AUTORES
- Pablo Juan Bermúdez Cervilla. Graduado de Medicina, Granada, España.
- Elena Malo Navarro. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Anna Ferrer Preixens. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Laura Latorre Rando. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Blanca Sandoval Ollo. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Javier José Bermúdez Cervilla. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Grupo de Investigación e Innovación Miguel Servet Oftalmología (GIMSO), Zaragoza, España.
RESUMEN
La terapia génica ocular representa un hito en la medicina de precisión, ofreciendo soluciones específicas para enfermedades hereditarias de retina previamente incurables. Inicialmente basada en vectores virales como los AAV, esta estrategia ha permitido tratar con éxito patologías como la amaurosis congénita de Leber mediante Luxturna®, el primer fármaco aprobado para una enfermedad monogénica ocular. El desarrollo de plataformas de edición génica in vivo, especialmente con CRISPR/Cas9, ha ampliado las posibilidades terapéuticas, permitiendo la corrección directa de mutaciones patogénicas. Esta revisión analiza los avances desde las primeras terapias hasta los ensayos clínicos actuales, destacando la importancia de criterios clínicos, genéticos y quirúrgicos para una adecuada selección de candidatos. Asimismo, se subraya el papel de la imagen multimodal en el seguimiento postratamiento. La oftalmología emerge como especialidad pionera en la aplicación clínica de terapias génicas, consolidando un modelo integrador de medicina de precisión.
PALABRAS CLAVE
Terapia génica, enfermedades hereditarias del ojo, retinitis pigmentosa, amaurosis congénita de leber, edición genética, medicina personalizada
ABSTRACT
Ocular gene therapy marks a milestone in precision medicine, offering targeted solutions for previously untreatable inherited retinal diseases. Initially based on viral vectors such as AAV, this strategy has enabled successful treatment of conditions like Leber congenital amaurosis with Luxturna®, the first FDA-approved drug for a monogenic ocular disorder. The development of in vivo gene-editing platforms, especially CRISPR/Cas9, has expanded therapeutic possibilities by allowing direct correction of pathogenic mutations. This review analyzes progress from early therapies to current clinical trials, emphasizing the importance of clinical, genetic, and surgical criteria for optimal patient selection. Additionally, it highlights the role of multimodal imaging in post-treatment monitoring. Ophthalmology emerges as a leading specialty in the clinical application of gene therapy, establishing an integrative model for precision medicine.
KEY WORDS
Gene therapy, hereditary eye diseases, retinitis pigmentosa, leber congenital amaurosis, gene editing, personalized medicine.
INTRODUCCIÓN
La terapia génica ocular surge como un campo transformador en medicina de precisión, cimentado sobre décadas de avances en biología molecular y genética. El concepto de reemplazar genes defectuosos para corregir enfermedades hereditarias se planteó ya en los años 70, pero las barreras tecnológicas y de seguridad retrasaron su aplicación clínica. La retina, por su accesibilidad quirúrgica, compartimentalización y bajo recambio celular, se convirtió en un órgano ideal para ensayar terapias génicas, generando un punto de inflexión en el desarrollo de tratamientos para patologías visuales incurables1.
Desde un punto de vista histórico, los primeros pasos relevantes surgieron con la identificación de mutaciones responsables de distrofias retinianas, como la retinosis pigmentaria y la amaurosis congénita de Leber (LCA), donde se evidenció que mutaciones en genes como RPE65, CEP290 o RPGR eran causa directa de degeneración de fotorreceptores y epitelio pigmentario de retina (EPR). Estos hallazgos permitieron plantear estrategias de reemplazo génico con vectores virales, especialmente con virus adenoasociados (AAV), por su capacidad de infectar células no divisorias con un perfil de seguridad aceptable2.
En 2001, se realizaron los primeros ensayos clínicos en humanos utilizando terapia génica para LCA en modelos preclínicos caninos, con resultados que demostraron restauración funcional de la retina. Este avance sentó las bases para la exploración de la terapia génica ocular como estrategia viable, y generó un marco regulatorio emergente en la FDA y la EMA, consolidando la oftalmología como pionera en el uso de terapia génica in vivo frente a otras especialidades3.
El desarrollo de Luxturna® (voretigene neparvovec-rzyl) marcó un hito en la medicina, convirtiéndose en la primera terapia génica aprobada por la FDA en 2017 para una enfermedad monogénica. Luxturna® se dirige específicamente a pacientes con mutaciones bialélicas en el gen RPE65, responsables de ciertas formas de LCA y retinosis pigmentaria. Su mecanismo se basa en un vector AAV2 que introduce una copia funcional del gen RPE65 en células del EPR, restaurando la cascada visual mediante la recuperación de la isomerización de 11-cis-retinal, crítica para la función de los bastones y conos4.
Desde el punto de vista quirúrgico oftalmológico, la administración de Luxturna® implica una técnica de inyección subretiniana, que genera un desprendimiento retiniano localizado para depositar el vector directamente sobre el EPR y fotorreceptores. Este procedimiento, aunque técnicamente exigente, permitió una biodistribución precisa del vector con mínimos efectos secundarios sistémicos, marcando un estándar en la administración de terapias génicas oculares5.
Paralelamente, la terapia génica ocular se expandió hacia otras patologías hereditarias de retina como la coroideremia (mutaciones en el gen CHM), la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (RPGR), y formas de acromatopsia (CNGA3 y CNGB3). Los ensayos clínicos en fase I/II han mostrado mejoras en sensibilidad de conos y bastones, confirmadas mediante pruebas funcionales como electrorretinografía (ERG) y campos visuales, aunque la durabilidad del efecto y la evolución de la degeneración retiniana subyacente siguen siendo objeto de estudio6.
El reto en la terapia génica ocular se extiende al tamaño limitado de los vectores AAV (~4.7 kb), lo que restringe el abordaje de genes de gran tamaño como ABCA4, responsable de la enfermedad de Stargardt, y USH2A en el síndrome de Usher. Para superar esta limitación, se han explorado estrategias como el uso de vectores duales y el fraccionamiento de genes, aunque con desafíos en eficiencia de empalme y expresión génica sostenida7.
El surgimiento de la tecnología de edición génica mediante CRISPR/Cas9 representó un cambio de paradigma. A diferencia de la terapia génica tradicional, que introduce una copia funcional del gen, la edición génica permite corregir mutaciones específicas en el ADN endógeno de la célula, preservando la regulación transcripcional natural. Esto se vuelve especialmente relevante en la retina, donde la expresión génica controlada es crítica para mantener la función visual sin efectos adversos de sobreexpresión8.
En 2020 se inició el primer ensayo clínico in vivo utilizando CRISPR/Cas9 en humanos para enfermedades oculares: el ensayo BRILLIANCE, orientado a corregir mutaciones en el gen CEP290 en pacientes con LCA10. Este ensayo se fundamenta en la inyección subretiniana de componentes CRISPR encapsulados en AAV, buscando editar directamente las células del EPR y fotorreceptores afectados, con el potencial de ofrecer una corrección permanente de la mutación patológica9.
Desde la perspectiva oftalmológica, la edición génica en retina plantea desafíos específicos, como la transducción eficiente de fotorreceptores y EPR en áreas amplias de retina, la minimización de efectos off-target y la inmunogenicidad de Cas9. Los oftalmólogos involucrados en estas intervenciones requieren conocimientos avanzados en cirugía vitreorretiniana, técnicas de inyección subretiniana, y un monitoreo meticuloso mediante imagen multimodal (OCT, autofluorescencia) para evaluar tanto la eficacia como la seguridad postoperatoria10.
La terapia génica también ha generado interés en la posibilidad de neuroprotección en glaucoma y degeneración macular asociada a la edad (DMAE), mediante la expresión de factores tróficos o moléculas antiangiogénicas. Aunque estos enfoques aún se encuentran en fases preliminares de investigación, constituyen una extensión natural de la terapia génica ocular más allá de las distrofias retinianas, abriendo un horizonte de medicina de precisión en enfermedades neurodegenerativas oculares11.
El avance de estas estrategias terapéuticas se ha acompañado de una revolución en el diagnóstico genético en oftalmología, facilitando la identificación de mutaciones en pacientes candidatos mediante secuenciación de nueva generación (NGS) y paneles genéticos específicos de retina. Esto no solo permite seleccionar a los pacientes que se beneficiarán de la terapia génica, sino también delinear pronósticos y planificar estrategias terapéuticas personalizadas en función del genotipo12.
La transición desde Luxturna® hacia la edición génica in vivo con CRISPR/Cas9 refleja el progreso del campo de la terapia génica ocular, que ha pasado de la demostración de principio en modelos animales a la implementación clínica y ahora a la edición directa del genoma en humanos. Este recorrido histórico, liderado por la oftalmología como especialidad, demuestra que las enfermedades oculares hereditarias se han convertido en un escenario privilegiado para la medicina de precisión, impulsando la creación de protocolos quirúrgicos, plataformas de diagnóstico genético y enfoques de terapia génica que servirán de modelo para otras disciplinas médicas en el futuro13.
HIPÓTESIS
En referencia a la hipótesis de la presente revisión sistemática, se espera que el conocimiento actual sobre terapia génica ocular sea avanzado y basado en evidencia robusta, permitiendo a los oftalmólogos identificar con precisión las indicaciones, limitaciones y riesgos de estas intervenciones. Asimismo, se vaticina que la práctica clínica en terapia génica ocular esté alineada con una selección genética adecuada de los pacientes, un manejo quirúrgico refinado y un seguimiento con imagen multimodal que garantice la seguridad y la eficacia del tratamiento. Finalmente, se espera que la implementación de terapias génicas y de edición génica en el manejo de las distrofias hereditarias de retina y otras enfermedades neurodegenerativas oculares conlleve una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes, ampliando las posibilidades de preservación de la visión funcional a largo plazo y consolidando a la oftalmología como especialidad pionera en la aplicación de medicina de precisión in vivo.
OBJETIVOS
Analizar críticamente el desarrollo y la evolución de las terapias génicas oculares, desde los vectores virales tradicionales hasta las plataformas de edición génica in vivo basadas en CRISPR, evaluando su eficacia, seguridad y aplicabilidad clínica en distrofias hereditarias de retina y enfermedades neurodegenerativas oculares.
Identificar los criterios clínicos, genéticos y quirúrgicos necesarios para la adecuada selección de candidatos a terapia génica ocular, así como los indicadores de seguimiento postratamiento mediante imagen multimodal, con el fin de optimizar la preservación de la visión funcional y mejorar la calidad de vida de los pacientes en el marco de una medicina de precisión oftalmológica.
METODOLOGÍA
Para la presente revisión se emplearon bases de datos reconocidas en investigación biomédica y oftalmológica, incluyendo PubMed, Scopus, Web of Science, Embase, SpringerLink, ProQuest, DOAJ, Google Scholar, Index Copernicus, Egyptian Knowledge Bank, DOAB y Walden University Repository.
Los criterios de inclusión considerados fueron los siguientes: tipos de estudio (metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales prospectivos y retrospectivos, reportes de casos relevantes y series de casos de alto impacto, publicados desde el año 2014); participantes (pacientes con distrofias hereditarias de retina, neuropatías ópticas hereditarias u otras enfermedades oculares susceptibles de terapia génica); resultados (eficacia, seguridad, efectos adversos, conservación de la agudeza visual, cambios estructurales en OCT y correlación genotipo-fenotipo tras la aplicación de terapia génica ocular, incluyendo Luxturna® y plataformas de edición génica CRISPR in vivo); e idioma (estudios en español e inglés, o traducidos a alguno de estos dos idiomas).
Por otro lado, se aplicaron criterios de exclusión que comprendieron estudios no revisados por pares, muestras no representativas, intervenciones no relacionadas con el objeto de estudio (terapia génica no ocular), resultados irrelevantes para la práctica clínica oftalmológica y estudios con fecha de publicación anterior a 2014.
RESULTADOS
El desarrollo de las terapias génicas oculares ha seguido una trayectoria progresiva, desde los primeros intentos de transferencia génica utilizando vectores virales hasta el perfeccionamiento de plataformas de edición genética in vivo basadas en CRISPR. Inicialmente, los vectores virales, como los adenovirus y lentivirus, se emplearon por su alta capacidad de empaquetamiento y eficiencia de transducción, pero sus limitaciones en términos de inmunogenicidad y riesgo de inserción genómica llevaron a la adopción de los vectores de virus adenoasociados (AAV). Los AAV demostraron ser más seguros y eficientes en células postmitóticas como las fotorreceptoras y las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), convirtiéndose en la herramienta principal en ensayos clínicos de terapia génica ocular. Este avance permitió abordar enfermedades hereditarias de la retina, como la amaurosis congénita de Leber (LCA) y la retinosis pigmentaria ligada a RPE65, con Luxturna® como el primer fármaco aprobado en este ámbito, marcando un hito en la oftalmología de precisión14.
A medida que se comprendieron mejor los mecanismos de las distrofias retinianas hereditarias, se logró optimizar las plataformas de administración y la selección de promotores específicos de retina, incrementando la eficacia y reduciendo los efectos secundarios. Se implementaron técnicas de inyección subretiniana y supracoroidea para maximizar la exposición de las células diana al vector, mientras se controlaba el perfil inflamatorio posprocedimiento mediante la administración concomitante de esteroides. La aplicación de Luxturna® en pacientes con mutaciones bialélicas en RPE65 evidenció mejoría en la sensibilidad retiniana, en la adaptación a la oscuridad y en la movilidad funcional bajo condiciones de baja luminosidad, lo que validó la terapia génica como estrategia de conservación funcional en la retina. Este progreso ha servido de referencia para la exploración de otras enfermedades, como la coroideremia y la enfermedad de Stargardt, estableciendo las bases de criterios de selección de pacientes y seguimiento a largo plazo en la práctica clínica15.
Con la llegada de las plataformas de edición génica basadas en CRISPR-Cas9, se ha abierto un nuevo capítulo en la terapia génica ocular, permitiendo la corrección directa de mutaciones patogénicas en el ADN de las células retinianas. A diferencia de las terapias génicas de reemplazo con AAV, las estrategias CRISPR permiten abordar mutaciones dominantes negativas mediante edición de secuencias específicas, con la expectativa de una intervención de una sola administración con efectos duraderos. Los ensayos clínicos iniciales en humanos, como el BRILLIANCE Trial para LCA10 (CEP290), han demostrado la viabilidad de la inyección subretiniana de componentes CRISPR para la edición génica in vivo, con resultados preliminares alentadores en términos de seguridad y posibles signos de mejoría visual funcional, aunque aún se requiere un seguimiento a largo plazo para confirmar su eficacia y seguridad16.
La evaluación de la seguridad en estas plataformas es crucial en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas oculares, dado que la retina y el nervio óptico presentan limitaciones en la regeneración de sus células. Los estudios preclínicos y clínicos han monitorizado rigurosamente los posibles efectos adversos, como la inflamación ocular, la toxicidad inmunológica, la generación de indels no deseados y las alteraciones en otras regiones del genoma. La combinación de imagen multimodal de alta resolución (OCT, autofluorescencia, angiografía) con técnicas de biomarcadores moleculares y funcionales ha sido indispensable para vigilar la evolución posintervención y detectar de manera temprana signos de inflamación o degeneración progresiva. La selección precisa de la ventana terapéutica y de la dosis administrada ha sido otro elemento esencial para reducir complicaciones y maximizar los beneficios clínicos en estos pacientes17.
El análisis crítico de la aplicabilidad clínica de estas terapias implica considerar no solo la eficacia visual medida mediante agudeza visual o campos visuales, sino también la calidad de vida del paciente y su integración funcional en actividades cotidianas. Las intervenciones de terapia génica deben evaluarse en función del tipo de mutación, la extensión del daño retiniano previo y la edad del paciente, con criterios de selección que permitan optimizar los resultados y minimizar expectativas poco realistas. Asimismo, la sostenibilidad económica de estas terapias y la infraestructura necesaria para su aplicación son aspectos clave a discutir, dado que los costos y la disponibilidad de centros especializados pueden limitar el acceso en ciertos sistemas de salud18.
La identificación de candidatos idóneos para terapia génica ocular requiere un enfoque integrador que combine criterios clínicos, genéticos y quirúrgicos de forma sistemática. Desde el punto de vista clínico, es fundamental establecer con precisión el estadio de la enfermedad, la función visual residual y el grado de afectación anatómica de la retina, evaluados mediante agudeza visual, campo visual, electrorretinografía y tomografía de coherencia óptica (OCT). La indicación óptima se centra en pacientes con enfermedad genética confirmada, con degeneración retiniana progresiva pero con un número suficiente de fotorreceptores viables que permitan una respuesta terapéutica adecuada. Este criterio es especialmente relevante en enfermedades como la amaurosis congénita de Leber y la retinosis pigmentaria ligada a RPE65, donde se ha demostrado que la terapia génica puede mejorar la función visual cuando se administra antes de que ocurra un daño irreversible en las capas externas de la retina19.
Desde el punto de vista genético, la confirmación molecular de la mutación patogénica es un requisito imprescindible para la inclusión en programas de terapia génica ocular. La caracterización genética permite no solo confirmar el diagnóstico clínico, sino también identificar el tipo específico de mutación y el patrón de herencia, lo cual influye directamente en la selección de la estrategia terapéutica. La secuenciación de próxima generación (NGS) y los paneles de genes asociados a distrofias hereditarias de retina se han consolidado como herramientas diagnósticas estándar, permitiendo una identificación rápida y precisa de las mutaciones relevantes. En algunos casos, la caracterización genética puede ayudar a anticipar la progresión de la enfermedad y determinar si la mutación es susceptible de abordaje mediante reemplazo génico o mediante edición génica, como ocurre con mutaciones dominantes negativas20.
La selección quirúrgica para la administración de terapia génica ocular implica una evaluación meticulosa de la anatomía ocular, con especial atención a la integridad del vítreo, la presencia de membranas epirretinianas y el estado de la coroides y la mácula. La decisión de emplear una vía de administración subretiniana o intravítrea se basa en la localización de las células diana, el vector utilizado y la extensión de la enfermedad. La inyección subretiniana permite una alta concentración del vector en la retina externa, pero requiere habilidades quirúrgicas específicas para evitar complicaciones como desgarros retinianos o hemorragias subretinianas, mientras que la vía intravítrea ofrece mayor simplicidad pero menor penetración en las capas externas de la retina. La selección quirúrgica adecuada contribuye a minimizar riesgos y a optimizar la entrega del vector en la retina, maximizando las posibilidades de éxito terapéutico21.
Los indicadores de seguimiento postratamiento constituyen una herramienta indispensable para monitorizar la eficacia y seguridad de la terapia génica ocular. La imagen multimodal, que incluye OCT de alta resolución, autofluorescencia, angiografía con fluoresceína e indocianina, y la imagen de campo amplio, permiten documentar de forma objetiva cambios estructurales en la retina, como la estabilidad o mejoría del grosor de las capas externas, la reducción de zonas de atrofia y la resolución de desprendimientos subretinianos inducidos durante la intervención. A nivel funcional, la evolución de la sensibilidad retiniana mediante microperimetría, los cambios en el campo visual y las pruebas de adaptación a la oscuridad constituyen parámetros complementarios para cuantificar la respuesta al tratamiento. La integración de estos datos permite un seguimiento longitudinal riguroso y la detección precoz de posibles complicaciones22.
La implementación de una medicina de precisión en oftalmología a través de la terapia génica ocular implica no solo la administración adecuada de la terapia, sino también la educación del paciente sobre el curso esperado de la enfermedad y los posibles resultados tras la intervención. El seguimiento multidisciplinario, que incluye genetistas, oftalmólogos especialistas en retina y psicólogos, permite gestionar las expectativas del paciente y optimizar el soporte emocional en un proceso que a menudo implica incertidumbres y un impacto significativo en la calidad de vida. La recopilación de datos de seguimiento posintervención también contribuye a enriquecer los registros clínicos y a mejorar la comprensión de los factores que influyen en la respuesta terapéutica, sentando las bases para futuras optimizaciones de protocolos y criterios de selección23.
CONCLUSIONES
La revisión de la evolución de las terapias génicas oculares, desde los vectores virales tradicionales hasta las plataformas CRISPR in vivo, permite comprender que nos encontramos ante un cambio de paradigma en el tratamiento de las distrofias hereditarias de retina y enfermedades neurodegenerativas oculares. Aunque los resultados preliminares con Luxturna® y los ensayos con edición génica son prometedores, el avance hacia la aplicación clínica generalizada exige la consolidación de datos de seguridad a largo plazo, estudios multicéntricos que confirmen la replicabilidad de los hallazgos y la integración de criterios de selección basados en biomarcadores moleculares y de imagen. De este modo, la terapia génica ocular se posiciona como un campo transformador dentro de la oftalmología de precisión, con el potencial de cambiar radicalmente el pronóstico visual de enfermedades antes consideradas inexorablemente progresivas.14–18
El análisis detallado de los criterios clínicos, genéticos y quirúrgicos, junto con los indicadores de seguimiento postratamiento mediante imagen multimodal, permite establecer un marco robusto para la selección adecuada de candidatos a terapia génica ocular en enfermedades hereditarias de la retina y neurodegenerativas. Este enfoque integral no solo maximiza la probabilidad de éxito terapéutico, sino que también favorece la preservación de la visión funcional y la mejora de la calidad de vida en los pacientes, avanzando hacia una medicina de precisión en oftalmología respaldada por la evidencia y adaptada a las particularidades de cada individuo y su enfermedad19–23.
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