Farmacoterapia de la hemofilia. Artículo monográfico.

AUTORES

1. Esteban Manuel Lázaro Gallardo. Técnico Auxiliar de Farmacia. Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
2. María Pilar Monforte Gasque. Farmacéutica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.

RESUMEN

La hemofilia es la diátesis hemorrágica congénita más conocida y con más trascendencia clínica por su frecuencia y su gravedad.

La hemofilia A, es la deficiencia cuantitativa del factor VIII de la coagulación, mientras que en la hemofilia B, es el factor IX el que se encuentra disminuido. La disfunción de estas proteínas se debe a alteraciones en los genes que codifican estos factores de coagulación (factor VIII y factor IX) y se transmiten con una herencia recesiva ligada al cromosoma X. En ambos casos, este déficit de los factores, fundamentales para una correcta hemostasia, conlleva una mayor predisposición al sangrado.

Además del tratamiento sustitutivo, existen otras opciones y novedades terapéuticas a tener en cuenta. El tratamiento con concentrados de factor VIII/IX puede desencadenar la aparición de anticuerpos, conocidos como inhibidores, que neutralizan la función de la proteína infundida.

El tratamiento del paciente con hemofilia es complejo; por ello, debe ser afrontado por las unidades de referencia, integradas por un equipo multidisciplinar de profesionales de la salud.

PALABRAS CLAVE

Hemofilia, tratamiento, inhibidores.

ABSTRACT

Hemophilia is the best known congenital hemorrhagic diathesis and with the most clinical significance due to its frequency and severity.

Hemophilia A is the quantitative deficiency of coagulation factor VIII, while in hemophilia B, it is factor IX that is decreased. The dysfunction of these proteins is due to alterations in the genes that encode these clotting factors (factor VIII and factor IX) and are transmitted with recessive X-linked inheritance. In both cases, this deficit of factors, essential for correct hemostasis, leads to a greater predisposition to bleeding.

In addition to replacement therapy, there are other options and therapeutic novelties to consider. Treatment with factor VIII / IX concentrates can trigger the flowering of antibodies, known as inhibitors, that neutralize the function of the infused protein.

Treatment of a patient is complex; therefore, it must be addressed by the reference units, made up of a multidisciplinary medical staff.

KEY WORDS

Hemophilia, treatment, inhibitors.

DESARROLLO DEL TEMA

Las hemofilias A y B son patologías producidas por defecto o ausencia de los factores VIII y IX de la coagulación, respectivamente. Son enfermedades hereditarias, recesivas ligadas al cromosoma X, por lo que la enfermedad ocurre casi exclusivamente en los varones.¹

Los tipos de hemofilia son:

• A (déficit del factor VIII) 85-90 % de los casos.
• B (déficit del factor IX) 10-15% de los casos.
• C (déficit del factor XI) muy rara.

La manifestación clínica fundamental en la hemofilia es el sangrado intraarticular (hemartros) y muscular (equimosis). Se estima que el 80% de los episodios hemorrágicos en pacientes hemofílicos son hemartros. Durante la infancia, el tobillo es la articulación más afectada, mientras que el sangrado en las rodillas, codos y tobillos es más habitual en la adolescencia y vida adulta.¹

Si los episodios de hemartrosis de repetición no reciben el tratamiento adecuado, se producen cambios crónicos en la articulación, presentándose cambios en la estructura cartilaginosa, dolor, cambios artríticos, restricción de la movilidad y deformidad articular incapacitante.

Todo este cuadro afecta a “articulaciones diana” sometidas a sangrados frecuentes, desarrollándose, finalmente, una artropatía crónica hemolítica.

Otras manifestaciones hemorrágicas menos frecuentes incluyen el sangrado digestivo, hematuria, hemorragia intracraneal, sangrado en mucosas y hemorragia prolongada tras intervenciones quirúrgicas o traumatismos.

El diagnóstico se fundamenta en una elevación del TTPa (vía intrínseca), TP normal (vía extrínseca) y tiempo de sangría normal.¹

TRATAMIENTO:

El tratamiento consiste en la reposición del factor deficiente: terapia de reemplazo.² La dosis ideal de concentrado de factor VIII o IX para conseguir la hemostasia sin llegar al sobre tratamiento sólo puede ser estimada.

• Hemofilia A: cada unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal que se infunda por vía intravenosa elevará el nivel plasmático de FVIII alrededor de 2 UI/dl. Vida media del factor VIII: 8 a 12h.
• Hemofilia B: Cada unidad de FIX por kilogramo de peso corporal que se infunda por vía intravenosa elevará el nivel plasmático de FIX alrededor de 1 UI/dl. La vida media del factor IX es de 18 a 24 horas.

Modalidades de tratamiento:²

• A demanda: hemofilia leve/moderada sin fenotipo hemorrágico. Sólo tratamiento en caso de hemorragia y/o previo a cirugía o intervenciones invasivas.
• Profilaxis: hemofilias graves/moderadas con fenotipo hemorrágico. Administración 2-3 veces/semana.

Opciones de tratamiento:^3,4

1. Concentrados de factor: tratamiento preferido. Pueden fabricarse a partir de sangre humana (hemoderivados) o utilizando células genéticamente diseñadas que portan un gen de factor humano (productos recombinantes). Los concentrados de factor se elaboran en sofisticadas instalaciones de fabricación. Todos los concentrados de factor de preparación comercial son tratados para eliminar o inactivar virus transportados por la sangre.
2. Crioprecipitado: derivado de la sangre, contiene una moderada concentración de factor VIII (pero no de factor IX). Eficaz para hemorragias articulares y musculares, pero menos que los concentrados en términos de contaminación viral. Su almacenamiento y administración son más difíciles. El crioprecipitado puede elaborarse en instalaciones locales de recolección de sangre.
3. Plasma fresco congelado: del que se han eliminado los glóbulos rojos dejando las proteínas sanguíneas y los factores de coagulación. Es menos eficaz que el crioprecipitado para el tratamiento de la hemofilia A, porque el factor VIII está menos concentrado.

Inhibidores:

El tratamiento con concentrados de factor VIII/IX puede desencadenar la aparición de anticuerpos, conocidos como inhibidores, que neutralizan la función de la proteína infundida. La aparición de estos anticuerpos constituye la complicación más importante en los pacientes con hemofilia. Incidencia: hemofilia A 30% y hemofilia B 1-4%.

El desarrollo de inhibidores produce: reducción de vida media de los concentrados de factor, refractariedad a la terapia sustitutiva y reducción de la calidad de vida de los pacientes.

La elección del tratamiento hemostático más adecuado para el control de un episodio hemorrágico en pacientes hemofílicos con inhibidor estará condicionada por: localización y gravedad del sangrado y título del inhibidor y las características del mismo.

Las opciones de tratamiento en pacientes con inhibidores son:

• Concentrados de factor en dosis elevadas: los pacientes con inhibidor de bajo título y poco respondedores son tratados con dosis más elevadas de factor o a intervalos más frecuentes. Requieren un control estrecho de sus niveles.
• Agentes de desvío o circunvaladas: los factores de coagulación activados como el Xa o FVIIa pueden poner en marcha el proceso de la coagulación en ausencia de FVIII o FIX o en presencia de un inhibidor contra éstos. A dichos agentes, capaces de generar trombina en ausencia de estos factores se les ha denominado agentes bypass. Se dispone de dos fármacos:
  • Concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa, Feiba®)⁵: procede del fraccionamiento del plasma humano y está compuesto por varios factores de la coagulación vitamina K dependientes: factores II, IX y X, en su mayor parte en su forma inactiva, y factor VII, éste sobre todo en su forma activa. El tratamiento se administra frecuentemente cada ocho o 24 horas a dosis de entre 50 a 100 U/kg, según la gravedad de la hemorragia. La dosis total diaria nunca debería exceder de 200 UI/kg debido al riesgo de trombosis relacionado con su uso. Respuesta anamnésica: Hasta en un 31.5% de los pacientes, seguramente debido a que estos productos contienen pequeñas cantidades de FVIII y FIX. Las complicaciones más temidas con la administración de los CCPA son los fenómenos trombo- embólicos y la coagulación intravascular diseminada (CID).
  • Factor VIIa recombinante (FVIIar, NovoSeven®)⁵: es fabricado mediante ingeniería genética y no contiene factores VIII o IX. La potencial transmisión de virus por medio de transfusiones, así como la respuesta anamnésica es menos problemática que con otros agentes bypass. Dosis: 90 a 120 μg/kg. Intervalo de administración: cada 2 h, dada la vida media corta del fármaco (cada 3-4 h una vez conseguida la hemostasia). Efectos adversos más frecuentes: fiebre y reacciones cutáneas. La incidencia de complicaciones tromboembólicas y CID son extremadamente bajas. Por la ausencia del FVIII en el producto, no se va a producir respuesta anamnésica del inhibidor tras su administración.
• Ácido tranexámico: fármaco antifibrinolítico que puede administrarse como terapia coadyuvante (oral o iv) para ayudar a evitar que se degrade el coágulo sanguíneo.
• Ácido epsilón aminocaproico: fármaco antifibrinolítico que puede administrarse como terapia coadyuvante (oral o iv) para ayudar a mantener coágulos en su lugar en ciertas partes del cuerpo, como boca, vejiga y útero.
• Plasmaféresis: procedimiento que elimina los inhibidores del torrente sanguíneo. Generalmente se utiliza cuando se necesita reducir rápidamente el título del inhibidor (por ejemplo, antes de una cirugía mayor o en casos de hemorragia grave que no son bien controlados con agentes de desvío).
• Terapia de inducción de la inmunotolerancia: consiste en administrar a la persona con inhibidores dosis frecuentes de concentrados de factor durante varios meses, o algunas veces años, a fin de entrenar al cuerpo a reconocer el producto de tratamiento sin reaccionar contra éste. Dicho proceso se conoce como inducción de la tolerancia. Si una persona planea someterse a la terapia de inducción de la inmunotolerancia, pero todavía no la ha iniciado, es mejor no utilizar productos de factor para el tratamiento de episodios hemorrágicos agudos antes de iniciar la inmunotolerancia ya que éstos podrían provocar un incremento en el título del inhibidor.

Novedades terapéuticas en hemofilia:

Factores de vida media extendida⁶

• • Diseñado con tecnología para extender su vida media biológica.
  • Demostrar diferencias de AUC con un comparador factor estándar.
  • Ratio de vida media ≥ 1,3

Ventajas: aumenta la protección frente a hemorragias, reduce el número de sangrados, mejora la adherencia, disminuye el consumo y reduce el coste. Además, obtener niveles valles más altos permitirá: tener un estilo de vida más activo, sin miedo al sangrado, reducir los sangrados subclínicos, mayor protección del sangrado en cirugía mayor, menor infusiones cuando los usamos a demanda y potencial uso en inmunotolerancia.

Terapia disruptiva:

• Emicizumab (Hemlibra®): anticuerpo mimético. Anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado. Emicizumab se une a los factores IXa y X formando el complejo necesario en la cascada de la coagulación para la hemostasia eficaz. Realmente imita en parte la función que realiza el factor VIII de la coagulación en la hemostasia. No tiene una estructura relacionada con el FVIII, ni una secuencia homóloga a este y por tanto no induce ni aumenta el desarrollo de inhibidores contra el factor VIII. Administración vía subcutánea. Dosis: 3 mg/kg una vez por semana durante las 4 primeras semanas (dosis de carga), seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg una vez a la semana, 3 mg/kg cada dos semanas, o 6 mg/kg cada cuatro semanas. Conservación en nevera y protegido de la luz. Es un medicamento financiado. Indicaciones autorizadas:
• Profilaxis de los episodios de sangrado en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores del factor VIII en todos los grupos de edad.
• Profilaxis en pacientes con hemofilia A grave (deficiencia congénita del FVIII < 1%), sin inhibidores del factor VIII en todos los grupos de edad.
• Concizumab: inhibición de TPFI. Anticuerpo monoclonal humanizado anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor: proteína anticoagulante producida por células endoteliales y plaquetas). Evita la unión de FXa a TFPI aumento FXa y aumentó generación de trombina. La actividad TFPI en plasma disminuye al aumentar la concentración de Concizumab. Vía subcutánea. Medicamento no comercializado en España.
• ALT-AT3 (fitusiran): anti-AT3, inhibición de la antitrombina. Reduce la producción de la antitrombina. Mecanismo de acción: RNAi que silencia la síntesis endógena de antitrombina en hígado. La antitrombina es uno de los principales anticoagulantes naturales. Administración vía subcutánea. Medicamento no comercializado en España.

Terapia génica:

La terapia génica en hemofilia puede suponer un cambio de paradigma con respecto a todos los tratamientos actuales. Actualmente hay diferentes ensayos de distintos laboratorios en marcha. La molécula en ensayos más avanzados es Valoctocogene Roxaparvovec que se encuentra en ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de pacientes adultos con Hemofilia A severa. En el ensayo se han incluido 134 pacientes que recibieron una sola dosis de la terapia y han sido observados durante 1 año post-tratamiento. Los primeros resultados del ensayo se han conocido en enero de 2021 y se han obtenido resultados prometedores. Se trata de un producto biológico que permite vehiculizar secuencias de ADN o de ARN al interior de células diana, para modular la expresión de determinadas proteínas que se encuentran alteradas, revirtiendo así el trastorno biológico.

BIBLIOGRAFÍA

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2. Nino Haya Guaita, Amando Blanquer Cots y Santiago Bonanad Boix. Terapias sustitutivas en hemofilia A y B: regímenes de tratamiento recomendados (demanda, profilaxis y cirugía) y objetivos terapéuticos. En Poveda JL, Megías JE, Bonanad S. Coordinadores del libro “Aplicación de la farmacocinética de los hemoderivados en la hemofilia A y B”. Madrid: ARAN; 2019. p. 31-38. ISBN: 978-84-17554-99-6. Depósito Legal: M-6795-2020.
3. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1): e1-47.
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5. Astermark, J, Doneld SM, DiMichele DM, Gringeri A, Gilbert SA, Waters J, et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA® NovoSeven® Comparative (FENOC) Study. Blood 2007; 109:546-551.
6. Mancuso ME, Santagostino E. Outcome of Clinical Trials with New Extended Half-Life FVIII/IX Concentrates. J Clin Med 2017;6(4): E39.