Síndrome de Vexas. Implicaciones clínicas, diagnósticas y terapéuticas de una enfermedad recién descrita

AUTORES

1. Tamia Lucia Gil Ramos. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
2. Daniel Santiago Arcila Salazar. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
3. Belén del Moral Sahuquillo. Facultativa Especialista de Área de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
4. Andrea Viñas Barros. Facultativa Especialista del Área de Medicina familiar y comunitaria, Centro de Salud de Ruzafa, Valencia. España.
5. Alicia Viñas Barros. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
6. Esteban Fernando Noroña Vásconez. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome de VEXAS es una enfermedad autoinflamatoria recientemente descrita, caracterizada por inflamación sistémica recurrente, manifestaciones hematológicas y complicaciones trombóticas.

Se presenta el caso de un varón de 88 años con síndrome constitucional y artralgias, inicialmente diagnosticado como posible lupus eritematoso sistémico. Posteriormente, el paciente desarrolló un deterioro progresivo del estado general, insuficiencia respiratoria y fiebre persistente. Una anamnesis detallada reveló antecedentes de episodios de artritis, condrodermatitis y trombosis venosa profunda poplítea, hallazgos sugestivos de un síndrome autoinflamatorio. Ante la sospecha de síndrome de VEXAS, se realizó aspirado de médula ósea, que confirmó la presencia de la mutación en el gen UBA1.

Debido a la heterogeneidad de sus manifestaciones clínicas, el diagnóstico del síndrome de VEXAS requiere un alto índice de sospecha y la confirmación genética mediante la detección de la mutación en UBA1. Un abordaje integral y multidisciplinar resulta esencial para optimizar la estrategia terapéutica, prevenir complicaciones y reducir la mortalidad asociada a esta entidad.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de VEXAS, mutación UBA1, síndrome autoinflamatorio.

ABSTRACT

VEXAS syndrome is a recently described autoinflammatory disease characterized by recurrent systemic inflammation, hematologic manifestations, and thrombotic complications.

We report the case of an 88-year-old man presenting with constitutional symptoms and arthralgias, initially diagnosed as possible systemic lupus erythematosus. The patient subsequently experienced clinical deterioration with respiratory failure and persistent fever. A detailed medical history revealed previous episodes of arthritis, chondrodermatitis, and popliteal deep vein thrombosis, findings suggestive of an autoinflammatory disorder. Bone marrow aspiration was performed due to suspicion of VEXAS syndrome, confirming the presence of a UBA1 gene mutation.

Given the heterogeneity of its clinical presentation, diagnosis of VEXAS syndrome requires a high index of suspicion and genetic confirmation of UBA1 mutation. A comprehensive and multidisciplinary approach is essential to establish the most appropriate therapeutic strategy, prevent complications, and reduce disease-related mortality.

KEY WORDS

VEXAS syndrome, UBA1 mutation, autoinflammatory syndrome.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de VEXAS (acrónimo de Vacuolas, E1 enzima, X-asociado, Autoinflamatorio, Somático) fue descrito por primera vez en 2020 por Beck y colaboradores, tras la identificación de mutaciones somáticas adquiridas en el gen UBA1, localizado en el cromosoma X y que codifica la enzima activadora de ubiquitina E1¹. Estas mutaciones provocan la pérdida de la isoforma citosólica UBA1b y generan un defecto en la ubiquitinación que conduce a activación inflamatoria mieloide y producción excesiva de citocinas².

Inicialmente se describió casi exclusivamente en varones adultos mayores de 50 años (por su herencia ligada al X y origen somático), se han identificado algunos casos en mujeres, sobre todo en contexto de monosomía X adquirida o mosaicismo, lo que elimina la protección del segundo cromosoma X³. Según la prevalencia se estima que el Síndrome de VEXAS afecta a 1 de cada 13.600 adultos en la población general, con mayor prevalencia en varones⁴.

Desde su descripción, se ha consolidado como un síndrome hemato-inflamatorio caracterizado por la triada de:

1. Inflamación sistémica recurrente: fiebre, vasculitis cutánea, condritis (auricular/nasal), artritis, afectación pulmonar.
2. Manifestaciones hematológicas: citopenias, macrocitosis, diseritropoyesis y vacuolas en precursores mieloides/eritroides en médula ósea.
3. Complicaciones trombóticas: venosas y arteriales^5,6.

El diagnóstico requiere la demostración de una mutación patogénica somática en UBA1 mediante secuenciación molecular. Aunque existen características clínicas y de laboratorio altamente sugestivas, todavía no hay criterios diagnósticos universalmente validados^2,7.

En cuanto al pronóstico, la supervivencia a 5 años se estima entre el 63 y el 80%, con una mediana desde el inicio de síntomas cercana a 10 años⁸. Las principales causas de muerte son las infecciones graves y la evolución a Síndrome Mielodisplásico (SMD) avanzado⁷.

El tratamiento actual se basa en controlar la inflamación y prevenir complicaciones hematológicas. Los glucocorticoides suelen inducir respuestas iniciales, pero la dependencia y toxicidad son frecuentes. Los inhibidores de JAK han demostrado eficacia clínica en cohortes recientes⁹, mientras que la azacitidina puede ser útil en pacientes con SMD concomitante¹⁰. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es la única estrategia potencialmente curativa, aunque con elevada morbimortalidad y reservado para candidatos seleccionados¹¹.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de un varón de 88 años, parcialmente dependiente para actividades básicas de la vida diaria, sin deterioro cognitivo. Se ha dedicado a la agricultura. Exfumador. Como antecedentes médicos presenta hipertensión arterial y trombosis venosa profunda gemelar poplítea izquierda hace 1 año y medio tratado desde entonces con Bemiparina sódica 7500 UI diarias, sin otros antecedentes de interés.

En mayo del 2024 ingresa en Medicina Interna por síndrome constitucional con astenia, hiporexia y pérdida de 10 kg en tres meses, asociado a disnea de esfuerzo y disfagia para sólidos. Durante el ingreso presenta múltiples procesos infecciosos, derrame pleural que requirió drenaje, artralgias de características inflamatorias que mejoran con corticoterapia (45 mg/día) y fiebre persistente de hasta 39°C sin aislamiento microbiológico.

En las pruebas de analítica sanguínea destaca: anemia macrocítica, leucocitosis, elevación de reactantes de fase aguda (RFA) VSG 46 mm/h y PCR 83,6 mg/L, factor reumatoide (FR) 119 UI/ml, anticuerpos anti-CCP 120,2 U/mL, autoinmunidad con anticuerpos antinucleares (ANA) +1/320 homogéneo AC-1; resto negativo; complemento normal.

Dada la mejoría con corticoides, la presencia de derrame pleural bilateral (etiología multifactorial) y perfil de autoinmunidad (ANA +1/320 homogéneo AC-1, ENAs y anticuerpos anti-dsDNA negativos), se diagnosticó de conectivopatía con posible Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y se inició tratamiento con Hidroxicloroquina 100 mg cada 12 horas junto con pauta descendente de corticoides. Se da de alta y continúa en controles en consultas externas de Reumatología.

En julio del 2024 ingresa nuevamente por aumento de edemas y disnea basal, con diagnóstico de insuficiencia cardíaca descompensada. Presenta, además, desaturación, taquipnea y fiebre, por lo que se sospecha de sobreinfección bacteriana y se inicia tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro. Se realiza TAC torácico que informa de posible neumonitis aguda lúpica frente a proceso inflamatorio, infeccioso o medicamentoso, motivo por el cual se solicita valoración por Reumatología. Tras una nueva anamnesis, refiere episodios aislados de artritis en rodilla izquierda, condrodermatitis dolorosa auricular en 2022 y disnea de inicio posterior al episodio de TVP. Niega fotosensibilidad, fenómeno de Raynaud, aftosis recurrente u otra sintomatología. Se solicita nueva analítica con autoinmunidad, resultandos negativos ANAs, ANCAs y crioglobulinas, persistiendo FR positivo (780 UI/ml). A la par, presenta empeoramiento del estado general con intenso trabajo respiratorio y desaturación, ante la sospecha de enfermedad autoinmune/autoinflamatoria se traslada al servicio de Reumatología y se inician bolos de metilprednisolona 250 mg/día durante tres días, con mejoría de la mecánica respiratoria al segundo día del tratamiento corticoideo.

Por la historia clínica, anamnesis y los antecedentes, se sospecha de síndrome de VEXAS, motivo por el cual se solicita interconsulta a Hematología, que realizan aspirado de médula ósea (AMO) en el que se demuestra con estudio molecular la presencia de vacuolización citoplasmática y mutación del gen UBA1, confirmando Síndrome de VEXAS. Existe mejoría clínica tras tratamiento corticoideo y antibiótico, por lo que se realiza un descenso progresivo de corticoides y continúa en controles periódicos ambulatorios en Reumatología y Hematología.

RESULTADOS

El síndrome de VEXAS se ha consolidado como un síndrome hemato-inflamatorio adquirido por mutaciones somáticas en UBA1¹. Su hallazgo ha transformado la comprensión de cuadros autoinflamatorios de inicio en la edad adulta, al evidenciar el papel de la clona mieloide en la inflamación sistémica. La enfermedad presenta una heterogeneidad clínica importante: algunos pacientes manifiestan un fenotipo predominantemente inflamatorio, mientras que otros desarrollan complicaciones hematológicas^5,12.

El diagnóstico diferencial incluye diversas entidades con solapamiento clínico:

• Enfermedades autoinflamatorias del adulto (p. ej. enfermedad de Still de inicio tardío, poliarteritis nodosa, síndrome de Sweet).
• Síndromes mielodisplásicos sin mutación en UBA1.
• Vasculitis sistémica (granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica).
• Conectivopatías (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behçet).

A diferencia de estas enfermedades, el síndrome de VEXAS combina inflamación sistémica refractaria a corticoides, citopenias con macrocitosis y vacuolas en precursores hematopoyéticos, cuya confirmación definitiva requiere la demostración de una mutación somática en UBA1^1,3. El pronóstico es reservado, con mortalidad relevante vinculada a infecciones graves y progresión hematológica^6,8.

CONCLUSIONES

El síndrome de VEXAS constituye una entidad clínica recientemente reconocida que ilustra la intersección entre inflamación sistémica y enfermedad hematológica clonal. Su identificación ha permitido explicar numerosos casos de inflamación refractaria en adultos mayores, pero también ha puesto de manifiesto la elevada morbimortalidad asociada a complicaciones infecciosas, trombóticas y hematológicas.

Por su naturaleza compleja, el manejo de VEXAS exige un abordaje integral y multidisciplinar que involucre a reumatólogos, hematólogos, internistas, dermatólogos, neumólogos y especialistas en enfermedades infecciosas. Solo a través de esta colaboración estrecha es posible garantizar una evaluación diagnóstica completa, seleccionar la estrategia terapéutica más adecuada en cada perfil de paciente y establecer un seguimiento que permita prevenir complicaciones y reducir la mortalidad.

Además, el conocimiento creciente sobre los mecanismos moleculares y la disponibilidad de nuevas terapias dirigidas abren la puerta a un tratamiento más personalizado. No obstante, la ausencia de criterios diagnósticos validados y la falta de ensayos clínicos controlados siguen siendo limitaciones importantes que deben abordarse en los próximos años.

BIBLIOGRAFÍA

1. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello AK, Collins JC, Pei W, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med. 2020;383:2628-38. doi:10.1056/NEJMoa2026834.
2. Hadjadj J, Beck D. VEXAS Syndrome. 2025 May 15. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614471/
3. Stubbins RJ, McGinnis E, Johal B, Chen LY, Wilson L, Cardona DO, Nevill TJ. VEXAS syndrome in a female patient with constitutional 45,X (Turner syndrome). Haematologica. 2022 Apr 1;107(4):1011-1013. doi: 10.3324/haematol.2021.280238.
4. Beck DB, Bodian DL, Shah V, et al. Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population. JAMA. 2023;329(4):318–324. doi:10.1001/jama.2022.24836
5. Beck DB, Bodian DL, Shah V, Mirshahi UL, Kim J, Ding Y, et al. Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population. JAMA. 2023;329:318-24. doi:10.1001/jama.2022.24836.
6. Kusne Y, Heiblig M, Patel K, et al. Venous and arterial thrombosis in VEXAS syndrome. Blood. 2024;143(20):2190-2201. doi:10.1182/blood.2023021129
7. Al-Hakim A, et al. Prognosis and treatment outcomes in VEXAS. Lancet Rheumatol. 2025. doi:10.1016/ S2665-9913(25)00034-7
8. de Valence B, Georgin-Lavialle S, Terrier B, et al. Severe infections in VEXAS syndrome: data from the French registry. Ann Rheum Dis. 2023;83(1):88-97. doi:10.1136/ard-2023-224510
9. Alnahas Z, Sarkar S, Trowell KT, Soltani L, Vasireddy S. Promise of Jak Inhibition in the Management of VEXAS, Case Report with Review of the Literature. Open Access Rheumatol. 2025 Jul 21;17:147-156. doi: 10.2147/OARRR.S531094
10. Heiblig M, Terrier B, Kostine M, et al. Azacitidine in patients with VEXAS syndrome and myelodysplastic overlap: a multicenter retrospective study. Blood Adv. 2024;8(12):2579-2588. doi:10.1182/bloodadvances.2024009922
11. Dias AL, Rashidi A, Saber W, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for VEXAS Syndrome: A Systematic Review. Bone Marrow Transplant. 2024;59(5):623-632. doi:10.1038/s41409-024-02245-8
12. Mascaró JM, Rodríguez-Pinto I, Poza G, Mensa-Vilaró A, Fernández-Martín J, Caminal-Montero L, et al. Spanish cohort of VEXAS syndrome: clinical manifestations, outcome of treatments and novel evidences about UBA1 mosaicism. Ann Rheum Dis. 2023;82:1594-604. doi:10.1136/ard-2023-224460