Uveítis similar a síndrome TINU inducida por Nivolumab: a propósito de un caso

AUTORES

1. Damián García Navarro. Médico Facultativo Especialista de Área en Oftalmología en Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel. España.
2. María José Vicente Altabás. Médico Facultativo Especialista de Área en Oftalmología en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Mario García Hermosín. Médico Facultativo Especialista de Área en Oftalmología en Hospital San Jorge, Huesca. España.
4. Raquel Jimeno Gallego. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria en Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España.
5. Alejandro Martín Arrabal. Médico Facultativo Especialista de Área en Anestesiología y Reanimación en Hospital San Cecilio, Granada. España.
6. Alejandro Chicharro Parras. Médico Facultativo Especialista de Área en Medicina Física y Rehabilitación en Hospital Carlos Haya, Málaga. España.

RESUMEN

Se presenta el caso clínico de un paciente que manifestó un episodio de uveítis anterior bilateral, donde destacaba como antecedente un cuadro de nefritis inmunomediada en el mes previo a la inflamación ocular, atribuido al uso de Nivolumab por parte del paciente. Tras la exploración y pruebas analíticas, se concluyó que el cuadro correspondía a un síndrome “TINU-like” mediado por Nivolumab. Este caso pretende poner de manifiesto el aumento de incidencia de los llamados efectos adversos inmunomediados, atribuidos a fármacos inhibidores de los checkpoint inmunes, siendo importantes en el diagnóstico diferencial de estas entidades.

PALABRAS CLAVE

Uveítis, nefritis, nivolumab, agentes inmunomoduladores.

ABSTRACT

A case of a patient manifesting an episode of bilateral anterior uveitis is presented, with a history of immune-mediated nephritis in the month prior to ocular inflammation, attributed to the use of Nivolumab by the patient. After the examination and analytical tests, it was concluded that the condition corresponded to a “TINU-like” syndrome mediated by Nivolumab. This case aims to highlight the increased incidence of so-called immune-mediated adverse effects, attributed to drugs that inhibit immune checkpoints, being important in the differential diagnosis of these entities.

KEY WORDS

Uveitis, nephritis, nivolumab, immunomodulating agents.

INTRODUCCIÓN

Uveítis es un término genérico que hace referencia a los procesos inflamatorios oculares que tienen lugar en predominantemente en el tracto uveal, pudiendo afectar a distintas estructuras oculares por separado o simultáneamente, que pueden tener lugar en todas las edades y etnias¹. De no ser identificadas y tratadas correctamente, en algunos casos pueden llevar a una ceguera total e irreversible¹.

La etiología de estos procesos es tremendamente amplia, pudiendo atribuirse a causas infecciosas, autoinmunes, neoplásicas, etcetera¹. En este contexto, se presenta el caso clínico de un paciente que manifestó un episodio de uveitis anterior bilateral que pone de manifiesto nuevas etiologías que hay que conocer para un correcto manejo de esta entidad en la práctica clínica. Se describe el caso clínico a raíz de la Historia Clínica realizada durante su evaluación en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, España, así como una posterior revisión bibliográfica de otras series publicadas al respecto.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

El caso clínico corresponde a un varón, de 66 años que es derivado de la sección de Urgencias de Oftalmología para ser valorado en la consulta de Uveítis por una aparente “uveítis bilateral”. El motivo de consulta del paciente era dolor en ambos ojos de varios días de evolución.

Durante la exploración, se objetiva una agudeza visual disminuida, de 6/10 en ambos ojos, y en lámpara de hendidura, efectivamente, destacaba un Tyndall celular grado 2 bilateral, sin otros hallazgos significativos. La presión intraocular se mantenía estable, en 16 mmHg. Ante estos hallazgos, se continúa la exploración, observándose en fondo de ojo ausencia de hallazgos significativos (Figura 1), al igual que en la tomografía de coherencia óptica. Se realizó en el mismo día una angiografía fluoresceínica, donde más allá de una zona de hiperfluorescencia por alteración del EPR, no hay hallazgos sugestivos de focos inflamatorios retino-coroideos o vasculitis (Figura 2).

Ante estos hallazgos se ahondó en la anamnesis, donde en principio el paciente no presentaba factores de riesgo como contacto con animales, Viajes al extranjero, relaciones de riesgo o uso de drogas por vía parenteral, pero un hallazgo sí que destacaba en sus antecedentes: mes y medio antes, el paciente comenzó un cuadro de Nefritis inmunomediada con toxicidad renal de grado 2, presentando una creatinina de 2,16, atribuido por Oncología del mismo centro al uso de Nivolumab en el contexto de un cáncer de pulmón estadio IV, siendo normal la creatinina previa a su uso. Necesitó hidratación y terapia corticoidea sistémica, llegando los valores de creatinina casi a la normalidad previo a la consulta en Oftalmología.

Para finalizar el estudio inicial, se solicitaron análisis, que reflejaron parámetros inespecíficos como velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR) elevados, un valor de beta-2-microglobulina no detectada, serologías negativas y positividad para HLADQA1*01. Se inició terapia corticoidea y midriática tópicas, y tras sucesivas revisiones semanales durante 1 mes, la inflamación ocular fue reduciéndose hasta valores indetectables. Con todo esto, se llegó a la hipótesis de que el paciente podría haber presentado un cuadro similar a un TINU, o “TINU-like”, de uveítis anterior bilateral asociada a nefritis y mediada por el uso de Nivolumab.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

El síndrome TINU (procedente de sus siglas en inglés, “Tubulointerstitial nephritis and uveitis”) es una entidad rara, típica de adolescentes y mujeres jóvenes². Se caracteriza por un cuadro de uveítis anterior bilateral no granulomatosa, donde además de síntomas pseudogripales, destaca una afectación renal en forma de nefritis tubulointersticial, que suele debutar previa a la inflamación ocular, aunque puede aparecer desde 14 meses antes hasta unos 2 meses después^2,3.

Destacan como hallazgos analíticos las alteraciones de parámetros inespecíficos de inflamación en suero (VSG, PCR), la asociación de algunos haplotipos como el HLADQB1-05, DRB1-01 y el HLADQA1-01 encontrado en nuestro caso, y la detección de b2-microglobulina en orina como marcador de daño en el túbulo renal, el cual en nuestro caso salió no detectable en el momento del estudio^2,3,4. Se resuelve con terapia corticoidea tópica y ciclopléjico, aunque en un gran porcentaje de casos se necesitará para su remisión corticoides sistémicos y en ocasiones inmunomoduladores como el metotrexato debido a las recurrencias^3,4.

Es especialmente importante en este caso hablar de los fármacos inhibidores de check-point inmunes, como el Nivolumab, que en resumen propulsan una activación de las células T contra las células cancerosas y que están revolucionando el tratamiento contra tumores como el melanoma o el cáncer de pulmón^5,6. Esto, sin embargo, ha generado que aparezca un nuevo tipo de toxicidad, los efectos adversos inmunomediados, por activación no intencionada del sistema inmune que puede ocurrir en cualquier órgano, siendo en el caso de nivolumab (anti-PD-1) efectos no dosis-dependientes⁷.

Nuestra conclusión tras estudiar este caso es, principalmente, que es importante ser conscientes del aumento de incidencia de estos efectos adversos si tenemos pacientes tomando fármacos como Nivolumab. Por tanto, estos efectos adversos suponen un diagnóstico diferencial a tener en cuenta ante un caso de uveítis, especialmente si encontramos antecedentes de una nefritis reciente como ocurrió en este caso.

BIBLIOGRAFÍA

1. Tsirouki T, Dastiridou A, Symeonidis C, Tounakaki O, Brazitikou I, Kalogeropoulos C, Androudi S. A Focus on the Epidemiology of Uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2018;26(1):2-16. doi: 10.1080/09273948.2016.1196713. Epub 2016 Jul 28. PMID: 27467180.
2. Amaro D, Carreño E, Steeples LR, Oliveira-Ramos F, Marques-Neves C, Leal I. Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome: a review. Br J Ophthalmol. 2020 Jun;104(6):742-747. doi: 10.1136/bjophthalmol-2019-314926. Epub 2019 Nov 12. PMID: 31719109.
3. Sánchez-Quiros J, Giralt L, Fonollosa A, Robles I, Carreño E. Diagnostic and Management Strategies of Tubulointerstitial Nephritis and Uveitis Syndrome (TINU): Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023 Sep 4;17:2625-2630. doi: 10.2147/OPTH.S404644. PMID: 37701464; PMCID: PMC10494573.
4. Clive DM, Vanguri VK. The Syndrome of Tubulointerstitial Nephritis With Uveitis (TINU). Am J Kidney Dis. 2018 Jul;72(1):118-128. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.11.013. Epub 2018 Feb 9. PMID: 29429748.
5. Dermarkarian CR, Patel NA, Villegas VM, Harbour JW. Bilateral uveitis associated with nivolumab therapy for metastatic non-small cell lung cancer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020 Apr 7;18:100691. doi: 10.1016/j.ajoc.2020.100691. PMID: 32322748; PMCID: PMC7168346.
6. Poto R, Troiani T, Criscuolo G, Marone G, Ciardiello F, Tocchetti CG, Varricchi G. Holistic Approach to Immune Checkpoint Inhibitor-Related Adverse Events. Front Immunol. 2022 Mar 30;13:804597. doi: 10.3389/fimmu.2022.804597. PMID: 35432346; PMCID: PMC9005797.
7. Baxi S, Yang A, Gennarelli RL, Khan N, Wang Z, Boyce L, Korenstein D. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018 Mar 14;360:k793. doi: 10.1136/bmj.k793. PMID: 29540345; PMCID: PMC5851471.

ANEXO

Figura 1:

Imagen de Fundoscopia del

Figura 2:

Imagen de angiografía fluoresceínica del paciente.