Uso del cateterismo selectivo de arterias pancreáticas con estímulo intraarterial de calcio para la localización de insulinomas

AUTORES

1. Carlos Moreno Gálvez, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
2. Luis Corbatón Gomollón, Médico Interno Residente, Hospital Universitario de Navarra.
3. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
4. Álvaro Morella Barreda, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
5. Javier Luna Ferrer, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
6. Javier Ordovás Sánchez, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.

RESUMEN

Los insulinomas son tumores neuroendocrinos pancreáticos con una incidencia muy baja, pero en algún caso potencialmente graves debido a su sintomatología, principalmente las hipoglucemias. A continuación, presentamos el caso de una mujer de mediana edad que fue diagnosticada de insulinoma para lo cual fue imprescindible el uso del cateterismo selectivo de arterias pancreáticas con estímulo de calcio. Abordaremos también de forma resumida las pruebas fundamentales para el diagnóstico tanto etiológico como de localización y las opciones terapéuticas de esta patología.

PALABRAS CLAVE

Hipoglucemia, insulinoma, cateterismo

ABSTRACT

Insulinomas are pancreatic neuroendocrine tumors with a very low incidence, but potentially serious due to their symptoms, mainly hypoglycemia. Here, we present the case of a middle-aged woman diagnosed with an insulinoma, for which the use of selective catheterization of pancreatic arteries with calcium stimulation was indispensable. We will also briefly discuss the essential diagnostic tests for both etiological and localization purposes, as well as the therapeutic options for this condition.

KEY WORDS

Hypoglycemia, insulinoma, catheterization.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Se presenta un caso de una paciente de 49 años de edad remitida al servicio de endocrinología para estudio de hipoglucemias. La paciente refería desde hace dos años cuadros repetidos de parestesias faciales, desorientación, torpeza mental, sudoración de predominio nocturno. Ante dicha sintomatología, de forma esporádica, la paciente se realizó glucemias capilares objetivándose cifras de hasta 21 mg/dl. La clínica remitía tras la ingesta de hidratos de carbono simples como zumos, agua con azúcar o galletas. La paciente en el transcurso de estos años había aumentado 5 kilogramos de peso dado que había aumentado las ingestas por miedo a las hipoglucemias.

En primer lugar y para objetivar las hipoglucemias durante la hospitalización, se realizó un test de ayuno siendo esto positivo a las 26 horas de su inicio detectándose una glucemia venosa de 38 mg/dl junto a una insulina de 4.16 μUI/mL y péptido C de 1.09 ng/ml. Fueron negativos los resultados para sulfonilureas en orina, así como los anticuerpos antiinsulina en suero. Una vez descartadas otras posibilidades de hipoglucemia se diagnosticó a la paciente de un hiperinsulinismo endógeno y como primera posible causa se sospechó un insulinoma.

Tras ello se realizaron diferentes pruebas de localización. En primer lugar, se realizó una tomografía computarizada y ante la ausencia de hallazgos patológicos se procedió a la realización de un Octreoscan, así como un PET-DOPA sin éxito a la hora de localizar la lesión. Por último, se realizó una ecoendoscopia en la cual se visualizaron lesiones focales milimétricas en cabeza de páncreas de las cuales se obtuvieron muestras para anatomía patológica. Estas muestras demostraron objetivar células que sugiriesen neoplasia neuroendocrina.

Tras esto, la paciente fue dada de alta en tratamiento con Diazóxido 4 comprimidos al día, además se colocó un marcador flash de glucosa (Freestyle) para la detección precoz de las hipoglucemias. También fue enviada a un centro de referencia donde se realizó un cateterismo selectivo de arterias pancreáticas con infusión de calcio intravenoso.

Se realizó un ingreso programado para la realización del cateterismo. La paciente fue en ayunas y se calculó previamente la dosis necesaria de gluconato cálcico para la estimulación selectiva arterial de arterias pancreáticas. En primer lugar, se realizó el acceso venoso ecoguiado de la femoral común derecha progresando hasta vena hepática derecha a través de la cual se obtuvieron las muestras de insulinemias. En segundo lugar, se realizó el acceso arterial ecoguiado de la arteria femoral común derecha y posteriormente a través de este una arteriografía abdominal corroborando una vascularización pancreática compatible con la normalidad. Posteriormente se estimuló selectivamente cada arteria con una dosis de 1.25 mEq de gluconato cálcico (0,025 mEq de Ca/kg de peso). Se obtuvieron muestras sanguíneas en el momento previo a la administración de este y posteriormente a los 30, 60, 90, 120 y 180 segundos. Los resultados demostraron una hiperproducción endógena de insulina a nivel de cuerpo y cola pancreática. ya que se produjo un aumento de mas del doble de la insulina basal tras la estimulación con calcio.

• Esplénica distal 7.35-19.46-33.48-43.65-48.31-58-51
• Esplénica proximal 6.89-21.17-26.87-36.27-30.38-25.09

A pesar de ello, los valores no fueron lo suficientemente altos como para discernir entre un insulinoma o la posible existencia de una nesidioblastosis pancreática.

Finalmente se decidió como tratamiento definitivo de la patología de la paciente el abordaje quirúrgico con la realización de una pancreatectomía corporo-caudal además de una esplenectomía laparoscópica.

Tras la operación y el análisis anatomopatológico, se observó una lesión focal de 9×7 mm que correspondió con un tumor neuroendocrino bien diferenciado (G1) con perfil inmunohistoquímico concordante con insulinoma. La clasificación final del tumor según la escala TNM fue de pT1pN0 (o ganglios afectos de 12 ganglios estudiados). Además, también se observó hiperplasia de islotes neuroendocrino mayores de 250 micras.

Tras la intervención, la paciente se encuentra asintomática. No se han vuelto a producir hipoglucemias. En el TAC de control se observó el remanente pancreático homogéneo sin lesiones y sin evidencia de enfermedad diseminada. Únicamente como efecto secundario de la cirugía la paciente presentó de forma autolimitada esteatorrea con necesidad de suplementación con enzimas pancreáticas durante 2 meses.

DISCUSIÓN

Los insulinomas son tumores neuroendocrinos pancreáticos con una incidencia de 1/250.000-1.000.000 habitantes. Por lo general, son tumores benignos y de pequeño tamaño y la edad más frecuente del diagnóstico es entre la cuarta y quinta década de la vida. Dentro de los tumores neuroendocrinos pancreáticos se diferencias los funcionantes de los no funcionantes, siendo el insulinoma el más frecuentes de estos últimos suponiendo entre el 20-30% de ellos. La mayoría de estos tumores son esporádicos, pero hasta un 5-10% se asocian a enfermedades hereditarias como son la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (Men 1) o el síndrome de von hippel lindau^1,2.

El síntoma principal de esta entidad es la hipoglucemia que suele aparecer habitualmente durante periodos de ayuno prolongados o durante el ejercicio, aunque también pueden ocurrir tras las ingestas. Los síntomas asociados a la hipoglucemia derivan en primer lugar de la descarga adrenérgica (ansiedad, diaforesis, palpitaciones, sensación de hambre, debilidad) y tras estos y cuando la glucemia es menor aparecen los síntomas neuroglucopénicos (cefalea, visión borrosa, somnolencia, amnesia, incluso en un pequeño porcentaje de casos crisis convulsivas). Para el diagnóstico de la hipoglucemia es imprescindible la existencia de la triada de Whipple que se resumen en tres eventos; en primer lugar, síntomas de neuroglucopenia, en segundo lugar, la existencia de una glucemia baja en plasma < 50 mg dl y por último la recuperación clínica tras la administración de glucosa pasados 5-10 minutos. También es frecuente el aumento del peso debido a la acción anabólica de la insulina y del aumento de las ingestas con el fin de evitar los cuadros de hipoglucemias y en los casos de evolución prolongada es frecuente objetivar cierto deterioro neurológico central secundario al estado hipoglucémico crónico el cual produce una degeneración progresiva encefálica³.

Los insulinomas se originan principalmente de las células de los islotes pancreáticos, las cuales tienen la capacidad de segregar insulina. Además de esta hormona, también pueden secretar otras sustancias como gastrina, hormona adrenocorticotrópica, glucagón, gonadotropina coriónica humana y somatostatina. Aunque los mecanismos que perpetúan la elevada secreción de insulina por parte de estos tumores no están completamente dilucidados, se ha observado que estos presentan una sobreexpresión de una variante de ARNm de insulina, con una tasa de traducción incrementada hasta en un 90%, contrastando con la expresión normal en células β, que apenas alcanza el 1%. Además, se han identificado alteraciones en la expresión de varios genes relacionados con la regulación de la secreción de insulina en los insulinomas⁴.

Para su diagnóstico la prueba de elección es el test de ayuno de 72 horas. Durante este periodo el paciente permanece sin realizar ninguna ingesta calórica (solo se permiten líquidos sin calorías) pudiendo realizar ejercicio físico. Mientras dura la prueba, se extraen de forma periódica muestras sanguíneas para la determinación de glucosa, insulina, péptido c, proinsulina y beta hidroxibutirato. La prueba se considera positiva cuando la glucemia venosa es inferior a 50 mg/dl y el paciente presenta clínica sugestiva de hipoglucemia. Para sospechar de insulinoma los resultados tienen que ser glucosa plasmática < 50 mg/dl, insulina ≥ 3 µU/ml, C-péptido ≥ 0,6 ng/ml, proinsulina ≥ 5 pmol/l, insulina/péptido C < 1, insulina/glucosa > 0,3 con β-hidroxibutirato < 2,7 mmol/l y un aumento de la glucosa ≥ 25 mg/dl tras glucagón. En caso contrario, habría que sospechar otras causas de hipoglucemia en paciente sano como puede ser síndrome de hipoglucemia de origen pancreático sin insulinoma, ejercicio intenso, uso de hipoglucemiantes oral, hipoglucemia facticia, hipoglucemia cetósica o hipoglucemia autoinmune⁵.

Existen diferentes pruebas diagnósticas para la localización de estos tumores^2,6.

• Ecografía: presenta gran limitación para su diagnóstico ya que habitualmente estos tumores son de pequeño tamaño y es una técnica observadora dependiente. Su sensibilidad es discutida pero no supera el 60%.
• Tomografía computarizada: suele ser la primera opción a realizar en estos casos. Habitualmente son tumores homogéneos redondeados y ligeramente hipervasculares lo cual hace que presente un realce al utilizar contraste intravenoso y se obtengan imágenes en fase arterial. El TAC helicoidal incrementa enormemente la sensibilidad de esta prueba siendo de hasta un 95%.
• Resonancia magnética: Es una prueba superior a la anterior con rangos de sensibilidad entre el 85-95%. Suelen presentar imágenes hipodensas en secuencias T1 e hiperintensas en T2.
• Gammagrafía con análogos de somatostatina: Es una prueba poco sensible ya que no todos los insulinomas expresan receptores tipo 2 de somatostatina, pero tiene la ventaja de tener una especificidad muy elevada. También sirve para estudio de extensión y más importante en caso de enfermedad diseminada sirve como predictor de respuesta terapéutica a análogos de somatostatina de acción prolongada.
• PET – 68 Galio: Muestra una alta especificidad y sensibilidad con la desventaja de que es poco accesible y se encuentra en pocos centros de referencia.
• Ecoendoscopia: Técnica invasiva que permite localizar lesiones de pequeño tamaño incluso menores a 1 cm. Identifica con mayor facilidad aquellos tumores localizados en cabeza pancreática mientras que su sensibilidad disminuye para aquellos presentes en cola pancreática. La ventaja de esta técnica es el acceso a tomar una muestra por PAAF de la lesión que posteriormente se puede analizar para confirmar el diagnóstico. Hay estudios que han demostrado que la ecoendoscopia es incapaz de detectar entre un 10-20% de los casos y han propuesto un índice de masa corporal bajo, el género femenino y una edad joven como predictores para la obtención de resultados negativos de esta prueba.
• Prueba de estimulación arterial con calcio mediante cateterismo selectivo: Prueba realizada por radiólogos intervencionistas expertos consistente en la cateterización selectiva de las arterias encargadas de la irrigación pancreática (gastroduodenal, mesentérica superior, esplénica proximal y distal) con posterior estimulación de la secreción de insulina mediante el uso de calcio intraarterial y obtención de muestra venosas para la determinación de insulina. Esta prueba permite identificar el segmento pancreático en el cual se encuentra el insulinoma en caso de observarse un gradiente significativo (x2) entre las concentraciones de insulinas previas y posteriores al estímulo. Esta prueba se reserva para los casos que sean las pruebas convencionales negativas.
• Ecografía intraoperatoria: es la prueba más sensible y específica además de ser capaz de detectar lesiones de hasta 3 milímetros difícilmente objetivables en otras pruebas de imagen convencionales.

El tratamiento de elección en los insulinomas es el tratamiento quirúrgico que en la gran mayoría de los casos conlleva una curación del tumor. Existen diferentes técnicas empleadas para este tratamiento quirúrgico que dependen fundamentalmente del tamaño y localización.

• Enucleación: se recomienda en tumores pequeños, subcapsulares y que no contacten con el conducto de Wirsung.
• Resección pancreática parcial: habitualmente para localizaciones en cuello y cola de páncreas.
• Resección tipo Whipple: Se reserva para tumores de cabeza pancreática que contacta con vasos y conductos de Wirsung.
• Pancreatectomía total: Es la alternativa en el caso que no puedan realizarse el resto de técnicas.

El tratamiento farmacológico se emplea como terapia puente hasta la cirugía en caso de pacientes muy sintomáticos o en aquellos casos en los que la cirugía no pueda ser una opción ya sea por contraindicación médica, enfermedad metastásica sin posibilidad de cirugía o recidivas postoperatorias. En primer lugar, a los pacientes se les recomienda realizar frecuentes ingestas con contenido mixto tanto proteico como de hidratos de carbono. Dentro de los fármacos que se pueden emplear encontramos:

• Diazóxido: Inhibidor de la secreción de insulina mediante su acción directa sobre las células beta pancreáticas e indirecta al aumentar la glucogenólisis. Las dosis habituales oscilan entre 200-600 mg/día.
• Verapamilo: bloqueante de canales de calcio
• Análogos de somatostatina: Su acción se basa en su unión selectiva a los receptores SSTR2 que como ya hemos dicho previamente no todos los insulinomas lo presentan y mediante el uso de la gammagrafía con octreótido podemos predecir la respuesta a este tratamiento.
• Everolimus y sunitinib: Se han propuesto como opciones en paciente con insulinoma malignos.

Por último, existen otras técnicas como la quimioembolización o terapia con radionúclidos que pueden ser de utilidad a la hora de controlar los síntomas de hipoglucemia, pero sin curar la enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

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4. Wiesli P, Perren A, Saremaslani P, Pfammatter T, Spinas GA, Schmid C. Abnormalities of proinsulin processing in functioning insulinomas: clinical implications. Clin Endocrinol (Oxf) [Internet]. 2004 Oct [cited 2024 Feb 13];61(4):424–30. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15473873/

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