Trasplante de células madre hematopoyéticas. Artículo monográfico.

AUTORES

1. Yolanda Abad Frías. Graduada en Enfermería. Servicio de Cirugía Plástica y Unidad de Rodilla en Hospital Universitario Miguel Servet.
2. Patricia Lorente Sánchez. Diplomada en Enfermería. EAP en Banco de Sangre y Tejidos de Aragón.
3. Noelia Concepción Marco Ruiz. Graduada en Enfermería. Unidad De Reanimación Postanestésica en Hospital Universitario Miguel Servet.
4. Mª Aránzazu Cabeza Garralaga. Graduada en Enfermería. Centro de Atención Primaria Torre Ramona. Elena Gracia Polo. Graduada en Enfermería. Servicio de Localización en Hospital Universitario Miguel Servet.

RESUMEN

La médula ósea es un material blando y esponjoso presente en los huesos grandes. Produce más de 200 mil millones de células sanguíneas nuevas cada día, incluidos glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.

El sistema hematopoyético es un órgano líquido, que está formado por una jerarquía de células, que tienen capacidad de regenerar todas las células de origen linfoide y mieloide del organismo.

Las células madre hematopoyéticas son la base biológica de los trasplantes de médula ósea para personas que sufren de enfermedades hematológicas.

Por lo tanto, el trasplante hematopoyético es un procedimiento para reemplazar la médula ósea dañada y/o destruida por células madre de médula ósea sana.

El trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea es una técnica terapéutica en rápida evolución, que regenera el tejido hematopoyético cuya función no es suficiente. Se realiza un trasplante de progenitores hematopoyéticos cuando existe una enfermedad primaria de la médula ósea o cánceres hematológicos que pueden ser curables con dosis de quimio o radioterapia o con un tratamiento que necesita rescate de la función hematopoyética.

PALABRAS CLAVE

Hematología, enfermería, médula ósea, células madre, trasplante.

ABSTRACT

The bone marrow is a soft, spongy material found in a large bone. It produces more than 200 billion new blood cells every day, including red blood cells, white blood cells, and platelets.
The hematopoietic system is a liquid organ, which is made up of a hierarchy of cells, which have the capacity to regenerate all cells of lymphoid and myeloid origin in the body.

Hematopoietic stem cells are the biological basis of bone marrow transplants for people suffering from hematological diseases.

Herefore, hematopoietic transplantation is a procedure to replace damaged and / or destroyed bone marrow with healthy bone marrow stem cells.

Hematopoietic stem cell transplantation or bone marrow transplantation is a rapidly evolving therapeutic technique that regenerates hemopoietic tissue whose function is not sufficient. A hematopoietic progenitor transplant is performed when there is a primary disease of the bone marrow or hematological cancers that can be curable with doses of chemo or radiotherapy or with a treatment that requires rescue of hematopoietic function.

KEY WORDS

Hematology, nursing, bone marrow, mother cells, transplant.

DESARROLLO DEL TEMA

La médula ósea es un material blando y esponjoso presente en los huesos grandes. Produce más de 200 mil millones de células sanguíneas nuevas cada día, incluidos glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.

El sistema hematopoyético es un órgano líquido, que está formado por una jerarquía de células, que tienen capacidad de regenerar todas las células de origen linfoide y mieloide del organismo.

Las células madre son células inmaduras e indiferenciadas, autorrenovables y capaces de generar distintos tipos de células diferenciadas¹⁰.

Sus propiedades son su capacidad de autorrenovación, y su habilidad para generar diferentes tipos celulares (sanguíneas, óseas, cutáneas, epidérmicas, neuronas…). Y su localización es en tejido conectivo de diversos órganos, en sangre periférica y en el cordón umbilical.

Tipos de células madre⁹:

• Por a su capacidad o potencial de diferenciación las células madres se clasifican en 4 grupos⁵:
  • Células madre totipotentes: En las primeras etapas del desarrollo embrionario. Crean nuevos embriones y forman un organismo completo.
  • Células madre unipotentes: Presentan la menor potencialidad ya que solo pueden especializarse a un solo linaje celular.
  • Células madre pluripotentes: Tienen la capacidad de diferenciarse en cualquiera de los tipos de célula correspondiente a los 3 linajes embrionarios (endodermo, ectodermo y mesodermo).
  • Células madre multipotentes: Son capaces de generar células de su propia capa embrionaria y pueden generar un órgano en su totalidad.
• También, las células madre pueden clasificarse según su lugar de origen o procedencia.
  • Células madre embrionarias: En las primeras fases del desarrollo embrionario y producen cualquier clase de célula del cuerpo (células pluripotenciales).
  • Células madre adultas: Conservan y restauran el tejido donde se encuentran (células madre multipotenciales y unipotenciales), es un proceso irreversible.

QUÉ ES EL TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE:

Es un procedimiento para reemplazar la médula ósea dañada y/o destruida por células madre de médula ósea sana.

La médula ósea produce todas las células sanguíneas, estas células son las denominadas células madre “hematopoyéticas” que son células inmaduras en la médula ósea que dan origen a todas las células sanguíneas diferentes.

Y se pueden convertir en otros tipos de células diversas: en más células de la médula ósea o pueden convertirse en otros tipos de células sanguíneas.

Las células que produce la médula ósea son:

• Glóbulos rojos, que transportan oxígeno a todas las partes del cuerpo.
• Glóbulos blancos, que ayudan al cuerpo a combatir infecciones y enfermedades.
• Plaquetas, que ayudan a la sangre a coagular y a controlar el sangrado.

Una célula madre, o “stem cell”, es una célula progenitora, que tiene capacidad de autorrenovarse mediante divisiones mitóticas para conseguir la diferenciación para la que está programada, produciendo células de tejidos funcionales, maduros y diferenciados en función de su grado de multipotencialidad. Estos tejidos funcionan como un sistema reparador del cuerpo.

Características de las células madre: Tienen tres características importantes: No son especializadas, (no tienen ninguna estructura de tejido específica, que le permita realizar funciones especializadas). Una célula madre no trabaja con sus células vecinas para realizar funciones (aunque las células madre no especializadas pueden dar lugar a células especializadas, como son las de la sangre, las del músculo del corazón, o las neuronas (diferenciación)). Las células madre son capaces de dividirse y renovarse por períodos largos y de forma indefinida para dar células hijas (proliferación)^5,9.

El trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea es una técnica terapéutica en rápida evolución, que regenera el tejido hematopoyético cuya función no es suficiente. Se realiza un trasplante de progenitores hematopoyéticos cuando existe una enfermedad primaria de la médula ósea (anemia aplásica, inmunodeficiencia primaria, enfermedades congénitas, mielodisplasia…) o cánceres hematológicos (leucemias, linfomas, mieloma) que puede ser curables con dosis de quimio o radioterapia o con un tratamiento que necesita rescate de la función hematopoyética.

Algunas enfermedades (sobre todo de cáncer), evitan que las células madre hematopoyéticas se desarrollen y renueven normalmente. Al no ser normales, no pueden producir ninguna célula sanguínea, y por ello, un trasplante de células madre proporciona células madre nuevas. Y estas células madre nuevas producen células sanguíneas nuevas y sanas.

Por lo tanto, el trasplante permite una curación ya que restaura la médula ósea después de los tratamientos mieloablativos para el cáncer. O sustituye la médula ósea anormal por médula ósea normal en los trastornos hematológicos no malignos.

Antes del trasplante, se puede administrar quimioterapia, radioterapia o ambas. Esto se puede realizar de dos maneras:

• Tratamiento ablativo (mieloablativo): Se administran altas dosis de quimioterapia, radioterapia o ambas, se destruyen cualquier tipo de células cancerosas. También se destruye toda la médula ósea sana que queda y permite que crezcan nuevas células madre en la médula ósea.
• Tratamiento de intensidad reducida (minitrasplante): Se administran dosis más bajas de quimioterapia y radioterapia antes del trasplante. Esto permite a personas con otros problemas de salud realizarse un trasplante.

TIPOS DE TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA:

En el trasplante de células madre hematopoyéticas es imprescindible la obtención de células progenitoras que puedan regenerar la función medular tras ser trasplantadas a un receptor al que se ha suprimido al no funcionar su médula ósea. La clasificación de los trasplantes es según el tipo de donante y según la fuente de células progenitoras³.

Tipos de trasplante según el donante⁹:

• Trasplante singénico: Es el realizado entre hermanos gemelos univitelinos. Por su total identidad antigénica no existiría rechazo, ni enfermedad injerto contra huésped, ni problemas inmunológicos.
• Trasplante alogénico: Es el realizado entre dos individuos con diferencias genéticas, pero es importante encontrar a alguien con una médula ósea compatible por ello se busca la mayor identidad posible en los antígenos del sistema HLA. Las posibilidades del TPH alogénico son:
  • Donantes de hermanos HLA idénticos: con total identidad en los HLA de clase I y clase II. Es la mejor situación para el trasplante.
  • Donantes de hermanos u otros familiares no idénticos: con disparidad en 1 ó 2 locus. Puede existir un aumento de las complicaciones en el trasplante por mayor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped.
  • Donantes haploidénticos: Comparten un haplotipo del HLA con el paciente, (padre o madre). Tienen un riesgo mucho mayor de enfermedad injerto contra huésped por lo que se realizan con depleción de linfocitos T como profilaxis.
  • Donantes no emparentados: Obtenidos a partir de diversos registros de donantes de médula ósea, con idénticos en todos los locus del HLA y aún así tienen mayor riesgo de complicaciones.

El trasplante alogénico fue posible por la identificación y descripción del sistema HLA y el complejo mayor de histocompatibilidad.

Los genes del HLA se encuentran en el cromosoma 6 que se heredan de padres a hijos como haplotipos, de tal forma que la probabilidad de ser HLA idénticos de 2 hermanos es del 25%, y se considera posible encontrar un donante familiar compatible en un tercio de los pacientes incluyendo otros familiares o disparidades menores.

• Trasplante autólogo: Este procedimiento consiste en la extracción y conservación (congelación) de células progenitoras del propio paciente, que posteriormente le serán reinfundidas tras haberle sometido al tratamiento para erradicar su enfermedad. Con este tipo de trasplante el riesgo es que con el injerto se pueden reinfundir células tumorales contaminantes. La ventaja es que no aparece la enfermedad injerto contra huésped y actualmente es el tratamiento de elección en algunas neoplasias hematológicas.

Tipos de trasplante según la fuente de progenitores⁴:

• Médula ósea: Fuente original de células progenitoras hematopoyéticas, actualmente su utilización está disminuyendo al ser sustituida por la obtención de progenitores a partir de sangre periférica. La extracción se realiza en quirófano mediante una incisión de 2-3 cm sobre ambas crestas ilíacas posteriores, se punciona el hueso y se aspira la médula (entre 10 y 20 ml de médula por Kg).
• Sangre periférica: En condiciones normales tenemos una mínima cantidad de células madre hematopoyéticas circulantes en sangre periférica, aumentan durante la fase de recuperación de una aplasia inducida por quimioterapia o tras la administración de factores de crecimiento hematopoyético (Factor de crecimiento de colonias de granulocitos). Cuando se consigue el aumento de células progenitoras circulantes, se realizan al paciente sesiones de aféresis para obtener la fracción de células mononucleadas (células CD34+). La ventaja es la recuperación hematológica más rápida que con médula ósea y por ello disminuye las complicaciones. Es la técnica más utilizada en la actualidad.
• Cordón umbilical: Es rica en progenitores hematopoyéticos, pero con un volumen limitado y la recuperación inmunohematológica lenta. Su obtención es por punción de la vena umbilical tras el alumbramiento y se recoge la sangre directamente en una bolsa con anticoagulante. Dichas células se congelan y se guardan hasta que se necesiten para un trasplante. Las células de la sangre del cordón umbilical son muy inmaduras, por ello hay menos necesidad de compatibilidad perfecta.

Empleo de varias fuentes de progenitores:

En ocasiones el trasplante se efectúa con células madre obtenidas de dos donantes distintos. Es el caso de los trasplantes dobles de cordón umbilical (dos cordones al mismo tiempo), técnica muy empleada en algunos países para pacientes adultos, pero que no ha mostrado claras ventajas sobre la administración de una única unidad.

Una situación similar es el trasplante dual, que consiste en administrar una unidad de sangre de cordón suplementada con progenitores de sangre periférica de un donante familiar haploidéntico en la que se han eliminado los linfocitos T. Así se lograría una rápida recuperación hematológica.

RECOLECCIÓN DE MÉDULA ÓSEA:

Para examinar el funcionamiento y desarrollo de las células que produce la médula ósea es recomendable realizar una aspiración y/o una biopsia de médula ósea para obtener una muestra de médula ósea.

También se utilizan estos procedimientos para describir un cáncer en la sangre y averiguar el subtipo y clasificar o determinar el estadio del cáncer. O para determinar si el tratamiento está funcionando y para monitorear los efectos secundarios de la quimioterapia.

Una aspiración de médula ósea es un procedimiento que extrae una muestra de la parte líquida de la médula ósea. A diferencia de la biopsia de médula ósea en la que se extrae una muestra pequeña y sólida de la médula ósea.

En ambos procedimientos, la extracción de la médula ósea es del hueso de la pelvis, de la región lumbar, cerca de la cadera. Si los dos procedimientos se realizan al mismo tiempo, se denomina examen de la médula ósea.

El trasplante de células madre generalmente se realiza después de la quimioterapia y/o la radioterapia. Las células madre se inyectan en el torrente sanguíneo, usualmente a través de un catéter venoso central tunelizado. Las células madre viajan a través de la sangre hasta la médula ósea.

Las células madre donadas se pueden recoger de dos maneras:

• Recolección de médula ósea: Esta cirugía menor se realiza bajo anestesia general. La cantidad de médula que se extrae depende del peso de la persona que la está recibiendo, se aspiran 700 a 1.500 mL (máximo 15 mL/kg) de médula de la cresta ilíaca posterior del donante.
• Leucocitaféresis: Primero se trata al donante con factores de crecimiento recombinantes (factor estimulante de colonias de granulocito o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) de esta manera se estimula la proliferación y movilización de células madre hacia la sangre, y mediante una aféresis de 4 a 6 días después se extraen las células madre. Se usa la clasificación de células activadas con fluorescencia para identificar y separar las células madre de otras células.

PROCESAMIENTO DE CÉLULAS MADRE:

Una vez obtenidos, los progenitores hematopoyéticos pueden⁹:

• Administrarse de forma inmediata al paciente (lo más frecuente en el trasplante alogénico).
• Congelarse (criopreservar) para su posterior uso (obligado en el trasplante autólogo).
• Manipular el producto obtenido (sangre medular, periférica o de cordón) para mejorar los resultados del trasplante. Las manipulaciones más empleadas son:
• En el trasplante autólogo se han empleado diversas técnicas de purgado mediante diversos métodos, para eliminar el máximo posible de células neoplásicas residuales en el producto obtenido.
• En el trasplante alogénico existen diversos métodos para reducir la cantidad de linfocitos T del producto que se va a administrar. Dado que los linfocitos T son los causantes de la principal complicación del trasplante, la EICR.

También se emplean diversos fármacos para eliminar los linfocitos T una vez administrados (tratamientos in vivo). Los más empleados son la globulina antitimocítica, el alemtuzumab y la ciclofosfamida, fármaco normalmente empleado en el tratamiento de acondicionamiento pero que, administrado después del trasplante, elimina la población de linfocitos responsable de la EICR sin afectar a las células madre.

INDICACIONES DEL TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO:

El trasplante hematopoyético es un tratamiento establecido para:

• Una serie de enfermedades hematológicas, ya sea como tratamiento de primera línea o como tratamiento alternativo tras el fracaso de la terapia convencional.
• Ensayos clínicos que permitan llegar a conclusiones respecto a su utilidad.
• Tratamiento experimental y con estudios prospectivos adecuados nos dirán si la indicación es correcta y en qué momento se debe realizar el procedimiento³.

Indicaciones del trasplante alogénico:

Se realiza con células madre de la sangre procedente de un donante sano. Que permite la curación de todas aquellas enfermedades que se originan en las células madre del paciente o en alguna de las líneas celulares que de ella derivan, con independencia de que la enfermedad se haya producido por:

• Falta de células madre (anemia de Fanconi, aplasia medular).
• Falta de producción de alguna de las líneas celulares (eritroblastopenias, neutropenias y trombocitopenias congénitas o adquiridas).
• Transformación neoplásica de alguna de ellas (leucemias, linfomas y otros síndromes linfoproliferativos, mieloma y otras enfermedades de las células plasmáticas, síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos).
• Producción de células malfuncionantes (inmunodeficiencias, alteraciones congénitas de los granulocitos, enfermedades metabólicas de depósito).

En algunas de estas enfermedades el trasplante alogénico es la única alternativa curativa posible. Aunque en otras, forma parte de su posible arsenal terapéutico y se puede aplicar cuando las restantes medidas fracasan o como consolidación del resultado alcanzado con ellas.

Indicaciones del trasplante autólogo:

Indicado en todas aquellas enfermedades que necesitan para su curación una quimio-radioterapia tan intensiva que produce una toxicidad medular irreversible, pero no precisan la acción antitumoral de las células sanas de un donante. Es el caso de muchos linfomas, algunas leucemias agudas o algunos tumores sólidos.

En muchas ocasiones, el trasplante autólogo se aplica con la única finalidad de controlar temporalmente la enfermedad por considerarse que no existen otras opciones válidas o que estas no son aceptables por los riesgos que comportan. Es el caso de enfermedades como el mieloma múltiple, la amiloidosis o determinadas enfermedades autoinmunes, entre otras.

ETAPAS DEL TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO:

Antes de que se le incluya en un programa de trasplante, se debe valorar cuidadosamente a todo paciente.

En todo trasplante hematopoyético pueden distinguirse las siguientes etapas:

Fase de valoración pretrasplante:

1. Comprobar que la enfermedad está en las mejores condiciones para efectuar el trasplante. La efectividad antitumoral de todo trasplante es limitada. Por ello, en condiciones ideales, debería realizarse sin evidencia de actividad (remisión completa) para aumentar al máximo la probabilidad de éxito.
2. Comprobar que el organismo del paciente podrá resistir la toxicidad producida por el tratamiento de acondicionamiento. La presencia de otras patologías asociadas (comorbilidades) puede obligar a modificar la estrategia del procedimiento y emplear tratamientos de acondicionamiento de intensidad reducida.
3. Informar adecuadamente al paciente acerca del procedimiento, sus efectos secundarios a corto y largo plazo, los resultados esperados y sus alternativas terapéuticas. Así como realizar todas las pruebas necesarias.

Ingreso en la unidad de trasplante (medidas de aislamiento):

En función del tipo de trasplante y la intensidad del tratamiento de acondicionamiento se tiene mayor o menor riesgo de contraer infecciones. En consecuencia, se plantea el ingreso del paciente en ambientes más o menos estériles que le protejan de los gérmenes presentes en su entorno.

• Pacientes con alto riesgo de infecciones: Los trasplantes alogénicos mieloablativos suelen atenderse en habitaciones con aire filtrado, asociado a medidas como un correcto lavado de manos, mascarillas protectoras y limitación en el número de visitas. El filtrado del aire es muy efectivo para reducir la presencia de bacterias hongos y virus en el ambiente, y puede ser útil durante la fase de máximo riesgo (fase de neutropenia extrema, entre el día 0 y la recuperación de la función medular días +12 – +21 postrasplante).
• En los pacientes con bajo riesgo de infecciones: Como en el trasplante autólogo y en los trasplantes no mieloablativos, en estos casos, a partir del denominado día 0 (día de la administración de los progenitores), se puede manejar al paciente en habitaciones de aislamiento inverso: que son aquellas en las que toda persona (personal hospitalario y familiares) que entre deberá, como mínimo, lavarse las manos y colocarse guantes, una mascarilla protectora y bata.
• Pacientes con riesgo intermedio de infecciones: Situación intermedia que se aplica en especial en los pacientes que reciben un trasplante de intensidad reducida. En ellos, la política de protección ambiental varía mucho de centro a centro.

Colocación de un catéter venoso central:

Para la práctica de un trasplante es necesario disponer de un acceso venoso central con doble luz en una vena de gran tamaño como la vena yugular o la vena subclavia.

A través de este catéter, el paciente recibe todas las medicaciones y transfusiones, y se efectúan extracciones de sangre sin necesidad de punciones repetidas.

Si se coloca en la subclavia, el catéter venoso central se tuneliza. La tunelización es un proceso de fijación consistente en pasar el catéter a través de un túnel realizado por debajo de la piel, de modo que 5-10 cm de este queden cubiertos. Estos catéteres tunelizados son excelentes para aquellos procesos en los que se plantea una utilización prolongada de estos, ya que pueden mantenerse durante meses e incluso años, sin problemas.

Administración del tratamiento de acondicionamiento:

El tratamiento de acondicionamiento se administra al paciente para eliminar el máximo posible de células enfermas y preparar su organismo para la recepción y tolerancia de las células del donante que se le van a trasplantar. Existen diversas modalidades de trasplante en función de la intensidad del tratamiento de acondicionamiento empleado.

• Trasplantes con condicionamiento mieloablativo: Modalidad clásica, con estos acondicionamientos se pretende:
  • • • Eliminar las células anómalas del organismo.
      • Crear espacio en la médula ósea para las nuevas células.
      • Evitar el rechazo de las nuevas células por parte de los linfocitos residuales del receptor.

Es de tal intensidad que destruye por completo las células madre y toda la celularidad derivada de estas, siendo prácticamente imposible que el paciente recupere su función medular si no se le administran células madre o bien de un donante o del propio paciente.

Clásicamente incluyen uno o varios agentes quimioterápicos, administrados a altas dosis, asociados o no a radioterapia (irradiación corporal total).

• Trasplantes con acondicionamiento de toxicidad reducida: Modalidad de tratamiento cada vez más empleada. Dado que el empleo de los acondicionamientos mieloablativos clásicos se ve limitado por su toxicidad sobre el resto del organismo, se han desarrollado esquemas que, produciendo igual mieloablación, son mucho menos tóxicos.
• Trasplantes con acondicionamiento de intensidad reducida: La finalidad de estos trasplantes es lograr implantar las células madre del donante en el receptor, gracias a la acción de agentes inmunodepresores muy potentes o la radioterapia. Tras coexistir ambas poblaciones una temporada, las nuevas células van sustituyendo poco a poco y por completo a las células del paciente y alcanzar la curación de la enfermedad gracias al efecto antitumoral del injerto.
• Trasplantes con acondicionamiento secuencial: Esta modalidad se aplica en casos en los que el paciente no está en las condiciones de remisión completa de la enfermedad que son de desear en todo trasplante. Para obviar este problema de enfermedad no bien controlada, no demorar mucho la realización del trasplante alogénico y beneficiarse del efecto antitumoral de las células del donante, se administra una quimioterapia intensiva seguida de forma inmediata de un acondicionamiento de intensidad reducida y la posterior infusión de los progenitores.
• Administración del tratamiento de acondicionamiento: Las dosis de los quimioterápicos administrados antes de la realización del trasplante se calculan en función del peso y la talla del paciente. Normalmente la quimioterapia se administra vía intravenosa a través del catéter venoso central.

Medidas preventivas de complicaciones:

Desde el momento del ingreso para el trasplante se adoptan una serie de medidas destinadas a prevenir las complicaciones más relevantes del postrasplante inmediato. Como pueden ser las más relevantes:

• Prevención de las náuseas, vómitos y mucositis: Con fármacos antieméticos muy efectivos para prevenir esta complicación prácticamente inevitable. En determinados acondicionamientos es muy útil el empleo de crioterapia para prevenir la mucositis oral.
• Prevención de las infecciones por gérmenes del propio organismo: La flora gastrointestinal habitual es la principal fuente de infecciones en el postrasplante inmediato. El daño producido sobre la mucosa intestinal por el tratamiento de acondicionamiento (mucositis) permite el paso de bacterias desde el tracto digestivo hacia la sangre. Para tratar de evitarlo, desde el inicio del acondicionamiento se administran fármacos capaces de descontaminar el tracto digestivo, así como dietas con alimentos esterilizados o dietas con bajo contenido bacteriano, que consisten en administrar todos los alimentos cocinados.
• Prevención de la reactivación de patógenos en estado latente: Existen muchos microorganismos que residen habitualmente en nuestro organismo en estado latente, que en un momento de inmunodepresión pueden activarse. Los más destacables por su frecuencia son los virus del grupo herpes, Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii, así como Citomegalovirus y Pneumocystis, para ello se administra el tratamiento adecuado.
• Prevención de la EICR: En el trasplante alogénico, desde mínimo el día del trasplante se inicia la administración de una serie de fármacos inmunosupresores que intentan evitar esta complicación.

Administración de las células madre:

Tras el tratamiento de acondicionamiento, se procede a la infusión de las células madre en el denominado día 0. Esta se efectúa a través del catéter venoso central, de forma similar a una transfusión sanguínea. La infusión dura entre 15 minutos y una hora, durante los cuales se vigilan las constantes vitales del paciente y la aparición de posibles efectos secundarios.

Habitualmente, la infusión de células madre se tolera bien, pero en algunas ocasiones, sobre todo si las células han estado previamente congeladas, pueden producirse fiebre y escalofríos, náuseas y vómitos, orinas oscuras y percepción de un olor desagradable originado por el conservante empleado para la congelación.

Una vez infundidas, las células madre tienen la capacidad de circular por la sangre venosa, atravesar los filtros del bazo y el pulmón, y, a través de la sangre arterial, llegar hasta la médula ósea, donde anidan y comienzan lentamente a producir todos los componentes de la sangre.

Postrasplante inmediato:

Desde el inicio del acondicionamiento y durante los primeros 30 días postrasplante pueden producirse diversos efectos secundarios a dicho tratamiento. Su intensidad estará estrechamente relacionada con la intensidad del acondicionamiento. También pueden presentarse complicaciones relacionadas con las diferencias inmunológicas existentes entre donante y receptor.

• Efectos secundarios al tratamiento de acondicionamiento: Estos efectos son comunes a todos los trasplantes y muy variables en función de la intensidad del tratamiento de acondicionamiento:
• Náuseas y vómitos.
• Mucositis oral.
• Diarrea.
• Parotiditis.
• Caída del cabello.
• Insuficiencia medular: infecciones, riesgo de sangrado y/o infecciones.
• Fallo del implante.
• Cistitis hemorrágica.
• Enfermedad veno-oclusiva hepática.
• Hemorragia alveolar difusa.
• Neumonía idiopática.
• Microangiopatía trombótica.
• Efectos secundarios al implante de las células madre: Cuando las células madre anidan en la médula ósea e inician una producción estable de los diferentes componentes de la sangre (leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas) se dice que se ha producido el implante hematopoyético.

Suele ocurrir alrededor de dos a tres semanas postrasplante y coincide en el tiempo con la resolución de la mucositis y la fiebre. Esta recuperación se constata mediante los valores del hemograma que evidencia un progresivo aumento en los recuentos de leucocitos y plaquetas.

Entre estas complicaciones se encuentra:

• Síndrome del implante.
• Enfermedad Injerto contra Receptor.

COMPATIBILIDAD:

Los trasplantes de médula ósea son óptimos si los HLA del donante y los del paciente son compatibles⁹.

Trasplante de sangre de cordón umbilical:

Las células madre del cordón umbilical son tan inmaduras que no es necesario que sean tan compatibles con el receptor como las de médula de un donante adulto. Este hecho facilita la localización de una unidad de cordón suficientemente compatible. En esta modalidad de trasplante pueden aceptarse unidades con 4, 5 o 6 de 6 identidades HLA. El principal problema de esta fuente de progenitores es la dificultad de disponer de una unidad con suficientes células si el receptor es una persona adulta.

Trasplante haploidéntico:

Es el realizado a partir de un donante 50 % compatible como padres, hijos, primos, etc. Antiguamente era una modalidad de trasplante muy compleja que raramente se realizaba por el elevado riesgo de EICR grave que comporta. A pesar de ello, hoy en día se han desarrollado métodos para eliminar las poblaciones de linfocitos T causantes de la EICR, bien eliminándolos antes de su administración con un potente agente inmunodepresor, después de trasplantar las células madre.

EFECTOS SECUNDARIOS DE UN TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA:

Estas complicaciones pueden ser muchas y muy variadas, dependiendo de múltiples factores como el tipo de paciente (edad y condición física del paciente) y dependen del tipo de trasplante y compatibilidad del donante (más complicaciones los alotrasplantes que los autotrasplantes), su estado general de salud como enfermedades de base, la situación de la enfermedad, el tratamiento de acondicionamiento (según intensidad).

Los efectos secundarios pueden desaparecer con el tiempo, pero algunos de ellos pueden ser permanentes. Hay efectos a corto plazo que duran unas pocas semanas o meses, o efectos a largo plazo que duran años o toda la vida.

Una clasificación de estas complicaciones del trasplante de células hematopoyéticas es atendiendo al periodo de presentación, considerándose tres fases:

1. Fase de acondicionamiento y aplasia medular: Dura aproximadamente unas 3 semanas, el tiempo que tarda en recuperarse la función medular. Dichas complicaciones son las que se incluyen directamente derivadas del tratamiento de acondicionamiento y las producidas por la situación de aplasia.

2. Fase postrasplante inmediata: En esta fase se incluye el periodo comprendido entre la recuperación de la función medular y los 3 meses tras el trasplante. Se caracteriza sobre todo por dos tipos de complicaciones:

• Las infecciones.
• La enfermedad injerta contra el huésped.

3. Fase tardía: Discurre desde los 3 meses después del trasplante hasta el año aproximadamente, que es el tiempo que tarda en reconstituirse el sistema inmunitario del paciente.

• • Toxicidad gastrointestinal: Mucositis, esofagitis, gastroenteritis, pancreatitis.
  • Toxicidad pulmonar: Neumonitis, fibrosis pulmonar.
  • Toxicidad cardiaca: Miocardiopatía.
  • Toxicidad neurológica.
  • Toxicidad hepática: Enfermedad veno-oclusiva.
  • Toxicidad urológica: Cistitis hemorrágica.

Complicaciones derivadas de la aplasia:

Son debidas a la falta de células sanguíneas hasta que existe una recuperación hematopoyética, fundamentalmente anemia, infecciones y hemorragias.

La anemia es corregida mediante la transfusión de concentrados de hematíes, en algunas situaciones se puede usar también eritropoyetina que acelera la recuperación de la serie roja.

Las hemorragias son un problema muy grave, por ello se deben evitar en la medida de lo posible, para ello se utilizan transfusiones profilácticas de plaquetas. El uso de sangre periférica como fuente de progenitores acorta de forma importante la recuperación plaquetaria y también disminuye los requerimientos transfusionales. Todos los productos celulares sanguíneos que se transfundan deben ser irradiados previamente para evitar la enfermedad injerto contra huésped postransfusional, que es ocasionada por los linfocitos que contiene el producto transfundido³.

Infecciones:

Causan la mayor parte de las muertes que se producen en la fase temprana del TPH., por ello es la complicación más importante durante este primer periodo. Son la consecuencia de la disminución de neutrófilos y del daño a las barreras mucosa y cutánea producida por el tratamiento de acondicionamiento y todas las medidas invasivas como la colocación de catéteres endovenosos, añadido a la inmunodeficiencia ocasionada por la enfermedad de base junto con el uso de inmunosupresores en los trasplantes alogénicos. La localización de las infecciones es muy variable, siendo frecuentes la fiebre sin foco infeccioso, las infecciones pulmonares, las infecciones de piel y mucosas, gastrointestinales.

Las infecciones son ocasionadas generalmente por gérmenes oportunistas, aunque los agentes causales pueden ser muchos:

• • Bacterias: sobre todo Gram – como pseudomona, klebsiella, E. coli,… aunque cada vez son más frecuentes las infecciones por Gram positivos como estafilococo, estreptococo y otros, debido a la profilaxis antibiótica (selectiva frente a Gram negativos y al uso de catéteres venosos permanentes.
  • Virus: sobre todo Herpes simple.
  • Hongos: Cándida y Aspergillus
  • Protozoos: Pneumocystis jirovecii.

Profilaxis y tratamiento de las infecciones:

Durante esta fase de aplasia se debe someter al paciente a medidas de aislamiento estrictas para disminuir el riesgo de infecciones como habitación individual esterilizada con control del aire (flujo laminar, presión positiva con filtros de aire), medidas de aislamiento invertido (personal sanitario y visitas con bata, mascarilla, calzas), alimentación descontaminada (estéril, baja en bacterias). El lavado de manos es la medida individual que mayor eficacia ha demostrado en la prevención de todo tipo de complicaciones infecciosas.

El tratamiento que se utiliza como profilaxis son:

• • Antibacterianos: Para descontaminar el tubo digestivo, protegen en mayor medida de las infecciones por Gram -. Se utilizan quinolonas: norfloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino.
  • Antifúngicos: Nistatina oral para evitar las infecciones de mucosa oral. Fluconazol para evitar las infecciones sistémicas, previene fundamentalmente infecciones por candida spp., por lo que hongos filamentosos tan importantes en el trasplante como el Aspergillus, quedarían sin cubrir. Actualmente se están incorporando nuevos antifúngicos más eficaces frente a aspergillus.
  • Antivirales: Aciclovir en pacientes con serología positiva para VHS con el objetivo de evitar las frecuentes recidivas. Ganciclovir y gammaglobulina hiperinmune para evitar infecciones por citomegalovirus.
  • Antiprotozoarios: Cotrimoxazol para prevenir el Pneumocystis jirovecii.

El tratamiento precoz de las infecciones es una medida importante para disminuir la mortalidad por estas, por lo que ante la aparición de fiebre aún en ausencia de foco infeccioso se debe empezar tratamiento antibiótico de amplio espectro.

Fallo del injerto:

En algunos pacientes no se recupera la hemopoyesis tras realizar el trasplante (fallo primario) o a veces, se pierde tras un periodo de recuperación inicial (fallo secundario). Es más frecuente en pacientes con anemia aplásica previamente hipertransfundidos y al eliminarse los linfocitos T como profilaxis de enfermedad injerto contra huésped. Se trata con factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF o GM-CSF), si es tras un trasplante autólogo o en caso de alogénico puede requerir un segundo trasplante³.

Enfermedad injerto contra huésped aguda:

La enfermedad injerto contra huésped aguda (EICH) es una complicación específica del trasplante de progenitores hemopoyéticos, producida por los linfocitos T del donante tras su activación en varias fases. Las células dendríticas del receptor presentan aloantígenos del sistema HLA, a los linfocitos T helper del donante, que se activan y liberan IL-2, que a su vez activan linfocitos T citotóxicos. Éstos linfocitos T citotóxicos son los responsables del daño a las células del receptor que expresan antígenos HLA de clase I. Este mecanismo aumenta el daño tisular producido por el tratamiento de acondicionamiento, sobre todo en la mucosa digestiva. También intervienen las células Natural Killer y los macrófagos que participan en la reacción liberando citocinas. Los linfocitos T activados liberan también Interferón-g, y aumenta la expresión de antígenos HLA de clase II, lo que aumenta también el estímulo a linfocitos T y NK.

Clínicamente se manifiesta por el daño tisular que afecta fundamentalmente a 3 órganos diana:

• • Piel: Produce un cuadro eritematoso sobre todo en las palmas de las manos y las plantas de los pies, aunque se puede extender por todo el cuerpo, produciendo una eritrodermia generalizada.
  • Hígado: Produce ictericia obstructiva, con aumento de la bilirrubina y discreto aumento de transaminasas.
  • Intestino: Aparición de diarreas acuosas.

Tratamiento:

Aunque se realizan medidas profilácticas la EICH se presenta en aproximadamente un 30% de pacientes que requieren tratamiento para controlar dicha complicación El tratamiento inicial se realiza con corticoides a dosis altas (prednisona 2 mg/Kg/día) y cuando estos no dan el resultado esperado con anticuerpos monoclonales anti-linfocitos T (OKT3) o anti-receptor de la IL-2. Es una causa importante de mortalidad en los trasplantes alogénicos.

Enfermedad injerto contra huésped crónica:

Ocurre en el 30-40% de los pacientes. La EICH crónica produce también una afectación multiorgánica parecida a una colagenosis. Los órganos afectados fundamentalmente son la piel (provoca despigmentación, eritema y esclerodermia que pueden llegar a producir contracturas articulares por fibrosis), el tubo digestivo (provoca mucositis oral con sequedad de mucosas y esofagitis y un síndrome de diarrea crónica con malabsorción) y el hígado (provoca una hepatitis crónica con aumento de la fosfatasa alcalina y bilirrubina normal). Otros órganos con afectación son los pulmones (produciéndose enfermedad obstructiva crónica) y los ojos (con sequedad de mucosa conjuntival).

La EICH crónica se clasifica en localizada con afectación focal de la piel y/o afectación hepática y extensa, que cursa con afectación generalizada de la piel o afectación localizada de la piel más hepatitis crónica agresiva y afectación de otro órgano.

Otra clasificación de efectos secundarios atendiendo al tipo de trasplante.

• Efectos secundarios de un trasplante autólogo: Antes de un trasplante se reciben algunos ciclos de quimioterapia con o sin radioterapia. Y por lo tanto, muchos efectos secundarios de un trasplante de células madre autólogo son parecidos a los efectos secundarios de estos tratamientos con citostáticos. El más grave es el mayor riesgo de infecciones por los bajos niveles de glóbulos blancos.
• Efectos secundarios de un trasplante alogénico: Los efectos secundarios de un trasplante alogénico incluyen los efectos secundarios de la quimioterapia y la radioterapia al igual que con el trasplante autólogo. Además, incluye los efectos secundarios de recibir las células madre de la médula de otra persona como es el rechazo, es el riesgo más grave la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y el riesgo de infecciones.

Enfermedad de injerto contra huésped:

Ocurre cuando las nuevas células madre atacan el cuerpo de la persona trasplantada y causan inflamación. Se obtienen, aunque el donante sea compatible al 100%. Hay dos tipos y pueden ser leves o severos.

• Aguda: La EICH aguda ocurre en los primeros 3 meses después de un trasplante alogénico. Y afecta la piel (erupciones cutáneas), los intestinos (diarreas) y el hígado (ictericia). El tratamiento se basa en bloquear las células T (son glóbulos blancos que ayudan al sistema inmunitario a combatir infecciones), al bloquearlos se evita que el sistema inmunitario ataque las propias células del cuerpo.
• Crónica: La EICH crónica ocurre después de 3 meses del trasplante alogénico. Pude ser ojos y boca seca y un hígado irritado, que se basa en los resultados de los análisis de sangre. O se puede tener otras afecciones, como en la piel pérdida de capacidad para estirarse (esclerodermia). O dolor en las articulaciones y los músculos, pérdida de peso, infecciones o dificultad para respirar.

Infección:

El riesgo de infección por un trasplante alogénico temprano después del trasplante es similar a un trasplante autólogo. Después de un trasplante alogénico se administra quimioterapia para evitar que el sistema inmunitario destruye las nuevas células.

La quimioterapia debilita el sistema inmune contra las infecciones de su cuerpo. El mayor riesgo de infección se produce durante las primeras semanas después del trasplante (el sistema inmunológico no es completamente igual después de un trasplante). La mayoría de las personas recibirán tratamientos antivirales y antibacterianos después del trasplante.

Otros efectos secundarios inmediatos:

Son más fuertes durante las primeras semanas como náuseas y vómitos, úlceras de boca, fatiga, niveles bajos de plaquetas y glóbulos rojos, reducción de la presión arterial, diarreas, dolor torácico, fiebre, escalofríos o sofocos.

Efectos secundarios a largo plazo:

Se desarrollan meses o años después del tratamiento como infertilidad, cataratas, menopausia precoz, problemas de tiroides, daño pulmonar, daño óseo, riesgo de desarrollar otro tipo de cáncer.

Cánceres nuevos causados por el tratamiento:

Existe la posibilidad de que el cáncer original regrese después de haberse tratado con un trasplante de células madre, pero, también existe una probabilidad de que surja un nuevo cáncer, distinto al primario, después del trasplante. En muchas ocasiones se ha demostrado que las personas con alotrasplantes tienen un mayor riesgo de que surja un segundo cáncer si se compara con las personas que recibieron un tipo diferente de trasplante de células madre.

Un cáncer llamado enfermedad linfoproliferativa postrasplante, que, si se desarrolla, es generalmente dentro del primer año después del trasplante.

Trastorno linfoproliferativo postrasplante:

El trastorno linfoproliferativo postrasplante es un crecimiento descontrolado de las células linfáticas, lo cual es realmente un tipo de linfoma, que puede presentarse después de un alotrasplante de células madre. Está asociado con las células T y la presencia del virus Epstein-Barr. Estas células T normalmente ayudan al cuerpo a combatir las células que contienen virus. Cuando las células T no están funcionando bien, los linfocitos B infectados con el EBV pueden crecer y multiplicarse. La mayoría de las personas se infectan con el EBV en algún momento durante su vida, pero la infección es controlada por un sistema inmunitario saludable. El tratamiento que se administra debilita el sistema inmunitario, lo cual permite que la infección con el EBV quede fuera de control, fomentando un el trastorno linfoproliferativo postrasplante.

El trastorno linfoproliferativo psotrasplante se desarrolla con más frecuencia en un plazo de 1 a 6 meses después del alotrasplante de células madre, tiempo en el que el sistema inmunitario aún sigue muy débil. Sin embargo, no es común que ocurra un trastorno proliferativo posterior al alotrasplante de células madre.

Este trastorno representa un peligro para la vida del paciente, pues puede manifestarse como inflamación de los ganglios linfáticos, fiebre y escalofríos.

Trasplantes de células madre y fertilidad:

La mayoría de la gente que se somete a trasplantes de células madre se vuelve infértil. La causa de esto no es por las células trasplantadas, sino es debido a las altas dosis de quimioterapia o radioterapia empleadas. Estos tratamientos afectan tanto las células normales como las anormales, por lo que a menudo causan daño a los órganos reproductores.

Después de la quimioterapia o la radiación, algunas mujeres pueden notar que sus periodos menstruales se vuelven irregulares o cesan. Así mismo los medicamentos que se usan en los trasplantes pueden dañar a un feto en desarrollo.

Los medicamentos usados durante el trasplante pueden también causar daños al esperma, por lo que los hombres deberán usar anticonceptivos para evitar iniciar un embarazo durante y después de cierto tiempo tras un proceso de trasplante.

MEJOR MOMENTO PARA RECIBIR UN TRASPLANTE¹²:

Por lo general, los trasplantes tienen mayores probabilidades de éxito si:

• Se está en los primeros estadios de la enfermedad.
• Se está en remisión (no tiene signos de la enfermedad).
• La enfermedad ha mejorado tras el tratamiento.
• Se encuentra en buen estado de salud general.

RESULTADOS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS:

El pronóstico de los trasplantes varía en múltiples factores como son la función del tipo y situación de la enfermedad al trasplante, la edad, la situación funcional del paciente, la disparidad HLA entre donante y receptor, el tipo y la fuente de trasplante, etc.

Entre las indicaciones para realizar un trasplante de células hematopoyéticas cabe destacar:

• Leucemia aguda con factores de mal pronóstico: El trasplante alogénico en primera remisión completa es el tratamiento de elección, mejor que otras alternativas.
• Mieloma múltiple: El autotrasplante se considera tratamiento habitual que aunque no cura la enfermedad mejora la supervivencia significativamente.
• Linfoma no Hodgkin agresivo en primera recaída: El trasplante autólogo es el tratamiento de elección, superior a la quimioterapia convencional.
• Enfermedades autoinmunes: Se han observado remisiones tras trasplante autólogo en esclerosis múltiple, citopenias autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso, etc. Aunque no es una opción curativa porque las recaídas son muy frecuentes.
• En tumores sólidos el autotrasplante mejora los resultados de la quimioterapia convencional en algunos casos.
• Está claro que el trasplante cura a pacientes con diversas enfermedades congénitas como las inmunodeficiencias severas, talasemias, síndrome de Wiskott-Aldrich, anemia de Fanconi.

El pronóstico tras el trasplante de células madre hematopoyéticas varía según el procedimiento y la indicación.

En general, la recidiva de la enfermedad ocurre en:

• 40 a 75% de los receptores de trasplantes autólogos de CMH
• 10 a 40% de los receptores de trasplantes alogénicos de CMH

Las tasas de éxito, médula ósea libre de cáncer, son:

• 30 a 40% para los pacientes con recidivas de linfoma sensible a la quimioterapia.
• 20 a 50% para los pacientes con leucemia aguda en remisión.

VACUNACIONES:

Los pacientes que van a someterse a este tipo de trasplante reciben primero tratamiento para destruir la médula ósea propia, que será sustituida por las células hematopoyéticas trasplantadas. Ello supone que pierde toda la inmunidad adquirida bien por la vacunación o bien por haber padecido las enfermedades de forma natural con anterioridad. Además la pérdida de la inmunidad crea una situación temporal de alto riesgo de infecciones. Por ello deben recibir, de nuevo, todas las vacunas del calendario de vacunaciones infantiles, además de otras vacunas adicionales que les protegerán frente a otras posibles infecciones¹.

La vacunación debe realizarse en el momento en que el estado de salud es bueno (ha superado la enfermedad que ha provocado la necesidad de trasplante), no hay rechazo y las células trasplantadas son capaces de responder adecuadamente a las vacunas, pero también debe intentarse que la vacunación se lleve a cabo en el momento de mayor riesgo, es decir lo antes posible tras el trasplante.

Si se cumplen los requisitos de estado de salud y ausencia de rechazo, se considera un buen momento para iniciar la vacunación de los 6 a los 12 meses después del trasplante, salvo para las vacunas frente al sarampión, rubéola y parotiditis y de la varicela que se deben posponer hasta los 24 meses del trasplante.

BIBLIOGRAFÍA

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