AUTORES
- Nerea Gracia Luengo. MIR MFyC CS Arrabal, Zaragoza.
- Lucía Cerrada Enciso. MIR MFyC, CS Arrabal, Zaragoza.
- Lucía Obeso Almeida. Enfermera Especialista en EFyC, Gijón.
- Blanca Cerrada Enciso. Enfermera Especialista en EFyC, Zaragoza.
- Leticia Barreiro García. Enfermera, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
- Ana Cerrada Enciso. Enfermera, Zaragoza.
RESUMEN
Los polimorfismos que afectan al gen de la Metilen-tetrahidrofolato reductasa/MTHFR pueden derivar en un incremento del riesgo de padecer algún proceso a nivel cardiovascular, bien por elevación de la homocisteína o por asociación con otra alteración de la coagulación, como es en nuestro caso, por un déficit de proteína S heterocigoto. La presentación de los episodios trombóticos pueden darse en localizaciones menos frecuentes y en pacientes más jóvenes, sin factores de riesgo tan evidentes en caso de ser la primera manifestación de la patología.
PALABRAS CLAVE
Trombosis de la vena, trombofilia, anticoagulantes.
ABSTRACT
The polymorphisms that affect to the Methylene-tetrahydrofolate reductase / MTHFR gene can lead to an increased risk of suffering from a cardiovascular process, either due to elevated homocysteine or to the association with another alteration of coagulation, as in our case, because of a deficit of heterozygous protein S. The presence of thrombotic episodes can happen in less common locations and in younger patients, without certain evident risk factors in case of being the first manifestation of the pathology.
KEY WORDS
Venous thrombosis, thrombophilia, anticoagulants.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Mujer de 20 años que acude al servicio de Urgencias del Hospital por una tumefacción en zona axilar del brazo izquierdo acompañada de dolor de 4 días de evolución. No antecedente traumático. La paciente no presenta antecedentes personales de interés ni sigue ningún tratamiento médico crónico. No presenta factores de riesgo cardiovascular. No alergias medicamentosas conocidas.
A su llegada al Servicio de Urgencias presentaba buen estado general, estaba normocoloreada y normohidratada. Las constantes estaban dentro de la normalidad, salvo temperatura de 37,2ºC. La auscultación cardiopulmonar no detectó hallazgos significativos.
En la exploración física se palpaban dos bultomas contiguos axilares de 1,2 x 2,2 cm aproximadamente, con pulsos axilares y radiales presentes y simétricos, no se evidencian cambios en la coloración de extremidades. Se apreciaba signo del cordón con vascularización periférica importante. El cuadrante supero-externo de la mama izquierda era doloroso a la palpación. No se palpaban adenopatías ni nódulos.
Debido a la sospecha de trombosis por clínica sugestiva, se decide realización de analítica, radiografía tórax y Eco-Doppler de extremidad superior izquierda. En la analítica se detectó una hemoglobina de 11 g/dL y un D-Dímero de 951 ng/ml sin otras alteraciones. En la radiografía de tórax no hubo hallazgos significativos. En la Eco-Doppler, se evidenció trombosis venosa profunda en subclavia izquierda supraclavicular con yugular homolateral permeable.
Con el diagnóstico de trombosis venosa profunda de miembro superior izquierdo, se inició tratamiento analgésico con dexketoprofeno intravenoso y tratamiento anticoagulante con bomba de heparina sódica y se programó ingreso en el Servicio de Cirugía Vascular.
Se realizó el estudio de la trombosis, el cual incluyó la realización de ecografía mamaria y abdominal, tomografía computarizada (TAC) cérvico-torácico, serologías y estudio de hipercoagulabilidad.
Tanto la ecografía mamaria y abdominal, serologías y estudio de hipercoagulabilidad con resultados negativos y/o dentro de la normalidad. En el caso del TAC cérvico-torácico, detectó un trombosis tanto en vena subclavia y axilar izquierda (anexo 1), ausencia de adenopatías en tórax y cuello, lo que corroboraba los hallazgos de la Eco-Doppler realizada con anterioridad.
Desde el servicio de Cirugía Vascular se decidió realizar estudio de genética molecular de mutaciones y polimorfismos más frecuentes para trombofilia hereditaria, a través de una muestra de ADN de sangre periférica. Este estudio contemplaba el análisis de portadores de las mutaciones R506Q (Factor V de Leiden)/G20210A (Factor II, gen de la protrombina) y de los polimorfismos C677T y A1298C (Metilen-tetrahidrofolato reductasa/MTHFR). El resultado fue ser homocigota para el polimorfismo A1298C (p.Glu429Ala) [MTHFR NM_005957.3:c.1286A>C; nomenclatura HGVS], con niveles de homocisteína dentro de la normalidad y elevación de la proteína S. Tras el estudio y dada la estabilidad clínica de la paciente se decidió alta hospitalaria, se descartó proceso neoplásico, debido a la sospecha de linfoma tras el hallazgo inicial de adenopatía axilar.
En un primer momento y antes la sospecha de neoplasia concomitante se decide anticoagulación con Heparina sódica de bajo peso molecular 7500 UI cada 24 horas. Tras quedar descartado el proceso oncológico subyacente, se decide continuar la anticoagulación con acenocumarol. Suspenden tratamiento anticoagulante definitivamente en Julio de 2020.
Tras 2 años del episodio de debut la paciente está embarazada de 5 semanas, por lo que se inicia de nuevo tratamiento anticoagulante con HBPM de forma profiláctica.
DISCUSIÓN
La trombosis venosa profunda (TVP) es una patología con una alta incidencia a nivel global, especialmente en pacientes con una alteración del sistema venoso profundo por cambios debido a la edad y proceso de envejecimiento del sistema circulatorio (daño endotelial), alteraciones de la coagulabilidad (adquirida o hereditaria) y por estasis sanguíneo, lo que se conoce como la triada fisiopatológica de Virchow 1,2.
En su sospecha también se deben tener en cuenta los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de este cuadro clínico. Los más relevantes son el antecedentes de TVP o embolismo pulmonar previos, inmovilización, mayores de 40 años, anticoncepción oral, embarazo/posparto, quimioterapia, procesos oncológicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, obesidad, tabaco, embarazo, alteraciones de la coagulación (alteraciones factor V Leiden, déficit proteína C/proteína S/ antitrombina III, hiperhomocisteinemia, presencia de anticuerpos antifosfolípido, síndromes mieloproliferativos), mutaciones genéticas en FVL y MTHFR (C677T y A1298C) 1,2.
La presentación clínica de TVP se caracteriza por dolor, calor local, cianosis o eritema, presencia de circulación colateral, cordón venoso palpable y si se trata de TVP en territorio distal a la vena poplítea, el signo de Homans (dolor desencadenado con la dorsiflexión del tobillo con la rodilla flexionada a 30º) 1,2.
En el caso de encontrar algunos de los siguientes signos y síntomas, en un paciente que tenga factores de riesgo, para hacer una estimación de la probabilidad clínica de TVP, se dispone del Test de Wells (tabla 1) 3.
Este modelo no es aplicable en pacientes embarazadas, anticoagulados, antecedente de TVP, síntomas de más de 60 días de evolución, ante sospecha de embolia pulmonar y en caso de pacientes con una pierna amputada 3.
Para llegar al diagnóstico, en primer lugar, nos apoyaremos en: hemograma, bioquímica sanguínea, electrocardiograma, radiografía de tórax con dos proyecciones, estudio de coagulación, dímero D (alto valor predictivo negativo) y ecografía Doppler. Si con ello no se ha llegado al diagnóstico y alta sospecha, sin no hay contraindicación se puede realizar una prueba invasiva: flebografía (sensibilidad y especificidad del 100%) 2,3.
Ante la sospecha de TVP debe iniciarse el tratamiento con Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM), constituyendo el tratamiento de elección, hasta que el diagnóstico sea excluido por pruebas de imagen. La terapia anticoagulante de mantenimiento ha de realizarse con antivitamina K (AVK) (acenocumarol o warfarina). Su administración ha de comenzar en el primer día del tratamiento, tras la dosis de carga de HBPM o HNF. Dado que los AVK tardan al menos 72 h en actuar, se debe mantener durante al menos 5 o 6 días el solapamiento entre HBPM y los AVK. Se retira la heparina cuando la razón normalizada internacional (international normalized ratio [INR]) sea mayor de 2, durante 2 días consecutivos. Una alternativa podría ser un anticoagulante de acción directa (ACOD), que en el caso de rivaroxaban y apixaban están aprobados en monoterapia sin necesidad de tratamiento previo con HBPM, el inconveniente a pesar de estar aprobada la indicación en ficha técnica, es que el Sistema Nacional de Salud no las financia 2.
La actividad de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) determina los niveles de homocisteína (Hcy), ya que cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato en 5-metiltetrahidrofolato, el cual constituye el folato circulante en plasma. Los cambios en la actividad de la enzima debido a las mutaciones C677T y A1298C pueden conducir a una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedad tromboembólica arterial y venosa. En el caso de las mutaciones para el alelo A1298C disminuyen menos la actividad de dicha enzima que en el caso de las mutaciones que afectan al alelo C677T. Las personas que son homocigotas para el alelo A1298C no parecen tener unos niveles de Hcy en suero elevados, como es el caso de la paciente 4. Las variantes heterocigotas u homocigotas de MTHFR, especialmente una mutación compuesta, se asocian con un mayor riesgo de TVP, puesto que el polimorfismo C677T sí que se ha relacionado con una cifra más elevada de Hcy, lo cual se asocia a un mayor riesgo de evento cardiovascular 5. La enfermedad tromboembólica venosa se asocia con la presencia de polimorfismos en el gen que codifica la enzima MTHFR y con niveles elevados de Hcy, situación que se da en presencia del alelo T en el gen C677T y del alelo A en el gen A1298C asociándose con infarto agudo de miocardio y tromboembolismo pulmonar masivo y submasivo 6.
Si bien es cierto que un factor de riesgo para desarrollar un evento cardiovascular son los niveles elevados de Hcy, pero en el caso de nuestra paciente no se da tal circunstancia pero ha de tenerse en cuenta el descenso en la proteína S, el cual supone un aumento del estado protrombótico basal. La proteína S funciona como un cofactor para la proteína C activada (APC) y el factor de coagulación inactivador 5a y el factor 8a, y para la proteína inhibidora de la vía del factor tisular, todo ello resulta en la inactivación del factor 5a, factor 10a y del factor tisular, siendo más frecuentes los episodios trombóticos. En las pacientes con deficiencia de proteína S puede constituir como primera manifestación la pérdida fetal 5,7.
Además algunos estudios han evaluado el riesgo de desarrollo de defectos en el tubo neural en pacientes con mutaciones en el MTHFR, no encontrándose asociación entre los genotipos C677T y A1298C con la aparición de este fenómeno, no constituyendo por tanto a priori, un factor de riesgo. Aunque en el caso de las pacientes con esta patología cobra mayor importancia la administración de suplementos de ácido fólico y vitamina B12 8. Por otro lado, no se ha evidenciado en ensayos clínicos que ser portadora de mutaciones homocigotas para MTHFR A1298C, suponga un riesgo de restricción del crecimiento intrauterino 9.
CONCLUSIONES
Las trombosis venosas profundas pese a ser más frecuentes en extremidades inferiores, también pueden ocurrir en otras localizaciones más atípicas sobre todo en el contexto de pacientes con factores protrombóticos. Es fundamental para poder diagnosticarlas conocer los factores de riesgo, como pudieran ser determinados tratamientos quimioterápicos o procesos oncológicos, alteraciones de la coagulación, etc., de este modo pensaremos en ellas en el proceso de diagnóstico diferencial ante un cuadro clínico compatible o susceptible de dicho diagnóstico.
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