Terapia génica en enfermedades raras de la retina: avances tras los primeros años de implementación de fármacos como el luxturna

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.56.50.002

 

AUTORES

1. Vielka Rossemary López Vélez. Médica Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico Residente de Oftalmología en el Hospital de Alta Complejidad del Bicentenario Esteban Echeverría, https://orcid.org/0009-0002-8813-390X Ecuador.
2. Ariana Maily Peña Sánchez. Médica Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico Residente de Oftalmología en el Hospital de Alta complejidad del Bicentenario Esteban Echeverría, https://orcid.org/0009-0005-7933-7259 Ecuador.
3. María Gabriela Alvarado García. Médica Cirujana Universidad Técnica de Manabí, ⁠Médico General en Funciones Hospitalarias Hospital Miguel H. Alcivar, Https://Orcid.Org/0009-0001-8599-1645 Ecuador.
4. Katherine Solange Salcedo Silva. Médico General Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Médico General Particular, Https://Orcid.Org/0009-0003-5705-6996 Ecuador.
5. Dario Patricio Fuentes Gualoto. Médico Universidad UTE, Médico MSP, https://orcid.org/0009-0003-5867-5334 Ecuador.

 

RESUMEN

Introducción: Las distrofias retinianas hereditarias (DRH) son causas principales de ceguera irreversible temprana. La aprobación de voretigene neparvovec (Luxturna) marcó un hito en la oftalmología y la medicina genómica, demostrando la viabilidad de la terapia génica intraocular.

Objetivo: Analizar críticamente la eficacia, seguridad, durabilidad y costo-efectividad de voretigene neparvovec a varios años de su implementación, y evaluar el panorama actual de terapias génicas emergentes para otras DRH.

Método: Revisión narrativa estructurada basada en los lineamientos PRISMA 2020. Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/MEDLINE, Cochrane CENTRAL, Scopus, Embase y ClinicalTrials.gov (2017–2025) utilizando estrategias PICO y términos MeSH pertinentes.

Resultados: Se incluyeron 42 artículos relevantes. Ensayos pivotales y de extensión (n=31) muestran una mejora sostenida en la prueba de movilidad multi-luminancia (MLMT) a 5 años con una diferencia media de 1.6 niveles (IC 95%: 0.72-2.41, p=0.001) respecto al control. La sensibilidad retiniana (FST) mejoró significativamente (p<0.001), mientras que la agudeza visual mejor corregida (BCVA) mostró cambios estadísticamente marginales. Se identificó una incidencia preocupante de atrofia coriorretiniana peripapilar en cohortes de vida real (hasta 18%). El análisis de costo-efectividad estima el ICER por QALY muy por encima de los umbrales convencionales, debatiéndose su sostenibilidad financiera.

Conclusiones: La terapia génica con AAV2 para mutaciones RPE65 ofrece beneficios funcionales robustos y sostenidos en condiciones de baja luminosidad. Sin embargo, los eventos adversos estructurales emergentes y las barreras de costo imponen desafíos críticos. El éxito de Luxturna ha catalizado ensayos prometedores para otros genes (RPGR, CEP290).

PALABRAS CLAVE

Terapia génica, amaurosis congénita de leber, retinitis pigmentosa, voretigene neparvovec, RPE65, distrofias retinianas.

ABSTRACT

Background: Inherited retinal dystrophies (IRDs) are leading causes of early-onset irreversible blindness. The approval of voretigene neparvovec (Luxturna) marked a milestone in ophthalmology and genomic medicine, demonstrating the feasibility of intraocular gene therapy.

Objective: To critically analyze the efficacy, safety, durability, and cost-effectiveness of voretigene neparvovec several years after its implementation, and to evaluate the current landscape of emerging gene therapies for other IRDs.

Methods: Structured narrative review based on PRISMA 2020 guidelines. A systematic search was conducted in PubMed/MEDLINE, Cochrane CENTRAL, Scopus, Embase, and ClinicalTrials.gov (2017–2025) using PICO strategies and relevant MeSH terms.

Results: 42 relevant articles were included. Pivotal and extension trials (n=31) show sustained improvement in the multi-luminance mobility test (MLMT) at 5 years with a mean difference of 1.6 levels (95% CI: 0.72-2.41, p=0.001) compared to control. Retinal sensitivity (FST) improved significantly (p<0.001), while best-corrected visual acuity (BCVA) showed marginal statistical changes. A concerning incidence of peripapillary chorioretinal atrophy was identified in real-world cohorts (up to 18%). Cost-effectiveness analysis estimates the ICER per QALY well above conventional thresholds, sparking debate on financial sustainability.

Conclusions: AAV2 gene therapy for RPE65 mutations offers robust and sustained functional benefits in low-light conditions. However, emerging structural adverse events and cost barriers pose critical challenges. Luxturna’s success has catalyzed promising trials for other genes (RPGR, CEP290).

KEY WORDS

Gene therapy, leber congenital amaurosis, retinitis pigmentosa, voretigene neparvovec, RPE65, retinal dystrophies.

INTRODUCCIÓN

Epidemiología de distrofias retinianas hereditarias (DRH):

Las distrofias retinianas hereditarias constituyen un grupo heterogéneo de desórdenes neurodegenerativos raros caracterizados por la disfunción progresiva y muerte de los fotorreceptores y/o del epitelio pigmentario de la retina (EPR)¹. Globalmente, afectan a 1 de cada 3.000 a 4.000 individuos, siendo la principal causa de ceguera legal hereditaria en poblaciones jóvenes².

Carga genética: mutaciones bialélicas en RPE65:

Dentro del espectro de las DRH, la amaurosis congénita de Leber (LCA) y la retinosis pigmentaria (RP) de inicio temprano representan fenotipos severos. Las mutaciones bialélicas en el gen RPE65 —esencial para el ciclo visual mediante la isomerización del todo-trans-retinol a 11-cis-retinol en el EPR— son responsables de aproximadamente el 5% al 16% de los casos de LCA (LCA tipo 2) y del 1% al 2% de los casos de RP recesiva³. El fenotipo se caracteriza por nictalopía profunda, nistagmus y pérdida visual progresiva, culminando típicamente en ceguera total en la tercera o cuarta década de vida.

Antecedentes históricos de la terapia génica ocular:

El ojo es un órgano inmunoprivilegiado, anatómicamente accesible y compartimentalizado, lo que lo convierte en un blanco ideal para la terapia génica in vivo. Los cimientos históricos se establecieron entre 2007 y 2008 con los primeros ensayos fase I/II independientes (Bainbridge et al.⁴, Maguire et al.), utilizando vectores de virus adenoasociados (AAV) para entregar copias funcionales del gen RPE65. Estos estudios demostraron seguridad a corto plazo y mejoras transitorias en la función visual, sentando las bases para desarrollos posteriores.

JUSTIFICACIÓN

En diciembre de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna)⁷, seguido por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en noviembre de 2018⁸. A casi una década de su aprobación comercial, es imperativo realizar un análisis crítico de la evidencia acumulada (2017–2025) sobre su durabilidad, eventos adversos emergentes en el mundo real (RWD) y su impacto farmacoeconómico, así como revisar el portafolio actual de terapias en desarrollo clínico para otras DRH.

METODOLOGÍA

Diseño y registro:

Esta revisión narrativa estructurada se diseñó siguiendo los principios metodológicos de la declaración PRISMA 2020 para revisiones y metaanálisis. El protocolo de búsqueda y análisis prospectivo fue concebido bajo lineamientos compatibles con PROSPERO.

Estrategia PICO:

La formulación de la pregunta de investigación se basó en el formato PICO, detallado en la Tabla 1.

Véase en anexos tabla 1. Estrategia PICO de la revisión.

Bases de datos:

La búsqueda bibliográfica se ejecutó en las bases de datos de ciencias de la salud: PubMed/MEDLINE, Cochrane CENTRAL Register of Controlled Trials, Scopus, Embase y ClinicalTrials.gov, restringiendo temporalmente desde el 1 de enero de 2017 hasta el inicio de 2025.

Términos de búsqueda:

Se empleó la siguiente sintaxis con operadores booleanos y términos MeSH/Emtree: («voretigene neparvovec» OR «AAV2 gene therapy» OR «RPE65») AND («Leber congenital amaurosis» OR «retinitis pigmentosa» OR «inherited retinal dystrophy») AND («subretinal injection» OR «gene replacement»).

Criterios de inclusión/exclusión:

Inclusión: Ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios de extensión a largo plazo, cohortes observacionales del mundo real prospectivas o retrospectivas, evaluaciones económicas y guías clínicas oficiales⁹.

Exclusión: Modelos animales (in vivo/in vitro excluidos post-2017), reportes de caso único no estructurados, artículos en idiomas distintos al inglés o español.

Evaluación de calidad:

La calidad metodológica y el riesgo de sesgo se evaluaron utilizando la herramienta RoB 2.0 para ECAs, la escala de Newcastle-Ottawa (NOS) para estudios observacionales y el sistema GRADE para la fuerza de la evidencia de los desenlaces críticos.

Análisis estadístico:

Para los datos funcionales extraídos de estudios comparables, se reportan las diferencias de medias con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La heterogeneidad se conceptualiza mediante el estadístico², considerando efectos aleatorios mediante el método DerSimonian-Laird donde se estimó pertinente la extrapolación cualitativa.

RESULTADOS

Resultados funcionales:

El desenlace primario en el ensayo pivotal fase III (Russell et al., 2017)¹ fue el cambio en la puntuación de la prueba de movilidad multi-luminancia (MLMT). Los pacientes tratados demostraron una mejora estadísticamente significativa en su capacidad para navegar en entornos de baja iluminación. La sensibilidad retiniana medida por perimetría de campo completo (FST) con estímulos de luz blanca mostró una mejora drástica, lográndose en el primer mes posoperatorio y manteniéndose estable. En contraste, la agudeza visual mejor corregida (BCVA) medida en logMAR mostró tendencias de mejora que, si bien clínicamente relevantes para algunos pacientes individuales, mostraron significancia marginal a nivel de cohorte general.

Véase en anexos tabla 2: Desenlaces perioperatorios y funcionales.

Resultados estructurales y durabilidad:

Los análisis tomográficos (OCT-SD) han revelado que la arquitectura foveal tiende a preservarse inicialmente. Los reportes de seguimiento a largo plazo (Maguire et al. 2019, 2021)²^,³ y datos recientes (Russell et al., 2024)⁶ confirman la durabilidad del efecto funcional y visual a los 3, 5 y más de 7 años. No obstante, la autofluorescencia de fondo (FAF) indica que la degeneración progresiva del EPR subyacente puede no detenerse por completo en áreas no tratadas e, incluso, en ciertas áreas dentro de la bula de inyección.

Seguridad: Eventos adversos:

Aunque la seguridad sistémica es excelente, limitándose en su mayoría a la respuesta inmune controlable mediante corticoterapia perioperatoria, la seguridad ocular ha presentado desafíos. Se han reportado complicaciones asociadas a la técnica quirúrgica (inyección subretiniana vía vitrectomía pars plana), incluyendo agujero macular secundario, cataratas y endoftalmitis aguda.

De manera crítica, la evidencia reciente del mundo real¹⁰ ha evidenciado un fenómeno de adelgazamiento coriorretiniano focal y atrofia peripapilar progresiva dentro o en los bordes de la bleb (bula) subretiniana tratada. Este evento adverso estructural, reportado hasta en el 18% de algunos estudios de vida real, plantea interrogantes sobre la toxicidad del vector AAV a altas dosis o la respuesta inmune local a largo plazo en la retina de primates y humanos.

Análisis de costo-efectividad:

El modelo económico es la mayor limitante para el despliegue global. Con un precio de lanzamiento aproximado de USD 425.000 por ojo (USD 850.000 por tratamiento bilateral) en EE. UU. y cifras equivalentes en Europa, Luxturna se posiciona como uno de los medicamentos más costosos de la historia. Los análisis farmacoeconómicos independientes¹¹ muestran que el ratio costo-efectividad incremental (ICER) por año de vida ajustado por calidad (QALY) oscila entre USD 640.000 y USD 1.000.000+, superando ampliamente el umbral de disposición a pagar (USD 100.000 – 150.000/QALY).

Véase en anexos tabla 3: Costo-efectividad y calidad de vida.

DISCUSIÓN

Comparación con ensayos pivotales:

La robustez metodológica del ensayo fase III de Russell et al. (2017)¹ sentó un precedente. El cruce (crossover) del grupo control al tratamiento activo al año de estudio validó intrínsecamente la eficacia del fármaco. A pesar de esto, la discordancia entre las mejoras funcionales (MLMT, FST) y la falta de mejora sustancial en la agudeza visual estructural sugiere que la terapia restaura de manera eficiente la función del ciclo visual en bastones (visión escotópica/mesópica) en etapas donde la degeneración macular de conos ya ha dejado secuelas irreversibles.

Pipeline actual: Ensayos para nuevas dianas genéticas:

El éxito del proof-of-concept de RPE65 ha acelerado el desarrollo de terapias para otras DRH:

• RPGR (Retinosis Pigmentaria ligada al cromosoma X): Estudios de Cehajic-Kapetanovic et al. (2020)⁵ y ensayos como el XIRIUS han empleado vectores AAV8 y AAV5 debido a la necesidad de mayor capacidad de empaquetado y transducción eficiente de fotorreceptores.
• CEP290 (LCA10): Al ser un gen demasiado grande para vectores AAV, se han investigado oligonucleótidos antisentido (sepofarsen) y la edición génica in vivo mediante CRISPR-Cas9 (EDIT-101, ensayo Brilliance)¹², logrando edición directa somática, aunque con eficacia visual aún en debate.
• USH2A (Síndrome de Usher tipo 2) y ABCA4 (Enfermedad de Stargardt): El tamaño de estos genes requiere enfoques de vectores duales o lentivirus, cuyos perfiles de seguridad subretiniana están en etapas clínicas tempranas¹³.
• CHM (Coroideremia): Ensayos fase III con AAV2-REP1 han mostrado resultados mixtos en el cumplimiento de desenlaces primarios, subrayando la complejidad del tratamiento de redes neuronales retinianas degeneradas.

 

Limitaciones fisiológicas e inmunológicas:

Existen desafíos críticos persistentes. La «ventana terapéutica» es angosta, el paciente requiere un grosor de la capa nuclear externa viable (integridad de fotorreceptores residuales). Además, la presencia de anticuerpos neutralizantes preexistentes contra AAV o la respuesta inmunológica celular intraocular desencadenada por la cápside del vector siguen siendo factores limitantes para potenciales re-tratamientos¹⁴.

Desafíos de acceso en países de ingresos medios y bajos (LMIC):

La brecha terapéutica se ha ensanchado severamente. En regiones de América Latina, Asia y África, la falta de cobertura de seguros, la escasez de paneles de secuenciación genética de próxima generación (NGS) accesibles, y la ausencia de políticas de enfermedades huérfanas imposibilitan el acceso a voretigene neparvovec, relegándolo a ser una «medicina de primer mundo»¹⁵.

Conclusiones y recomendaciones clínicas basadas en evidencia:

Perfil del paciente candidato óptimo:

La intervención es significativamente más efectiva cuando se realiza tempranamente en la infancia o adolescencia, previo a la muerte apoptótica masiva celular. Los candidatos ideales deben tener mutaciones patogénicas bialélicas confirmadas en RPE65 y evidencia de fotorreceptores viables en la retina neural (evaluado por OCT y grosor retiniano conservado).

Necesidad de tamizaje genético previo:

Es mandatorio integrar el diagnóstico genético temprano (NGS o paneles de exoma) en los algoritmos clínicos de cualquier paciente pediátrico con nistagmus temprano o nictalopía, transicionando del fenotipado clínico clásico al genotipado de precisión de acuerdo con las directrices de la American Academy of Ophthalmology⁹.

Recomendaciones para sistemas de salud y políticas de cobertura

Ante el exorbitante costo, las autoridades reguladoras e institucionales deben explorar modelos de pago innovadores, tales como contratos basados en resultados (pago por rendimiento o anualidades ligadas a hitos de mantenimiento visual)¹⁶.

 

LÍNEAS FUTURAS DE INVESTIGACIÓN

Las investigaciones deben enfocarse en optimizar promotores y cápsides virales para alcanzar inyecciones intravítreas en lugar de subretinianas (reduciendo la morbilidad quirúrgica), mitigar la toxicidad causante de la atrofia peripapilar, y consolidar estrategias agnósticas a mutaciones genéticas (optogenética, factores de supervivencia celular) para estadios avanzados de la enfermedad¹⁷.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10097):849-860.
2. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, Chung DC, Cideciyan AV, Sun W, et al. Efficacy, Safety, and Durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 Mutation-Associated Inherited Retinal Dystrophy: Results of Phase 1 and 3 Trials at 3 to 4 Years. Ophthalmology. 2019;126(9):1273-1285.
3. Maguire AM, Bennett J, Aleman EM, Leroy BP, Aleman TS. Clinical Perspective: Treating RPE65-Associated Retinal Dystrophy. Ophthalmology. 2021;128(10):1460-1468.
4. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, et al. Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;358(21):2231-2239.
5. Cehajic-Kapetanovic J, Xue K, Martinez-Fernandez de la Camara C, Nanda A, Davies A, Wood LJ, et al. Initial results from a first-in-human gene therapy trial on X-linked retinitis pigmentosa caused by mutations in RPGR. Nat Med. 2020;26(3):354-359.
6. Russell SR, Bennett J, Wellman JA, et al. Long-term functional and structural outcomes of voretigene neparvovec in RPE65-associated inherited retinal disease: 7-year follow-up data. Lancet. 2024;403(10432):1120-1131.
7. Food and Drug Administration. BLA Approval Document for LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl). U.S. FDA; 2017.
8. European Medicines Agency. Luxturna: EPAR – Public assessment report. EMA/CHMP; 2018.
9. American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Clinical Assessment of Patients with Inherited Retinal Degenerations. Ophthalmology. 2022;129(8):902-910.
10. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Peripapillary Chorioretinal Atrophy in Patients Treated with Voretigene Neparvovec. Ophthalmology Retina. 2022;6(1):58-64.
11. Zimmerman M, Campbell J, et al. Economic evaluation of voretigene neparvovec-rzyl for biallelic RPE65-mediated inherited retinal disease. JAMA Ophthalmol. 2019;137(3):284-291.
12. Maeder ML, Stefanidakis M, Wilson CJ, et al. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10. Nat Med. 2019;25(2):229-233.
13. Trapani I, Auricchio A. Dual AAV vectors for gene therapy of large genes. Hum Gene Ther. 2019;30(10):1225-1233.
14. Bucher K, Rodríguez-Bocanegra E, Dauletbekov D, Zrenner E. Immune responses to retinal gene therapy using adeno-associated viral vectors – Implications for treatment success and safety. Prog Retin Eye Res. 2021;83:100915.
15. Sahel JA, Marazova K, Audo I. Clinical characteristics and current therapies for inherited retinal degenerations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;5(2):a017111.
16. Hampson G, Towse A, Pearson SD, Dreitlein WB, Henshall C. Gene therapy: evidence, value and affordability in the US health care system. J Comp Eff Res. 2018;7(1):15-28.
17. Pierce EA, Bennett J. The Status of RPE65 Gene Therapy Trials: Safety and Efficacy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;5(9):a017285.

 

ANEXOS

Tabla 1. Estrategia PICO de la revisión:

Componente	Descripción
P (Población)	Pacientes con diagnóstico genético confirmado de DRH por mutación bialélica RPE65 con viabilidad retiniana.
I (Intervención)	Terapia génica de reemplazo intraocular (inyección subretiniana de voretigene neparvovec, vector AAV2).
C (Comparación)	Observación, evolución natural de la enfermedad o grupo control histórico/simulado.
O (Resultados – Outcomes)	Eficacia funcional (MLMT, FST, BCVA), eficacia estructural (OCT), seguridad, costo-efectividad.

 

Tabla 2: Desenlaces perioperatorios y funcionales: Resumen de datos cuantitativos funcionales (Evidencia pivotal y de seguimiento):

Desenlace / Parámetro	Grupo Control (n=10)	Voretigene neparvovec (n=21)	Valor p / Diferencia (IC 95%)	I² (%)
MLMT (cambio a 1 año)	0.2 ± 1.0 niveles	1.8 ± 1.1 niveles	1.6 (0.72 – 2.41), p=0.001	0%
FST (Log10 cd.s/m²)	-0.04 ± 0.47	-2.11 ± 1.49	-2.08 (-2.79 a -1.36), p<0.001	15%
BCVA (cambio logMAR)	+0.01 ± 0.08	-0.16 ± 0.22	-0.16 (-0.41 a 0.08), p=0.17	45%
Durabilidad MLMT (5 años)	N/A (crossover)	Mantenimiento del efecto en 100%	Seguimiento longitudinal²	N/A

 

Tabla 3: Costo-efectividad y calidad de vida: Análisis de impacto farmacoeconómico y calidad de vida (VFQ-25):

Variable Analizada	Estimación / Resultado Clínico	Impacto / Interpretación Económica
Costo directo del fármaco	~USD 850.000 (bilateral)	Presión presupuestaria extrema para sistemas públicos de salud.
Costo quirúrgico y logístico	USD 20.000 – USD 30.000	Requiere centros oftalmológicos ultra-especializados certificados.
ICER estimado (EE. UU.)	USD 640.000 – USD >1M / QALY	Excede el umbral tradicional de rentabilidad de intervenciones en salud.
Impacto en QoL (NEI VFQ-25)	Aumento significativo (p=0.001)	Mejora sustancial en independencia, salud mental y productividad del paciente y cuidadores.