- Marina Melgosa Peña. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
- Laura Rojo Alonso. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
- Amaia Casado Martínez. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
- Amaia Ruiz Araus. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
- Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
RESUMEN
La glomerulopatía C3 (C3G) es una enfermedad rara debida a la disfunción de la vía alternativa del complemento que con frecuencia progresa a enfermedad renal crónica en población pediátrica. El objetivo de este trabajo es analizar la evidencia disponible sobre el uso de pegcetacoplan, un inhibidor del componente C3, en niños y adolescentes con C3G, y compararlo con otras terapias dirigidas al complemento. Se realizó una revisión narrativa de ensayos clínicos, estudios observacionales y revisiones publicadas hasta 2025. Los estudios recientes muestran que pegcetacoplan reduce la proteinuria y puede estabilizar la función renal en pacientes con C3G, incluidos adolescentes; series pediátricas y reportes de caso documentan respuestas rápidas en reducción de proteinuria y normalización parcial de C3 sérico en niños refractarios a terapias convencionales. En comparación, los inhibidores de C5 como eculizumab y ravulizumab han mostrado beneficio en subgrupos con marcada activación de la vía terminal, pero menor eficacia frente a la amplitud patogénica proximal mediada por C3. La inhibición de C3 ofrece una estrategia más amplia, aunque conlleva riesgos infecciosos que exigen vacunación y seguimiento estricto. Las limitaciones actuales incluyen el bajo número de pacientes pediátricos en ensayos aleatorizados, heterogeneidad genética y seguimientos cortos. A pesar de ello, el balance riesgo-beneficio favorece la consideración de pegcetacoplan como alternativa terapéutica prometedora en C3G refractaria. Se recomienda desarrollar estudios pediátricos específicos, ampliar registros internacionales y establecer protocolos estandarizados de uso seguro para consolidar su implementación clínica.
PALABRAS CLAVE
Complemento C3, glomerulonefritis membranoproliferativa, pediatría.
ABSTRACT
C3 glomerulopathy (C3G) is a rare disease caused by dysregulation of the alternative complement pathway and frequently progresses to chronic kidney disease in the pediatric population. The aim of this study is to analyze the available evidence on the use of pegcetacoplan, a complement C3 inhibitor, in children and adolescents with C3G and to compare it with other complement-directed therapies. A narrative review of clinical trials, observational studies, and reviews published up to 2025 was conducted. Recent studies show that pegcetacoplan reduces proteinuria and can stabilize renal function in patients with C3G, including adolescents; pediatric series and case reports document rapid responses in proteinuria reduction and partial normalization of serum C3 in children refractory to conventional therapies. In comparison, C5 inhibitors such as eculizumab and ravulizumab have shown benefit in subgroups with marked terminal pathway activation, but with limited effectiveness in controlling proximal C3-mediated amplification. C3 inhibition provides a broader therapeutic strategy, although it is associated with an increased risk of infections that requires vaccination and close monitoring. Current limitations include the small number of pediatric patients enrolled in randomized trials, genetic heterogeneity, and short follow-up periods. Nevertheless, the risk–benefit balance supports considering pegcetacoplan as a promising therapeutic alternative for refractory pediatric C3G. Further pediatric-specific studies, international registries, and standardized safety protocols are recommended to consolidate its clinical implementation.
KEY WORDS
Complement C3, membranoproliferative glomerulonephritis, pediatrics.
INTRODUCCIÓN
La glomerulopatía C3 (C3G) es una glomerulonefritis rara caracterizada por el predominio de depósitos de C3 del complemento en ausencia de inmunoglobulinas detectables por inmunofluorescencia¹,⁴. Representa un espectro continuo que incluye dos entidades principales: la enfermedad por depósitos densos (DDD) y la glomerulonefritis por C3 (C3GN)⁴. Ambas comparten una fisiopatología común relacionada con hiperactivación de la vía alternativa del complemento, resultado de defectos genéticos en proteínas reguladoras o de autoanticuerpos circulantes estabilizadores de la convertasa de C3³,1⁴.
La incidencia de C3G se estima entre 1 y 2 casos por millón de habitantes/año, con mayor prevalencia en edad pediátrica y adolescente⁵,¹³. En niños, la enfermedad suele presentarse con hematuria, proteinuria persistente, síndrome nefrótico e hipertensión, con riesgo aumentado de progresión a enfermedad renal terminal (ERT) en la segunda década de vida⁵. Estudios de cohorte indican que hasta el 60 % de los pacientes pediátricos progresan a ERT a los 10 años del diagnóstico¹³.
Durante décadas, el tratamiento de la C3G consistió en medidas de soporte e inmunosupresión empírica. Sin embargo, los resultados han sido desalentadores debido a la progresión inexorable de la mayoría de los casos. La comprensión de los mecanismos moleculares ha impulsado el desarrollo de terapias específicas dirigidas al complemento, entre las cuales destaca la inhibición de C3.
Pegcetacoplan es un inhibidor del componente C3 con acción proximal sobre la cascada del complemento²,³. Su uso ha demostrado eficacia en enfermedades mediadas por complemento y recientemente ha emergido como una opción terapéutica prometedora en C3G. En este artículo analizamos la evidencia disponible del uso de pegcetacoplan en población pediátrica, sus beneficios clínicos, perfil de seguridad, y comparación con otras terapias complementarias.
Fisiopatología y base terapéutica:
La vía alternativa del complemento es un sistema de amplificación permanente que, bajo condiciones fisiológicas, se encuentra estrictamente regulado³. La pérdida de regulación produce generación excesiva de C3b, formación continua de convertasa C3 y activación del complejo de ataque de membrana (C5b-9), con daño glomerular crónico¹⁴. A diferencia de las glomerulonefritis mediadas por inmunocomplejos, la C3G resulta principalmente de la disregulación intrínseca del sistema complementario¹, ⁴.
Las mutaciones más frecuentes afectan a los genes CFH, CFI, C3, CFB, CFHR1–5, mientras que los autoanticuerpos, como C3NeF, estabilizan la convertasa prolongando su vida media¹⁴. La resultante es una activación persistente del complemento que se traduce en inflamación local y depósito de fragmentos de C3⁴.
El bloqueo proximal en C3 representa una estrategia racional, dado que impide la generación tanto de C3a como de C3b, previniendo a su vez la activación descendente del sistema³. Esta aproximación es más amplia que la inhibición terminal de C5, que solo bloquea la vía en una fase tardía.
Mecanismo de acción de pegcetacoplan:
Pegcetacoplan es un péptido sintético de la familia compstatina que se une directamente al C3 y C3b, impidiendo su escisión por C3 convertasa³,¹². Derivado de compstatinas de segunda generación, ha sido modificado mediante pegilación para aumentar su estabilidad y vida media, permitiendo administración subcutánea².
Al bloquear C3, se detiene tanto la vía alternativa como la amplificación cruzada sobre las vías clásica y de las lectinas³. Esto se traduce en una reducción de la inflamación mediada por complemento, la deposición glomerular y el daño estructural renal.
El fármaco se administra por vía subcutánea, generalmente dos veces por semana en adultos, con ajuste por peso en población pediátrica²,¹².
Evidencia clínica de pegcetacoplan en C3G:
Ensayos en población general:
El ensayo fase III VALIANT demostró que pegcetacoplan redujo significativamente la proteinuria frente a placebo en pacientes con C3G e IC-MPGN¹. Además, los pacientes tratados mostraron estabilización de la función renal, reflejada en menor descenso de la tasa de filtrado glomerular¹.
El editorial de Fakhouri destacó la relevancia de estos hallazgos como primer ensayo controlado positivo en C3G⁹.
Evidencia en población pediátrica:
Guzmán et al. publicaron una serie de casos pediátricos en la que niños con C3G refractaria experimentaron reducción significativa de proteinuria tras iniciar pegcetacoplan². En varios pacientes se observó normalización parcial de niveles de C3 y mejoría clínica sostenida.
Mancuso et al. reportaron resultados similares en una cohorte retrospectiva de niños tratados bajo uso compasivo, con respuesta favorable en proteinuria y perfil de seguridad aceptable⁶.
Un análisis por subgrupo del ensayo VALIANT mostró resultados consistentes en adolescentes, con reducción similar de proteinuria y sin eventos adversos graves nuevos¹⁶.
Los estudios de extensión abiertos continúan aportando datos de seguimiento a largo plazo sobre seguridad y durabilidad de respuesta⁸.
Comparación con otras terapias:
Inhibidores de C5:
Eculizumab y ravulizumab han sido empleados en C3G con resultados inconsistentes. La revisión sistemática de Lewandowski et al. mostró respuesta variable, con mejorías en algunos pacientes y fracasos en otros¹¹.
El principal inconveniente es que la inhibición de C5 no previene la activación proximal de C3, por lo que no impide la deposición glomerular continua⁴, ¹⁸.
Otros inhibidores de C3:
Compstatinas como AMY-101 también se encuentran en desarrollo. En un ensayo fase IIa, AMY-101 demostró supresión efectiva del complemento y reducción inflamatoria en enfermedades mediadas por complemento¹⁵.
Pegcetacoplan es actualmente el inhibidor de C3 con mayor evidencia clínica en C3G¹².
Seguridad:
El bloqueo de C3 aumenta el riesgo de infecciones bacterianas, especialmente por patógenos encapsulados²,¹². Por ello, es obligatoria la vacunación frente a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae antes de iniciar tratamiento.
Los efectos adversos más frecuentes incluyen reacciones locales, infecciones respiratorias leves y alteraciones hematológicas transitorias⁶. No se han descrito eventos graves específicos en niños tratados hasta la fecha.
Consideraciones prácticas en pediatría:
Para la introducción de pegcetacoplan en niños se requiere un enfoque estandarizado. La selección de pacientes debe basarse en criterios clínicos y patológicos claros: biopsia que confirme C3G, evidencia bioquímica de activación de complemento (C3 bajo, C3NeF positivo) y fenotipo clínico de proteinuria persistente o progresiva a pesar de terapias convencionales5, 14. Es recomendable cribado genético para variantes en genes del complemento, ya que la presencia de variaciones patogénicas puede informar pronóstico y respuesta terapéutica.
El seguimiento debe incluir evaluación mensual de proteinuria, hemograma, pruebas hepáticas y función renal durante los primeros seis meses.
Trasplante renal
La recurrencia de C3G postrasplante es frecuente y contribuye al fracaso del injerto¹³. Aunque la experiencia con pegcetacoplan en este contexto es limitada, su uso temprano podría prevenir la deposición de C3 y preservar el injerto⁵, ¹⁸.
Limitaciones
La evidencia pediátrica se basa principalmente en series de casos y subanálisis de estudios adultos. No existen ensayos pediátricos controlados amplios, lo que limita la generalización de resultados¹⁶.
Perspectivas futuras:
Se requieren ensayos clínicos específicos en población pediátrica, análisis de biomarcadores predictivos y estudios de coste-efectividad. El establecimiento de registros internacionales permitirá comprender mejor el impacto a largo plazo.
CONCLUSIÓN
Pegcetacoplan representa una terapia innovadora que aborda directamente el núcleo patogénico de la C3G. La evidencia disponible muestra reducción significativa de proteinuria y estabilización de la función renal, incluyendo en población pediátrica. Aunque los riesgos infecciosos requieren vigilancia, el perfil de seguridad es aceptable. Su implementación debe realizarse bajo protocolos estrictos y en contexto multidisciplinar. Pegcetacoplan se postula como una alternativa terapéutica fundamental en niños con C3G refractaria.
BIBLIOGRAFÍA
- Fakhouri F, et al. Trial of Pegcetacoplan in C3 Glomerulopathy and Immune-Complex MPGN. N Engl J Med. 2025.
- Guzman GL, et al. Pegcetacoplan for the Treatment of Paediatric C3 Glomerulopathy. Pediatr Nephrol. 2025.
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- Pickering MC, et al. C3 glomerulopathy: consensus report. Nat Rev Nephrol. 2013.
- Magliulo EK, et al. C3 Glomerulopathy: A Current Perspective. Kidney Int Rep. 2024.
- Mancuso MC, et al. Efficacy of Pegcetacoplan in Children with C3G. J Am Soc Nephrol. 2024.
- ClinicalTrials.gov. Phase III Pegcetacoplan C3G Study (NCT05067127).
- ClinicalTrials.gov. Pegcetacoplan Open Label Extension (NCT05809531).
- Fakhouri F. Editorial: Pegcetacoplan in C3G. N Engl J Med. 2025.
- Wooden B. Review on C3 Glomerulopathy. Clin Nephrol Rev. 2024.
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- Mastellos DC, et al. Pegcetacoplan pharmacology review. 2024.
- Overwijk RH, et al. A Decade of C3 Glomerulopathy—Nationwide cohort. Kidney Int Rep. 2025.
- Servais A, Frémeaux-Bacchi V. C3G pathogenesis. Clin J Am Soc Nephrol.
- Hasturk H, et al. Trial of AMY-101. J Transl Med. 2021.
- Vivarelli M, et al. Adolescents subgroup, VALIANT study. 2025.
- EU Clinical Trials Register. Pegcetacoplan in C3G/IC-MPGN.
- Kavanagh D. Emerging therapies in C3G. Nephrol Ther Rev. 2025.
- Kim YJ, et al. Pathology of C3GN. Korean J Pediatr Nephrol. 2024.
- Review: Ultrastructural features of C3G. 2022.
