Síndrome de Williams-Beuren. Trabajo monográfico

AUTORES

1. Eva María de Val Comín. Diplomada en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
2. María Pilar Fidalgo Pamplona. Diplomada en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
3. María Teresa Malo Latorre. Diplomada en Enfermería. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
4. Purificación Palacios Navarro. Grado en Enfermería. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza.
5. Cristina del Pilar Lite Cenzano. Diplomada en Enfermería. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
6. Sergio Gracia Andiano. Grado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

RESUMEN

Para este artículo se ha desarrollado un artículo de tipo monográfico. El síndrome de Williams-Beuren es una enfermedad genética rara (SWB), se debe a una microdeleción en el cromosoma 7q11.23 de 26 a 28 genes, ocurre en 1 de cada 25.000 nacidos vivos. El 90% de las deleciones son de 1,5 Mb, 8% de 1,84 Mb, y solo el 2% son atípicas. El diagnóstico de certeza del SWB se realiza con una prueba genómica de una muestra de sangre del individuo afectado. El fenotipo se caracteriza por rasgos faciales típicos, discapacidad intelectual de leve a moderada, con déficit importantes en algunas áreas (psicomotricidad, integración visuoespacial), personalidad y perfil cognitivo distintos, alteraciones cardiovasculares siendo la más frecuente la estenosis aórtica supravalvular, retraso del crecimiento con baja estatura, hipotiroidismo, hipercalcemia neonatal y alteraciones multiorgánicas.

El síndrome de Williams-Beuren requiere un seguimiento estricto con diferentes especialidades médicas debido a sus variables comorbilidades clínicas que incluyen dificultades del lenguaje y del aprendizaje escolar, problemas conductuales y psiquiátricos. Los pacientes deben ser tratados de forma multidisciplinar debido a la variedad de patologías asociadas y al impacto familiar que conlleva el diagnóstico.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Williams-Beuren, delección cromosoma 7q.1123, trastornos del neurodesarrollo, estenosis aórtica supravalvular.

ABSTRACT

For this article, a monographic article has been developed. Williams-Beuren syndrome is a rare genetic disease (WBS), it is due to a microdeletion on chromosome 7q11.23 of 26 to 28 genes, it occurs in 1 in every 20.000 live births. 90% of the deletions are 1.5 Mb, 8% are 1.84 Mb, and only 2% are atypical. The definitive diagnosis of SWB is made with a genomic test of a blood sample from the affected individual. The phenotype is characterized by typical facial features, mild to moderate intellectual disability, with significant deficits in some areas (psychomotor, visuospatial integration), distinct personality and cognitive profile, cardiovascular alterations, the most common being supravalvular aortic stenosis, growth retardation with short stature, hypothyroidism, neonatal hypercalcemia and multiorgan disorders.

Williams-Beuren syndrome requires strict follow-up with different medical specialties due to its variable clinical comorbidities that include language and school learning difficulties, behavioral and psychiatric problems. Patients must be treated in a multidisciplinary manner due to the variety of associated pathologies and the family impact that the diagnosis entails.

KEY WORDS

Williams-Beuren syndrome, chromosome 7q.1123 deletion, neurodevelopmental disorders, supravalvular aortic stenosis.

DESARROLLO DEL TEMA

El síndrome de Williams- Beuren (SWB) se engloba dentro de las enfermedades genéticas raras, es un trastorno del neurodesarrollo que afecta a múltiples sistemas. La incidencia del SWB varía entre 1/10.000 y 1/20.000 nacidos vivos. Fue descrito de forma independiente por 2 cardiólogos pediátricos casi simultáneamente, Williams (1961) y Beuren (1962), ambos estudiaron niños que tenían en común una cardiopatía, un retraso en el desarrollo neuropsicomotor y una presentación facial típica sin un patrón de herencia familiar^1,2,3,4,5.

ETIOLOGÍA:

El avance de la genética en las últimas décadas ha permitido conocer mejor la etiología del síndrome de Williams-Beuren, está causado por una microdelección en el brazo largo del cromosoma 7q.1123, fragmento que contiene de 26 a 28 genes. El 98% de los pacientes presentan deleciones típicas, de 1,5 Mb a 1,84 MB y el 2% restante presenta una delección atípica, menores de 1,5 Mb y mayores de 1,84 MB que en contraste con las típicas, puede o no incluir el gen de la elastina (ELN)^1,2,4. La pérdida del alelo del gen de la elastina es lo que produce las patologías cardiovasculares. La mayoría de las delecciones son de novo, afectan por igual a hombres y a mujeres^1,3,4. Aunque también se ha descrito un patrón de herencia dominante autosómico^6,7.

MÉTODOS GENÉTICOS PARA DIAGNOSTICAR EL SWB:

El diagnóstico genético molecular es principalmente FISH (hibridación in situ fluorescente), aunque no determina el tamaño de la delección. Actualmente se usan otras técnicas como MLPA (del inglés Multiplex ligation-dependent probe amplification), PCR-tiempo real y aCGH(del inglés Array comparative genomic hybridization) para completar y precisar los resultados del FISH^1,4.

Existe una correlación entre genotipo y fenotipo, así como de las manifestaciones clínicas presentes en los pacientes que abarcan un amplio espectro. La evidencia genotipo-fenotipo es más fuerte para la delección de uno de los alelos del gen ELN, que codifica la elastina, es responsable de las características vasculares y del tejido conectivo del SWB; y la eliminación de otros genes contiguos de la cadena se sabe que afectan a la capacidad intelectual, el funcionamiento social y la ansieda^1,2,5,8,9. El amplio espectro de manifestaciones clínicas que se pueden dar en este síndrome está relacionado con el tamaño y la función del segmento de los genes eliminados⁵.

FENOTIPO DEL SW:

Los niños muestran unos rasgos faciales muy característicos que permiten su reconocimiento casi en el 100% de los casos, aunque algunos no son evidentes hasta los 2 años. Presentan frente ancha, estrechamiento bitemporal, raíz nasal deprimida, plenitud periorbitaria, mejillas prominentes, filtrum largo, la nariz corta a veces antevertida, la boca grande con labios gruesos y maloclusión con dientes pequeños y separados. Estas características se acentúan con la edad^2,4,5,7,9.

OTRAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Las patologías cardiovasculares se dan en el 85% de las personas y se detectan durante el primer año de vida. La mayoría de los niños tienen alteraciones cardiovasculares secundarias a la arteriopatía por elastina, la principal fuente de morbilidad y mortalidad. La más frecuente es la estenosis aórtica supravalvular(EAS), presente en el 75% de los individuos^2,4,10. La EAS da lugar a la hipertrofia e insuficiencia cardíaca e incluso a la muerte si no se trata quirúrgicamente. Aproximadamente la mitad de los recién nacidos con SWB tiene obstrucción de la arteria pulmonar (o estenosis pulmonar periférica, valvular o supravalvular) que se resuelve el primer año de vida, especialmente si es leve. La hipertensión se presenta en el 50% de los niños, pero es frecuente en la edad adulta^2,5,7,8.

El crecimiento puede estar afectado desde el periodo fetal: el 35%de las niñas y el 23% de los niños recién nacidos presentan bajo peso para la edad gestacional, tienen retraso en el crecimiento que persiste hasta los 4 años de edad aproximadamente. La pubertad suele estar adelantada en ambos sexos, con una estatura inferior a la media poblacional en 10 cm en las niñas y en 9 cm en los niños. Durante la niñez y la adolescencia hay un retraso general en el crecimiento responsable de una altura final por debajo del promedio de la población general. El mismo patrón se observa para el peso, no se observa obesidad en la infancia, pero sí que se puede dar en la adolescencia y en la edad adulta^2,3,5,8.

Otra característica del síndrome son trastornos del neurodesarrollo, con discapacidad intelectual de leve a moderada, habilidad relativa en lenguaje, memoria verbal a corto plazo y deficiente integración visuoespacial ^2,3,4. También presentan hipersociabilidad, con una personalidad amable, desinhibida y afectuosa, así como una marcada afinidad musical. Esta última ha sido relacionada con una mayor activación de las áreas del lóbulo occipital y corteza visual^1,4,8.

Los problemas en el desarrollo psicomotor incluyen hipotonía axial e hipertonía periférica con aumento de los reflejos tendinosos profundos en las extremidades inferiores. Aunque la laxitud articular está presente en niños pequeños, las contracturas articulares se dan en la adolescencia y en la edad adulta y provocan una marcha incómoda. La sinostosis radiocubital, que se encuentra en el 10% de los niños afectados, no responde a la fisioterapia ni a la intervención quirúrgica. La lordosis y la cifosis son comunes en todas las edades, siendo menos frecuente la escoliosis^5,10.

Los problemas de conducta pueden incluir hipersensibilidad al sonido, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y ansiedad no social^3,5. Aproximadamente el 50% de los niños con SW requerirán tratamiento farmacológico para el TDAH y/o la ansiedad. Aunque se observan comúnmente un exceso de amistad y una naturaleza empática, muchas personas tienen dificultades con la regulación emocional^5,8. En los niños pequeños que tienen un lenguaje limitado, puede haber una superposición de síntomas con el trastorno del espectro autista, como intereses restringidos y conductas repetitivas^7,10.

La manifestación oftálmica más frecuentes en el SWB es el estrabismo, siendo la endotropia congénita más frecuente que la exoforia. En general tienen una buena agudeza visual. El defecto refractivo más habitual es la hipermetropía, seguida del astigmatismo. Otra alteración frecuente incluye un patrón de iris estrellado, siendo más fácil detectarlo en ojos azules^7,10. Las anomalías del fondo de ojo incluyen tortuosidad vascular en la retina en el 24% de los casos⁷.

La pérdida auditiva neurosensorial de leve a moderada está presente en el 60% de los niños y el 90% de los adultos¹⁰. La otitis media recurrente es muy frecuente^2.4.

La hipercalcemia puede afectar a una minoría de pacientes, suele ser transitoria (antes de los 5 años) y pocas veces causa complicaciones como la nefrocalcinosis. El SWB también puede asociarse con disminución del tamaño renal, riñón pélvico, agenesia renal y estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal^2,3.

El hipotiroidismo está presente en 5% a 10% de los niños. El hipotiroidismo subclínico (elevación leve de la hormona estimulante de la tiroides con tiroxina [T4] libre normal) está presente en 30%^3,4,8.

TRATAMIENTO / MANEJO

El tratamiento y manejo efectivo de los niños con SWB ha de ser multidisciplinar, requiere un equipo que incluya tratamiento médico, terapias conductuales, terapias cognitivas y psicoterapia familiar. Existe un conjunto de recomendaciones que está diseñado para ayudar al pediatra en el cuidado de niños con síndrome de Williams-Beuren ⁸. El pediatra durante la infancia y la adolescencia controlará y coordinará con los diferentes especialistas las actuaciones a seguir:

Cardiología:

La mayoría de los niños con SW tienen anomalías cardiovasculares secundarias a la arteriopatía por elastina, la principal fuente de morbilidad y mortalidad. Aunque cualquier arteria puede estrecharse, el problema más común es la estenosis aórtica supravalvular, que puede empeorar con el tiempo, particularmente en los primeros 5 años. La progresión es más probable si la gravedad de la estenosis es moderada o grave y se presenta en la infancia o la primera infancia. Aproximadamente el 30% de los niños con SVAS requerirán corrección quirúrgica. La tasa de mortalidad es del 6% para cirugía cardíaca o cateterismo^8,11. La estenosis pulmonar periférica es común en la infancia, pero a menudo mejora con el tiempo cuando ocurre de forma aislada. Los niños con SWB deben ser evaluados por un cardiólogo pediátrico, la evaluación inicial debe incluir la presión arterial de 3 extremidades (2 brazos y 1 pierna); ecocardiograma, incluidos estudios de flujo Doppler; y electrocardiograma. El seguimiento cardiológico debe realizarse con frecuencia (cada 3 meses) durante el primer año de vida y al menos anualmente hasta la mitad de la infancia, con intervalos posteriores dictados por la naturaleza y gravedad de la enfermedad cardiovascular. Los niños que tienen pulsos disminuidos, soplos y/o evidencia de estenosis aórtica torácica difusa requerirán estudios de imágenes cardiovasculares adicionales (tomografía computarizada, angiografía por resonancia magnética o cateterismo cardíaco) para definir la anatomía^6,10,11. Debido al mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares graves que rodean los procedimientos que requieren anestesia, se recomienda una planificación perioperatoria cuidadosa, particularmente de los procedimientos que no son de emergencia, con anestesiólogos pediátricos que estén familiarizados con el SWB y trabajen en centros que puedan brindar apoyo multidisciplinario en caso de descompensación cardíaca grave durante el procedimiento, sedación y anestesia^8,10. Los pacientes con SWB tienen un mayor riesgo de isquemia miocárdica, deterioro hemodinámico agudo y muerte súbita debido a sus anomalías cardiovasculares, especialmente en el contexto de sedación y anestesia^8,11.

La hipertensión está presente en el 50% de las personas con SWB, puede ocurrir a cualquier edad y ocasionalmente se asocia con estenosis de la arteria renal. El aumento de la rigidez vascular, que es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular, es otra manifestación de la arteriopatía por elastina que se encuentra tanto en niños hipertensos como normotensos y en adultos con SWB. Se prescribirá medicación para la hipertensión y se realizará el control de la TA si es necesario^2,8,11.

Endocrinología:

Los endocrinólogos suelen tratar la hipercalcemia, el hipotiroidismo y el retraso del crecimiento en pacientes con SWB ^4,5. Debido al riesgo de hipercalcemia, es necesaria una modificación de la dieta para que el exceso de calcio no se ingiera y luego se excrete a través de los riñones. Además de la modificación de la dieta, se pueden usar corticoides orales u otra medicación. Los niveles de calcio en los pacientes requieren un manejo cuidadoso, ya que una dieta baja en calcio puede provocar raquitismo. Si la baja estatura del niño es evidente, el tratamiento con hormona del crecimiento también es una opción⁵. Un endocrinólogo controla de forma rutinaria tanto la glucosa como la función tiroidea. Los niños con SWB a menudo requieren terapia de reemplazo de hormona tiroidea. También se pautarán medicamentos supresores de las hormonas sexuales en los casos de pubertad temprana^8,10.

Nefrología:

La hipercalcemia afecta a un pequeño porcentaje de niños con SWB, con una incidencia del 15%⁵. La hipercalcemia infantil idiopática puede contribuir a la presencia de irritabilidad extrema, vómitos, estreñimiento y calambres musculares asociados con esta afección ⁸. La hipercalcemia sintomática es más común en los primeros 2 años y generalmente se resuelve durante la niñez, pero las anomalías del metabolismo del calcio y la vitamina D pueden persistir durante la adolescencia y la edad adulta secundaria a otras afecciones de salud^5,8,10. Los individuos con SWB en todos los grupos de edad tienen niveles medios de calcio más altos que los controles.

La determinación del calcio sérico debe realizarse cada 4 a 6 meses hasta los 2 años de edad, cada 2 años a partir de entonces y cuando se sospeche clínicamente hipercalcemia. En los niños se tratará con una dieta baja en calcio y una mayor ingesta hídrica bajo supervisión médica y nutricional, y requieren un control más frecuente de las concentraciones de calcio. Si hay hipercalcemia, se deben controlar el nitrógeno ureico en sangre, la creatinina, las concentraciones de vitamina D (25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D) y la hormona paratiroidea. Si se encuentra hipercalciuria, se debe evaluar el estado de hidratación, medir la concentración sérica de calcio, evaluar la ingesta dietética de calcio y realizar una ecografía renal para evaluar la nefrocalcinosis. Se debe considerar la derivación a un nefrólogo para el tratamiento de la nefrocalcinosis, la hipercalcemia persistente y/o la hipercalciuria si existe^5,8,10.

Gastroenterología:

Los bebés y niños pequeños con SWB a menudo tienen dificultades para alimentarse (p. ej., trastornos de la succión, de la deglución y aversión textural) y pueden ser derivados al digestivo pediátrico porque presentan síntomas de reflujo gastroesofágico, cólicos, hernia de hiato, dificultad en el aumento de peso en los primeros años de vida, e incluso puede ser necesaria una sonda de alimentación permanente en los casos más graves^3,5,8.

El estreñimiento crónico es un problema común de por vida y debe tratarse aumentando la ingesta de agua y de la fibra en la dieta, unido al uso de laxantes osmóticos^3,8,10.

Psiquiatría:

Se recomienda una evaluación psiquiátrica para determinar la necesidad de medicamentos o psicoterapia para tratar el TDAH y/o ansiedad. Se puede considerar una derivación al neuropediatra para una evaluación de autismo en esos niños. Las intervenciones conductuales basadas en el análisis aplicado del comportamiento pueden ser muy útiles, y los niños mayores se benefician del entrenamiento en habilidades sociales y en el entrenamiento para dominar las habilidades de la vida diaria^3,6,8.

Oftalmología y otorrinología:

Se debe realizar una evaluación oftalmológica y auditiva en el momento del diagnóstico con seguimiento según sea necesario. La hipermetropía, el astigmatismo y el estrabismo son comunes en el SWB, que se tratará con lentes correctivas y con parches oclusores en un ojo y cirugía si lo requiere⁷. La pérdida auditiva neurosensorial de leve a moderada está presente en el 60% de los niños y el 90% de los adultos^2,6. La evaluación audiológica debe realizarse entre los 6 y 12 meses de edad y repetirse anualmente. La otitis media recurrente es también habitual^2,7,8.

Odontología:

Debido al riesgo de maloclusión y problemas dentales, también es una recomendación la derivación a un ortodoncista y/o dentista⁸.

Familia, escuela y redes de apoyo:

Debido a los déficits del desarrollo neurológico, a la discapacidad intelectual que suele ir de leve a moderada y a las dificultades de aprendizaje, los niños con SWB, a menudo requieren un enfoque educativo específico, con ayuda de profesores especializados en la escuela y/o programas de educación especial, terapia ocupacional, fisioterapia, logopedia y terapias de atención temprana ⁶. Estos niños comienzan a hablar más tarde de lo que normalmente se espera, por lo general, alrededor de los 18 meses de edad. Los niños con este síndrome comienzan a hablar usando palabras sueltas y a veces también frases. Pueden demostrar habilidades para aprender canciones, revelando una buena memoria auditiva, así como sentido musical. Muchos niños comienzan a hablar con oraciones completas aproximadamente alrededor de los 4 o 5 años, por todo ello es muy importante el apoyo de logopeda. También es necesaria la fisioterapia, si existen problemas de coordinación y equilibrio, en función del desarrollo psicomotor; así como terapia ocupacional para mejorar las habilidades motoras finas^2,8,10. El impacto emocional en las familias que causa el diagnóstico de un miembro es importante, influyendo también factores como el nivel educativo y económico de los padres, el acceso a la información y la calidad de los servicios de salud. Los profesionales deben involucrar a los padres en el seguimiento y manejo de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. También es importante el papel de las asociaciones de SWB, ya que sirven de apoyo emocional, permite intercambiar información, experiencias e inquietudes a las familias con niños con SWB ⁶.

CONCLUSIONES

El SWB es una enfermedad rara congénita y por lo tanto no existen medidas preventivas contra ella, se hace necesario un diagnóstico precoz de la enfermedad el cual es de gran importancia sobre todo en la infancia. La base genética de este síndrome es conocida y permite realizar un diagnóstico precoz de forma certera. Cursa con alteraciones en el neurodesarrollo a lo largo de la infancia, creando discapacidades múltiples, las cuales es preciso conocer para entender mejor las necesidades de estos niños; por lo tanto, requieren de un manejo integral, tanto médico, como educativo y psicológico, y de un acompañamiento familiar, de manera que cuando lleguen a su etapa adulta hayan alcanzado su máxima autonomía para las AVDB.

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