ^1,7,9-11.

Los criterios de Amsterdam sin embargo presentan una sensibilidad limitada para la identificación de estos pacientes, a pesar de su buena especificidad, lo que llevó a su revisión como criterios de Bethesda (tabla1), que amplió los criterios, e identificó a los pacientes en los que debe llevarse a cabo un estudio molecular del tumor, para identificar marcadores de deficiencia en la reparación del ADN (IMS) o pérdida de expresión de la proteína correspondiente al gen mutado por IHQ, y que sugiera la presencia de una mutación germinal ^1,7,9.

Sin embargo, estos criterios son insuficientes, ya que casi uno de cada tres pacientes con SL quedaría sin diagnosticar, y entre los pacientes portadores de una mutación del sistema MMR, sólo el 40% presenta estos criterios de Amsterdam. Las recomendaciones actuales de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) abogan por intentar diagnosticar el SL en cualquier paciente con CCR independientemente de su edad, mientras que otros recomiendan el cribado del SL en pacientes con CCR antes de los 70 años, y sólo en caso de criterios de Bethesda en pacientes mayores de 70 años ^9,12.

Además de los criterios comentados previamente, recientemente han aparecido diferentes modelos matemáticos predictivos para determinar el estado de portador de mutaciones en los genes reparadores de ADN (el modelo de Barnetson, modelo de PREMM, modelo MMRpro), especialmente útil en aquellas familias en las que existe una alta sospecha clínica, pero no se dispone de una muestra de tumor para su análisis. El recién desarrollado PREMM5, es el primer modelo de este tipo que predice eficazmente la probabilidad de ser portador de una variante de la línea germinal en cualquiera de los 5 genes vinculados a la LS (AUC 0,81; IC del 95%: 0,75-0,82) ^1,8.

b) Aunque tanto el cribado de tumores como la historia clínica son útiles para identificar a los pacientes con posible SL, el diagnóstico se confirma en última instancia mediante técnicas moleculares, y la detección de una deficiencia del sistema MMR (Mismatch Repair Genes), expresada bien por el fenotipo de IMS (Inestabilidad de microsatélites), por biología molecular, o por la pérdida de expresión de una de las cuatro proteínas de los genes del sistema MMR ( PMS2, MSH6, MLH1 y MSH2 ), por estudio inmunohistoquímico ^3,6,8,9.

Las recomendaciones actuales, consisten en utilizar un solo método cuando la sospecha es escasa, pero en realizar tanto la inmunohistoquímica como la biología molecular, cuando la sospecha es alta. Si ambas técnicas son negativas, la posibilidad diagnóstica de SL queda prácticamente excluida. Por otra parte, la AGA no recomienda una técnica más que otra, objetivando una sensibilidad y especificidad prácticamente iguales ^9,12.

Debemos tener en cuenta, que la IMS y la pérdida de la expresión del gen MLH1, ocurre en un 10-15% de los cánceres colorrectales esporádicos, como consecuencia de una hipermetilación del promotor de este gen. Para excluir esta posibilidad antes de efectuar el análisis mutacional del gen MLH1, es útil analizar la presencia de la mutación V600E del gen BRAF, ya que dicha mutación se asocia a la hipermetilación del gen MLH1. El test BRAF se puede, por tanto, incorporar al algoritmo del test genético para el SL previo a la realización del estudio genético ^9,13.

SCREENING:

Una vez diagnosticado el SL, es importante su manejo y seguimiento basados en la historia natural del propio síndrome. Uno de los principales retos en la práctica clínica, es la identificación de los individuos portadores de los genes reparadores del ADN, con el fin de favorecer la prevención del CCR a través de oportunas medidas de consejo genético. El cribado del cáncer de colon juega un papel importante, siendo numerosos los estudios que demuestran el beneficio de la colonoscopia en el seguimiento de estos pacientes ^1,3.

Para los individuos diagnosticados con el SL, los beneficios del cribado del cáncer y la reducción del riesgo se conocen desde hace tiempo. El cribado colonoscópico frecuente mejora la mortalidad global y reduce la incidencia del CCR; la histerectomía y la salpingooforectomía profilácticas para prevenir el CE y el cáncer de ovario asociados a Lynch ⁸. A pesar de la importancia conocida del cribado, su eficacia está intrínsecamente limitada a aquellos individuos que realmente han sido afectados por el cáncer y en los que se dispone de una muestra de tumor para su análisis ^8,9.

Dada la elevada incidencia de CCR para pacientes con SL, las sociedades científicas y la American Gastroenterological Association (AGA), recomiendan un cribado endoscópico, precoz y regular, mediante colonoscopia cada 1-2 años, a partir de los 25 años (edad de 30 años en familias con MSH6), y luego anualmente a partir de los 40 años, o bien empezando 10 años antes de la edad de aparición del CCR en paciente más joven de la familia.

En la actualidad, no existe evidencia sobre cuál es el intervalo adecuado entre dos endoscopias, aunque la mayoría de los autores coinciden en un intervalo de dos años. Las diversas mutaciones genéticas (en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) implicadas en el desarrollo del síndrome de Lynch, tienen riesgos diferentes a largo plazo, pero tampoco existen datos que orienten sobre la elección del intervalo de cribado, o la edad de inicio del cribado específico para esas mutaciones ¹².

A pesar de una vigilancia adecuada, puede desarrollarse un CCR dentro de este intervalo de dos años, y suelen producirse en pacientes que presentan ciertos factores de riesgo, como la mutación MLH1 o MSH2, una historia personal de CCR, una colonoscopia previa incompleta o una polipectomía incompleta. La mayoría de los CCR de intervalo notificados, están en estadio I-II (78-95% de los casos) y se localizan en el colon derecho (57-62% de los casos). Estos CCR de intervalo se explican no sólo por la aceleración de la carcinogénesis, sino también por la dificultad de identificar las lesiones precancerosas, ya que como hemos dicho, se trata de adenomas más pequeños, más planos, con histología vellosa y displasia grave, lo que requiere un endoscopio de muy buena calidad para su identificación ^1,6,8,9,12.

Hay una proporción importante de familias que presentan criterios de Amsterdam, pero con resultados de IMS o IHQ negativos. En ellos se recomienda un seguimiento menos intensivo mediante colonoscopia cada 3-5 años, a iniciar a los 45 años o bien 5-10 años antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia ^1,8,9,12.

MANEJO y TRATAMIENTO:

Una vez establecido el diagnóstico de Lynch, el primer paso será llevar a cabo una colonoscopia completa, (a partir de los 25 años, o 10 años antes que el familiar más joven diagnosticado de CCR), ya que como hemos comentado, existe un alto riesgo de que estos pacientes presenten un tumor sincrónico ¹.

En cuanto a la cirugía con intención curativa, es decir, aquellos pacientes con SL y diagnosticados endoscópicamente de CCR, la mayoría de comités de expertos abogan por la colectomía subtotal con anastomosis íleo-rectal. Las recomendaciones actuales de la American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), apuestan por la colectomía total debido al riesgo de cáncer metacrónico. Sin embargo, también tiene en cuenta la colectomía segmentaría, debido a la importante agresión quirúrgica que supone una colectomía subtotal, requiriendo una valoración individualizada de cada caso ¹⁴.

La principal duda recaerá por tanto en la técnica quirúrgica. Para ello se deben tener en cuenta factores como el riesgo metacrónico que presentan estos pacientes (ya que el 16% desarrollar un CCR a los 10 años, el 41% a los 20 años, y el 62% a los 30 años), y la edad del paciente ^1,5. Es por todo ello que existen algunos estudios que comparan la resección colónica segmentaría con la colectomía subtotal en pacientes con CCR y SL, identificando un aumento de la esperanza de vida en pacientes jóvenes < 47 años (2’3 años para todos los estadíos y 3’4 años en estadío A de Dukes). Sin embargo, el beneficio de la colectomía subtotal va disminuyendo con la edad, y por tanto serán los pacientes más jóvenes, los que más se beneficien de una colectomía extendida. A pesar de esto, actualmente no existe ningún estudio prospectivo y aleatorizado que compare ambas cirugías ^1,9,14.

La edad del paciente es fundamental a la hora de decidir la técnica quirúrgica, puesto que, en pacientes mayores, el riesgo de presentar una segunda neoplasia disminuye, y además la morbi-mortalidad aumenta, al tratarse de una técnica agresiva como es la colectomía subtotal ¹.

Así mismo, habrá que tener en cuenta que en los pacientes sometidos a cirugías segmentarías, deberá llevarse a cabo un seguimiento exhaustivo mediante colonoscopias bianuales, o bien proctoscopias seriadas en aquellos sometidos a colectoras subtotales, para vigilancia del desarrollo de neoplasias en el muñón rectal ¹.

Teniendo en cuenta también la localización de las lesiones, aproximadamente un 20-30% de los pacientes con SL desarrollarán un cáncer de recto. En estos casos, la American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS) recomienda el tratamiento aislado del cáncer rectal, en ausencia de lesiones metacrónicas en el resto del colon, mediante proctectomía, siguiendo los principios oncológicos del cáncer de recto, con un riesgo de desarrollar un cáncer de colon metacrónico posteriormente (CCR de colon derecho en el 75% de los casos), que oscila entre un 18-54%. Es por ello que debe considerarse en ciertos casos la proctocolectomía para la reducción de dicho riesgo, considerando una serie de variables como la localización del tumor, la necesidad de radiación pélvica, el estado funcional preoperatorio, y la posibilidad de salvar el esfínter, creando un conjunto de variables que habrá que valorar de manera individualizada, a la hora de considerar la conveniencia de una resección más extensa ^9,14.

Otra opción quirúrgica pasa por la cirugía profiláctica, es decir, aquellos pacientes con diagnóstico de SL y que no han desarrollado un CCR. En estos casos, la técnica quirúrgica será la proctocolectomía, evitando así la necesidad de seguimiento endoscópico estrecho, o la colectomía subtotal con anastomosis íleo-rectal, siendo necesario de esta manera un seguimiento exhaustivo mediante proctoscopias, si bien la mayoría de cánceres colorrectales del SL se desarrollan en colon derecho, con una incidencia estimada de cáncer rectal del 11% ¹.

No existe suficiente evidencia para recomendar la cirugía profiláctica en el SL y menos aún cuando recientemente se sabe la variabilidad de la penetrancia de dicho síndrome. Actualmente, no se recomienda la cirugía colorrectal profiláctica en todos los casos de SL, y más cuando el paciente no presenta lesiones en la colonoscopia, puesto que la vigilancia endoscópica reduce la mortalidad hasta en un 70%. No obstante, la cirugía profiláctica podría considerar se en algunas familias, que presenten una penetrancia elevada y edades tempranas de presentación de CCR ^1,9.

Hablando también de profilaxis, Burn et al. en un ensayo clínico de quimioprevención CAPP2, evaluó el efecto antineoplásico de la aspirina en comparación con el placebo, demostrando una incidencia menor de CCR, en pacientes portadores de SL, que tomaron aspirina 600 mg/día durante 2 años. En un análisis secundario, se descubrió también que la obesidad (IMC > 30 kg/m2) era un factor de riesgo significativo para el desarrollo de CCR en portadores de SL, y curiosamente estos pacientes, eran los que se había asignado al grupo placebo, en lugar del grupo control aspirina. Esto sugiere que la quimioprevención con aspirina y la reducción del IMC pueden ser intervenciones independientes para la reducción del riesgo de CCR. Sin embargo, no había datos de mortalidad que apoyaran un beneficio del tratamiento con aspirina a largo plazo (por lo tanto, el grado de evidencia es muy baja para este resultado). Además, la dosis probada en este ensayo fue alta y siguen existiendo incertidumbres sobre los riesgos frente a los beneficios, por lo que es mejor un enfoque individualizado, teniendo en cuenta el riesgo personal del paciente de sufrir eventos adversos con el tratamiento con aspirina ^1,12,15.

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ANEXOS

Tabla 1: Criterios de Amsterdam I y Bethesda ^7,9.