Actualización en inestabilidad de microsatélites. Biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia

AUTORES

1. Ruiz Adelantado, Irene. Facultativo Especialista de Anatomía Patológica. Hospital Severo Ochoa, Leganés.
2. Sáez Ibarra, Clara. Facultativo Especialista en Anestesiología y Reanimación. Hospital Ernest Lluch, Calatayud.
3. Noguera Alonso, Laura. Facultativo Especialista de Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Ernest Lluch, Calatayud.
4. Alarcón García, Lorenzo. Facultativo Especialista de Anatomía Patológica. Hospital Clínica Universidad de Navarra, Madrid.

 

RESUMEN

La inestabilidad de microsatélites (IMS) representa un patrón de hipermutabilidad que ocurre en áreas del DNA denominadas microsatélites, que por su naturaleza repetitiva son muy susceptibles a errores por alteraciones en los sistemas de reparación del DNA, y más concretamente a los defectos en el sistema mismatch repair (MMR). Estas alteraciones están bien descritas en tumores incluidos en el espectro del Síndrome de Lynch. Se ha observado que los pacientes con inestabilidad de microsatélites, al encontrarse en un estado de hipermutabilidad, expresan mayor número de neoantígenos que los hace susceptibles a tratamientos con inmunoterapia. Se han realizado recientemente aprobaciones para tratamiento de pacientes con inestabilidad de microsatélites independientemente del tipo o localización tumoral (terapia agnóstica) aunque a pesar de ello no hay un consenso sobre cuándo es necesario estudiarla. Los estudios y las guías recomiendan hacer despistaje con inmunohistoquímica de las 4 proteínas del sistema MMR y PCR (polymerase chain reaction) de microsatélites, ya que se han descrito resultados aberrantes hasta en un 10% de los casos. La NGS (next-generation sequencing) de los genes de las proteínas del sistema MMR es el método de detección más preciso pero su baja disponibilidad en los centros sanitarios lo convierte en un método relegado a la investigación. En lo referente a inmunoterapia, no está establecida una determinación universal y se recomienda realizar el estudio de forma individualizada en casos refractarios a tratamiento convencional. Los estudios registrados en la literatura usan métodos de detección diferentes, con puntos de corte variables, lo que dificulta la unificación, interpretación y reproducibilidad de los mismos.

PALABRAS CLAVE

Inestabilidad de microsatélites, pembrolizumab, nivolumab, inmunoterapia, cáncer, biomarcador, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.

ABSTRACT
Microsatellite instability (MSI) represents a pattern of hypermutability occurring in DNA areas called microsatellites, which due to their repetitive nature are highly susceptible to errors caused by disruptions in DNA repair systems, specifically defects in the mismatch repair (MMR) system. These alterations are well-described in tumors included in the spectrum of Lynch Syndrome. It has been observed that patients with microsatellite instability, being in a state of hypermutability, express a greater number of neoantigens, rendering them susceptible to immunotherapy treatments. Approvals have recently been granted for the treatment of patients with microsatellite instability regardless of tumor type or location (agnostic therapy), although despite this, there is no consensus on when it is necessary to study it. Studies and guidelines recommend screening with immunohistochemistry of the 4 MMR system proteins and polymerase chain reaction (PCR) of microsatellites, as aberrant results have been described in up to 10% of cases. Next-generation sequencing (NGS) of MMR system protein genes is the most accurate detection method, but its low availability in healthcare centers relegates it to a method relegated to research. Regarding immunotherapy, a universal determination is not established, and individualized studies are recommended for cases refractory to conventional treatment. Studies reported in the literature use different detection methods, with variable cutoff points, which hinders standardization, interpretation, and reproducibility.

KEY WORDS

Microsatellite instability, pembrolizumab, nivolumab, immunotherapy, cancer, biomarker, MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2.

DESARROLLO DEL TEMA

Hipótesis: las recientes aprobaciones en el campo de la inmunoterapia basadas en la presencia de inestabilidad de microsatélites o dMMR hacen necesario unificar criterios en los métodos de detección y hacen necesario establecer unos criterios clínico-patológicos concretos para su determinación.

Objetivo: el objetivo del presente trabajo es describir mediante revisión bibliográfica los tipos tumorales en los que es necesario realizar su estudio, en qué escenarios y determinar cuál es el método de detección más adecuado para su valoración.

Método: búsquedas en PubMed con los términos inestabilidad de microsatélites, dMMR, inmunoterapia, pembrolizumab, nivolumab. Se ha buscado en función de la presencia de inestabilidad de microsatélites, el tipo de órgano y la respuesta a la inmunoterapia, y se han evaluado los métodos de detección. Los artículos revisados están escritos en español y en inglés.

Se han incluido artículos, recomendaciones de sociedades científicas, guías clínicas y revisiones bibliográficas previas, así como comunicaciones en conferencias internacionales.

GENERALIDADES:

Sistema de mismatch repair del DNA.

El sistema MMR del DNA es un mecanismo altamente conservado usado para restaurar la integridad del DNA después de la presencia de errores, incluyendo errores de una sola base o pequeñas inserciones o deleciones, que surgen durante la replicación, recombinación del DNA o por la presencia de errores iatrogénicos^1.

La reparación de estos desajustes es específica de la hebra. Si este sistema de corrección no funciona por alteración de alguna de las proteínas que lo conforman, se acumulan mutaciones no corregidas. Hay cuatro genes que tienen un papel crítico en este proceso: mutL homologue 1, mutS homologue 2, mutS homologue 6 y postmeiotic segregation increased 2. Sus cuatro proteínas homónimas (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) codificadas por estos genes forman heterodímeros: MLH1-PMS2 y MSH2-MSH6.

La inactivación bialélica de uno de estos genes (que puede ocurrir ante la presencia de mutaciones somáticas, germinales, o debido a silenciamiento epigenético) tiene como resultado defectos en el sistema MMR².

Tumor con dMMR o IMS.

Los tumores con defectos en el sistema MMR se caracterizan por acumular miles de mutaciones frecuentemente localizadas en los microsatélites y por ello se definen como tumores con IMS. La IMS representa una evidencia fenotípica de que los sistemas de reparación de DNA no están funcionando correctamente y habla del estado hipermutado de las células³.

Microsatélites

Los microsatélites, también llamados repeticiones en tándem, son secuencias repetitivas del DNA que están distribuidas a lo largo de todo el genoma, tanto en regiones codificantes como en no codificantes. Su longitud varía de 1 a 6 nucleótidos. Aunque son muy polimórficas entre los sujetos (el número de repeticiones varía entre individuos), los microsatélites típicamente tienen la misma longitud en el DNA germinal y el DNA somático de un mismo paciente. Su naturaleza repetitiva los hace extremadamente sensibles a los errores en los sistemas MMR².

MÉTODOS DE DETECCIÓN:

El estudio de la inestabilidad de microsatélites se realiza, fundamentalmente, en el cáncer colorrectal y endometrial por su asociación con síndromes hereditarios como el síndrome de Lynch, en el cual las guías de la NCCN recomiendan hacer un despistaje universal por medio de estudios inmunohistoquímicos de la expresión de cuatro proteínas del sistema MMR.

En los últimos años, se está obteniendo información relevante de ensayos clínicos que estudian la asociación de la inestabilidad de microsatélites con la respuesta a la inmunoterapia⁴.

Estos datos han derivado en el desarrollo de numerosos estudios y ensayos clínicos para evaluar la incidencia de la IMS en diferentes tipos de cáncer esporádicos, así como la efectividad de los tratamientos de inmunoterapia, con el objetivo de valorar en qué casos está indicado realizar el examen.

No existen criterios sobre cuál es el método de elección o gold-standard para determinarlo ni cuáles son los puntos de corte apropiados para su diagnóstico. La guía de la ESMO hizo un estudio sistemático de 31 ensayos clínicos para determinar el grado de evidencia y las recomendaciones de estudio de la inestabilidad de microsatélites, concluyendo que lo más adecuado es realizar tanto estudio inmunohistoquímico como PCR.

Inmunohistoquímica proteínas MMR:

La determinación de dMMR con inmunohistoquímica es un método ampliamente accesible en los laboratorios, que utiliza anticuerpos para cuatro proteínas (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2) y ha demostrado tener buena correlación con test moleculares (>90%) ⁶. Además, una de sus mayores ventajas es que especifica cuál es el gen defectuoso⁷. No existen criterios ni puntos de corte para la interpretación de la expresión de proteínas reparadoras (se considera positiva cualquier tipo de tinción nuclear que tenga una intensidad superior a la del estroma en el tumor). La pérdida de expresión de una sola proteína o de una pareja de proteínas sugiere la presencia de dMMR, lo que suele requerir confirmación mediante PCR porque se han descrito hasta en un 10% de los casos resultados no congruentes entre el estudio IHQ y las pruebas moleculares por alteraciones biológicas como mutaciones missense⁸ (que dan lugar a proteínas catalíticamente inactivas, pero antigénicamente intactas) o defectos técnicos fundamentalmente en el análisis preanalítico (fijación)⁹. Por ello en casos de alta sospecha de IMS que conservan la expresión de proteínas reparadoras del DNA se aconseja realizar PCR de microsatélites independientemente del resultado del estudio inmunohistoquímico. Las aprobaciones de tratamiento llevadas a cabo por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) y la Comisión Europea, no están sujetas a un determinado test diagnóstico (no especifican si es necesario realizar el diagnóstico con IHQ o PCR) y la mayoría de los ensayos clínicos usan ambos test de manera indistinta.

PCR de microsatélites:

El estudio de PCR de microsatélites es una forma de detección funcional de alteraciones en el sistema MMR. El análisis se realiza mediante reacción en cadena de la polimerasa comparando en cada caso el tamaño de los alelos del tumor con su correspondiente DNA no tumoral. Se realiza PCR a tiempo final y los resultados se estudian por electroforesis con un electroferograma. Se han definido dos posibles paneles para su determinación que incluye el panel Bethesda¹⁰, que fue recomendado de inicio para el estudio de IMS en pacientes con cáncer de colon en el que se estudian 3 dinucleótidos (d2s123, d5s346 y d17s250) y dos mononucleótidos (BAT25 y BAT26) y el panel de 5 polyA-mononucleótidos (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27) que ha demostrado tener más especificidad y sensibilidad ¹¹. En concreto el BAT-26 puede detectarse en más del 95% de los tumores con IMS¹².

Los resultados se interpretan como estable (no se detectan alteraciones), elevada inestabilidad de microsatélites (dos o más alteraciones) y baja inestabilidad de microsatélites (solo se detecta una alteración). Este último término debería ser abandonado y podrían considerarse directamente como tumores estables que, generalmente, están asociados a patrones de tinción inmunohistoquímica irregulares¹³.

NGS de genes de proteínas MMR:

El panel de secuenciación es otro test molecular útil para determinar la inestabilidad de microsatélites que consiste en el análisis de mutaciones germinales en proteínas MMR y aporta la posibilidad de valorar y cuantificar la inestabilidad de microsatélites con la carga tumoral mutacional. Sin embargo, la secuenciación masiva y la espectrometría de masas requieren extensos estudios y análisis bioinformáticos que no están disponibles en la práctica diaria en todos los centros.

Además, el análisis genético permite identificar la forma de inactivación del gen¹⁴ y es capaz de detectar otras mutaciones de interés.

El análisis de inestabilidad de microsatélites por pruebas moleculares y el cribado por inmunohistoquímica de la deficiencia del sistema mismatch repair son métodos mucho más extendidos y por ello son usados como marcadores de respuesta a tratamientos de inmunoterapia en pacientes que han respondido mal a tratamientos convencionales.

IMPLICACIONES CLÍNICAS:

La IMS informa sobre la funcionalidad del sistema MMR y a día de hoy tiene importancia clínica tanto en los cánceres hereditarios como esporádicos.

Tiene importancia en la identificación de síndromes hereditarios (síndrome de Lynch) así como valor pronóstico en cánceres gastrointestinales (mejor pronóstico los inestables) y como marcador predictivo de respuesta al tratamiento con quimioterapia en el carcinoma colorrectal¹⁵.

En los últimos años ha adquirido importancia como biomarcador predictivo de respuesta a la inmunoterapia, por lo que es necesario establecer adecuadamente los criterios para solicitar un test molecular de IMS o un test inmunohistoquímico de las cuatro proteínas reparadoras, con el objetivo de evitar la saturación de los centros sanitarios^16,17,18.

Síndromes hereditarios:

El Síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no asociado a pólipos, es el síndrome de predisposición al cáncer que con más frecuencia se hereda causado por una mutación heterocigota germinal en uno de los cuatro genes del sistema mismatch repair¹⁹.

Estos pacientes presentan tumores a una edad temprana, fundamentalmente colorrectales y endometriales, pero también en otros órganos. La mutación germinal afecta a MLH1 (42%), MSH2 (33%), MSH6 (18%) y PMS2 (7%). Se determinaron una serie de criterios de cribado de pacientes con riesgo de síndrome de Lynch hasta que, finalmente, se estableció un cribado universal en todos los carcinomas colorrectales²⁰.También se conoce el síndrome de Lynch debido a mutaciones germinales en TACSTD1, otra alteración molecular heredable que produce un silenciamiento epigenético de MSH2 debido a una deleción heterocigota germinal del exón 3 de TACSTD1, gen encargado de la codificación de la molécula de adhesión celular²¹. Se han descrito otros síndromes asociados al déficit del sistema mismatch repair como el síndrome de deficiencia bialélica, el síndrome de Muir Torre y el síndrome de Turcot²².

Cáncer esporádico:

La asociación de IMS/dMMR con los diferentes tipos de cáncer esporádicos lleva varios años siendo estudiada. Le DT et al evaluaron la eficacia del bloqueo de PD-1, con pembrolizumab, en pacientes con 12 tipos tumorales diferentes que presentaban deficiencia en MMR, obteniendo una tasa de respuestas objetivas significativa. Los autores realizaron, además, una estimación del porcentaje de tumores con dMMR, sobre una muestra de 12.000 tumores de 32 tipos histológicos distintos y observaron dMMR en más del 2% de los adenocarcinomas de endometrio, estómago, intestino delgado, colon y recto, cérvix, próstata, tracto biliar e hígado, así como tumores neuroendocrinos, cánceres de ovario no epiteliales y sarcomas uterinos. Dados los resultados espectaculares con la terapia anti-PD-1 en su estudio, los autores proponen la realización de estudios de deficiencia de MMR en todos los pacientes refractarios al tratamiento habitual, para identificar aquellos que podrían beneficiarse del bloqueo con antiPD-1, al margen del tipo tumoral²³.

Endometrio:

Asociado en un 33% a dMMR, algunos relacionados con el Síndrome de Lynch. Morfológicamente son heterogéneos, no muestran histología endometrial y presentan intensa inflamación. El cribado universal en cáncer endometrial ha sido sugerido fundamentalmente para identificar pacientes con Síndrome de Lynch. Diferentes estudios han demostrado la asociación de tumores IMS con alta expresión de PD-L1 y presencia de TILS (linfocitos infiltrantes de tumor), lo que los hace muy buenos candidatos a inmunoterapia²⁴.

Colorrectal:

Un 15 % de los tumores colorrectales esporádicos presentan IMS, la mayoría relacionados con la hipermetilación del promotor de MLH1. Se recomienda estudiar el estado de IMS en todos los tumores colorrectales, con el objetivo de dividirlos en 3 grupos: esporádico no mutado, esporádico inestable, y Síndrome de Lynch. Se ha demostrado que los tumores colorrectales esporádicos inestables tienen unas características clínicopatológicas comunes, como presentarse con más frecuencia en el género femenino, edad avanzada, colon derecho, alto grado, diferenciación mucinosa, anillo de sello, medular, infiltrado inflamatorio peritumoral o reacción inflamatoria Chron-like y tienen mejor pronóstico²⁵.

La incidencia de IMS es mucho menor en estadios avanzados y metastásicos de la enfermedad, probablemente debido a la frecuente presencia de mutaciones en BRAF.

Además de su uso como biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia la presencia de dMMR afecta negativamente a la respuesta a ciertos quimioterápicos, como análogos de las pirimidinas o temozolamida. Los pacientes sin IMS tienen mejores respuestas a tratamientos basados en 5-fluoracilo²⁶.
Gástrico:

Un 15% de los carcinomas gástricos presentan IMS y se ha asociado a unas características clínicopatológicas determinadas como sexo femenino, edad avanzada, localización antral, histología intestinal y estadio temprano. Es considerado un factor pronóstico favorable²⁷.

El estatus IMS se ha descrito como un biomarcador predictivo de respuesta a terapias basadas en 5-FU, y a día de hoy se están estudiando ensayos clínicos en fase II que tratan de determinar su correlación con buenas respuestas a inmunoterapia^2829,30.

Duodenal y Ampolla de Váter:

Se detecta IMS en un 10% de los casos, y se asocia a histología mucinosa, alto grado y aumento de TILS^31,32.

Pancreático-biliar:

Se ha descrito una incidencia de IMS del 10% en tumores periampulares, siendo esta menor del 1% en tumores pancreáticos, y se ha asociado a un mejor pronóstico^33,34.

Esófago:

Se reportan incidencias del 5% en casos asociados a adenocarcinomas asociados a enfermedad de Barret y se asocian a histología medular, anillo de sello y mucinosa. Además, ha demostrado ser un potencial candidato a tratamiento con inmunoterapia³⁵.

Ovario:

Se detecta inestabilidad de microsatélites en el 10%, siendo causada por mutaciones germinales hasta en un 1% de los casos, por lo que es importante su cribado, sin que existan datos sobre su pronóstico ².

Cérvix:

Se detecta IMS en el 5% de los casos, siendo esta incidencia mayor en los carcinomas escamosos, alcanzando valores de hasta un 11,8%³⁶.

Tumores sebáceos:

Es importante su cribado debido a su alta asociación con el Síndrome de Muir Torre. Hasta un 25% de los tumores sebáceos muestran IMS por ello se recomienda su cribado independientemente de la edad o características clínicas del paciente³⁷.

Gliomas:

Los datos sobre los gliomas son poco claros. Algunos autores hablan de una alta incidencia (18-33%) de IMS en gliomas pediátricos o de adultos jóvenes de alto grado^{38, 39}, mientras que otros autores hablan de incidencias mucho más bajas^{40, 41}.

Próstata:

Se ha determinado una incidencia del 12% en tumores metastásicos⁴² y además queda descrito el aumento del riesgo de cáncer de próstata en los pacientes con Síndrome de Lynch⁴³.

Por otra parte, Abida et al determinan una prevalencia de IMS del 3,1% en 1.033 pacientes con

cáncer de próstata, describiendo que, en algunos casos, el fenotipo molecular fue adquirido

a lo largo de la evolución de la enfermedad. Once pacientes con IMS/dMMR fueron tratados con

inhibidores PD-1/L1, observándose respuestas prometedoras⁴⁴.

Bonneville et al identificaron IMS en un 3,8% de más de 11.000 muestras de 39 tumores distintos (provenientes del programa del Atlas del Genoma Humano), describiendo este fenómeno incluso en tumores más infrecuentes, como carcinoma adrenocortical o mesotelioma⁴⁵. A pesar de ello, en otros tipos tumorales (pulmón, tiroides, ORL, mama, sarcomas, melanoma o riñón) los artículos publicados hasta la fecha no arrojan resultados válidos debido a incongruencias en los resultados de incidencia así como laxos criterios de inclusión, diferentes métodos de valoración y uso de diferentes puntos de corte, por lo que no queda demostrada su asociación con la IMS.

La incidencia de IMS en cáncer se resume en la Tabla 1.

INMUNOTERAPIA:

El uso de inhibidores del checkpoint inmunitario es un tratamiento prometedor que está resultando muy útil en cánceres avanzados y resistentes a otro tipo de terapias. Debido al gran aumento del número de mutaciones que presentan los tumores con IMS, la carga mutacional tumoral aumenta, lo que hace que se expresan un gran número de neoantígenos, haciéndolos potencialmente más susceptibles a los tratamientos basados en inmunoterapia⁴⁶.

Estos neoantígenos promueven la respuesta inmune autóloga y el reconocimiento de las células tumorales. Bloqueando PD1 en la zona específica de la célula T la inmunoterapia puede activar la respuesta inmune antitumoral⁴⁷.

Actualmente la FDA tiene aprobados nivolumab (anti PD-1) en combinación con ipilimumab (anti CTLA-4) para el tratamiento del cáncer colorrectal con elevada inestabilidad de microsatélites (IMS-E) o déficit del sistema mismatch repair (dMMR), basándose los resultados en el estudio CheckMate-142⁴⁸. Por otro lado, está aprobado el uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásico, IMS-E o dMMR que han progresado después de un tratamiento previo y como tratamiento de primera línea en el cáncer colorrectal IMS-E o dMMR irresecable o metastásico⁴⁹. Esta aprobación se basó en los resultados obtenidos en 5 ensayos clínicos en fase II (Keynote-016, 164, 012, 028 y 158), siendo la primera vez que una aprobación de tratamiento se basaba en una alteración genética y no en un tipo tumoral⁵⁰.

La Comisión Europea aprobó en 2020 el uso de nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico o irresecable que progresa a tratamiento con quimioterapia basada en fluoropirimidinas⁵¹ basándose en los resultados del estudio fase II CheckMate 142. En abril de 2022 aprueba pembrolizumab para tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma colorrectal metastásico IMS-E o dMMR y para pacientes con IMS-E o dMMR en cinco tipos de cáncer (carcinoma colorrectal, endometrial, de intestino delgado, gástrico y del tracto biliar) que muestran progresión a terapia previa y que no sean candidatos a cirugía o radioterapia, basándose en los resultados de los estudios en fase II Keynote 164 y 158^{52, 53}.

El estudio Keynote-164 incluye 123 pacientes con cáncer colorrectal metastásico o irresecable que progresaron después de un tratamiento basado en fluoropirimidina con irinotecán y oxiplatino.

El estudio Keynote158 incluye 355 pacientes con tumores sólidos entre los que se incluyen endometrial, gástrico, intestino delgado y tracto biliar en los que la IMS o dMMR fue evaluado con PCR o inmunohistoquímica, respectivamente. Las ratios de respuestas objetivas varían del 34% al 51% en función del tipo tumoral.

Se están realizando numerosos ensayos clínicos con nuevos inhibidores del checkpoint inmune, solos o en combinación para explorar el valor predictivo de la presencia de IMS o dMMR en tumores sólidos⁵⁴.

 

CONCLUSIONES

La irrupción en terapéutica de los inhibidores del checkpoint inmunitario permite tratar numerosas patologías cancerosas de forma más precisa e individualizada, por lo que es necesario conocer los biomarcadores y factores condicionantes de la respuesta para seleccionar los pacientes candidatos al tratamiento. La IMS o dMMR es considerado un biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia, siendo incluso aprobado en algunos escenarios como terapia agnóstica, independientemente de la localización tumoral. A día de hoy, las indicaciones terapéuticas no están sujetas a un método de detección determinado, por lo que cualquier método es válido, y se recomienda realizar el despistaje con el estudio inmunohistoquímico de la expresión de las cuatro proteínas (debido a su amplia accesibilidad) con la posterior confirmación mediante PCR de microsatélites para evitar falsos resultados. A pesar de la aprobación por la FDA como marcador de terapia agnóstica, la Comisión Europea reserva esta aprobación, exclusivamente, a 5 tipos tumorales (colorrectal, gástrico, intestino delgado, endometrial y hepatobiliar). No se recomienda hacer el estudio universal de forma sistemática en todos los tipos tumorales. El estudio de revisión realizado presenta limitaciones derivadas de la dificultad de interpretación de los resultados de los estudios, muchos de ellos retrospectivos, con datos preliminares, y de la variabilidad de escenarios clínicos estudiados.

 

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ANEXOS

Tipo de cáncer	Incidencia (%)	Bibliografía
Colorrectal	15%	25
Gástrico	15%	27
Duodenal y Ampolla de Váter	10%	31
Pancreático	<1%	33
Área periampular-biliar	10%	34
Esofágico (asociados a Barret)	5%	35
Ovárico	10%	2
Cérvix	5	36
Carcinoma sebáceo de piel	25%	37
Próstata (estadios avanzados)	12	42
Glioma	0-33% (controvertido)	38,39,40,41

Tabla 1. Tumores sólidos con mayores tasas de incidencia de IMS.