Revisión monográfica de la afectación de sistema nervioso central en linfoma de Hodgkin

AUTORES 

1. Sofía Martín-Consuegra Ramos. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
2. María Calderón Calvente. FEA Medicina Nuclear. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
3. Irene Rivas Estabén. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
4. Marta Sofía Ordás Miguélez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
5. Pablo Estuardo López Gómez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
6. Mar Herrero Gutiérrez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

RESUMEN

El linfoma de Hodgkin con afectación del sistema nervioso central es muy infrecuente y generalmente aparece en estadios avanzados o en recaídas sistémicas agresivas. Se puede manifestar con síntomas neurológicos como dolor, cefalea, crisis comiciales, afasia, ataxia, trastornos cognitivos, cambios de personalidad o déficits neurológicos focales. El diagnóstico de esta entidad es complejo, dado que la clínica y los hallazgos en pruebas de imagen son inespecíficos y pueden ser indistinguibles de otras lesiones de SNC, por lo que es necesario una biopsia de las lesiones para una confirmación histológica. El manejo terapéutico sigue siendo un reto médico, con diferentes opciones terapéuticas que incluyen quimioterapia, radioterapia, resección quirúrgica o terapias dirigidas.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad de Hodgkin, sistema nervioso central, linfoma, quimioterapia, radioterapia.

ABSTRACT

Central nervous system involvement in Hodgkin lymphoma is very rare and generally appears in advanced stages or aggressive systemic relapses. It can manifest with neurological symptoms such as pain, headache, seizures, aphasia, ataxia, cognitive disorders, personality changes or focal neurological deficits. The diagnosis of this entity is complex, given that the clinical symptoms and findings on imaging tests are nonspecific and may be indistinguishable from other CNS lesions, therefore, a biopsy of the lesions is necessary for histological confirmation. Therapeutic management remains a medical challenge, with different therapeutic options including chemotherapy, radiotherapy, surgical resection or targeted therapies.

KEY WORDS

Hodgkin disease, central nervous system, lymphoma, drug therapy, radiotherapy.

INTRODUCCIÓN

El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia hematológica caracterizada por la presencia de células de Reed-Sternberg, aunque en escasa proporción, dentro de un microambiente celular característico y por presentar afectación a nivel de los ganglios linfáticos.

Representa un 10% de los linfomas, con una incidencia anual de 2.2 casos por 100.000 habitantes al año. Es más frecuente en varones que en mujeres y presenta dos picos de incidencia a lo largo de la vida, en el primer pico de incidencia los pacientes presentan alrededor de 20 años al diagnóstico y en el segundo pico se presenta generalmente en torno a los 65 años¹.

Con respecto a la presentación clínica, la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos al diagnóstico, siendo un hallazgo casual por una adenopatía patológica palpable o una masa mediastínica en una radiografía de tórax². Hasta un 25% de los pacientes presentará sintomatología como fiebre, sudoración nocturna profusa, síndrome constitucional, astenia o prurito.

La estadificación se lleva a cabo mediante PET-TC y se emplean los criterios de la clasificación de Ann-Arbor.

Clasificación de Ann-Arbor:

• Estadio I: Afectación de una región ganglionar única y/o afectación por contigüidad de una afectación parenquimatosa.
• Estadio II: Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma, y/o afectación por contigüidad de una afectación parenquimatosa.
• Estadio III: Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
  • III1: con o sin afectación de bazo, ganglios hiliares esplénicos, celíacos o portales.
  • III2: con afectación de los ganglios paraaórticos ilíacos y mesentéricos.
• Estadio IV: afectación de uno o más órganos extraganglionares con o sin afectación ganglionar.

Las localizaciones ganglionares más frecuentemente afectadas son a nivel cervical, mediastínico y supraclavicular³. En cuanto a la afectación extraganglionar, las localizaciones más comunes son a nivel pulmonar, de médula ósea, hepática y de tejidos blandos⁴.

A diferencia de otras neoplasias hematológicas, desde la adición del PET-TC al estadiaje de esta hemopatía, no es necesario realizar biopsia de médula ósea, debido a la elevada sensibilidad del PET-TC.

El diagnóstico se basa en el estudio anatomopatológico de una adenopatía patológica con criterios histológicos de linfoma de Hodgkin.

En función de las características histopatológicas, se subdivide en 2 entidades: el linfoma de Hodgkin clásico, que corresponde al 90-95% de LH, y el linfoma de hodgkin de predominio linfocítico nodular. Estas 2 entidades presentan diferencias en comportamiento clínico y en pronóstico. En algunos casos, el virus Epstein-Barr contribuye a la patogénesis del LH².

El linfoma de Hodgkin clásico se caracteriza por presencia de células de Hodgkin y células Reed-Sternberg en un infiltrado variable de celularidad reactiva como linfocitos maduros, eosinófilos, neutrófilos, histiocitos, células plasmáticas, fibroblastos y fibras de colágeno. Dentro del LH clásico, se distinguen cuatro subtipos: esclerosis nodular (subtipo más frecuente), celularidad mixta, depleción linfoide y rico en linfocitos. Presenta un pronóstico favorable, ya que, con las opciones terapéuticas disponibles actualmente, la mayoría de los pacientes logran la curación de la neoplasia hematológica. En estadios localizados, el pronóstico es excelente, con una supervivencia superior al 90%. Mientras que, en estadios avanzados, los pacientes presentan una supervivencia en torno al 75-90% y tienen mayor riesgo de recaída².

El linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular se caracteriza por una proliferación nodular y/o difusa de células tumorales que expresan CD20, denominadas variantes linfocíticas de células de Reed-Sternberg. Presenta un pronóstico favorable con una supervivencia global de 10 años en más el 80% de los casos, presenta riesgo de progresión a un linfoma no Hodgkin agresivo⁵.

Para el pronóstico, se emplea generalmente la clasificación del International Prognostic Score, que tiene los siguientes factores de riesgo: género masculino, edad > 45 años, estadio IV, hemoglobina < 10.5 g/dL, leucocitosis (> 15 × 10⁹/l), linfopenia (< 0,6 × 10⁹/l o 8 % del recuento leucocitario total) y albúmina < 4 g/dl. La presencia de un IPS > 4 confiere mal pronóstico⁶.

Existen múltiples opciones terapéuticas para los pacientes con linfoma de Hodgkin. En primera línea, las opciones terapéuticas difieren en función de si se presenta enfermedad de Hodgkin en estadios localizados o en estadios avanzados; que a su vez difiere de las recomendaciones de tratamiento de rescate en casos de recaída o refractariedad⁷.

Sin embargo, la afectación del sistema nervioso central (SNC) en el linfoma es extremadamente infrecuente y supone un reto en el abordaje de estos pacientes, dado que no existe consenso en el manejo terapéutico en pacientes con linfoma de hodgkin en estadio avanzado con afectación de SNC.

INCIDENCIA EN LA LITERATURA DE AFECTACIÓN DE SNC EN LINFOMA DE HODGKIN:

La frecuencia de afectación del sistema nervioso central en linfoma de Hodgkin es extremadamente baja y, en la literatura disponible, se recogen frecuencias que oscilan del 0.02 al 0.5% de todos los casos de linfoma de Hodgkin^3,8,9. En una revisión reciente realizada por Lee et al., se indica que entre los años 1980 y 1999, sólo existe información de 8 casos de LH con afectación intracraneal. Mientras que desde el año 2000 hasta la actualidad, se han notificado otros 39 casos de estas características¹⁰.

Se han reportado mayoritariamente en LH en estadios avanzados, más frecuentemente en los dos primeros años desde el diagnóstico, pero también se ha notificado al diagnóstico inicial o como recaída de la enfermedad⁹. Otros autores indican que esta afectación se presenta frecuentemente asociada a recaídas sistémicas agresivas de la hemopatía³. Según Walizada et al., sólo se ha se han notificado 17 casos de linfoma de Hodgkin con afectación primaria de SNC en las últimas décadas⁴.

En el análisis realizado por Lee et al., se reporta una mayor incidencia de casos de LH con afectación de SNC primario en pacientes con edad igual o superior a 60 años. En cuanto a la incidencia general de LH con afectación de SNC en función de la edad, se refleja mayor incidencia en el grupo de edad de 60 años, pero sin ser mucho mayor a los otros grupos de edad¹⁰.

En la bibliografía existente no se recogen diferencias de frecuencia entre sexos ni tampoco entre razas.

CLÍNICA Y FACTORES DE RIESGO:

Los pacientes con LH con afectación de SNC pueden presentar diferentes manifestaciones clínicas. A parte de la sintomatología B habitualmente presente en pacientes con LH, pueden asociarse síntomas neurológicos específicos como déficits neurológicos focales (de fuerza o sensitivo) y no específicos como serían: dolor, cefalea, crisis comiciales, estado mental alterado, afasia, ataxia, trastornos cognitivos o cambios de personalidad^3,9.

Algunos autores indican que se desconoce la existencia de factores de riesgo para la infiltración del SNC por el linfoma de Hodgkin debido que la literatura existente se limita a la descripción de casos, series de casos o estudios retrospectivos con muestras muy pequeñas, debido a la baja frecuencia de esta infiltración por parte del LH^8,11.

Sin embargo, Walizada et al. reportan los siguientes factores de riesgo de infiltración de SNC en LH: recaída de la neoplasia hematológica, antecedentes familiares de linfoma de Hodgkin, estado de inmunosupresión, infección por virus de Epstein-Barr y sexo masculino. También indican tres posibles mecanismos para la afectación secundaria del SNC en pacientes con LH: extensión directa, infiltración meníngea o diseminación hematógena⁴.

Los síntomas neurológicos que pueden presentar este grupo de pacientes pueden ser difícilmente distinguibles de los síntomas derivados de tumores cerebrales primarios o de la afectación de SNC secundaria a otros tumores sólidos o hematológicos. Por todo esto, en pacientes con antecedentes de LH o pacientes con LH refractario, es fundamental tener una alta sospecha clínica en caso de presentar sintomatología neurológica³.

DIAGNÓSTICO:

Se ha reportado afectación de SNC con infiltración del LH a nivel del parénquima cerebral, al igual que se ha descrito afectación meníngea sin presencia de lesiones parenquimatosas¹¹.

La localización de las lesiones parenquimatosas por LH es muy variable en la literatura. Lee et al. reportan un mayor número de casos con afectación a nivel supratentorial, seguido de lesiones a nivel del cerebelo, lóbulo occipital y tronco cerebral. Dentro de las lesiones supratentoriales, se localizan frecuentemente adyacentes a la duramadre; lo cual puede confundirlas con otras lesiones de SNC en las pruebas de imagen¹⁰.

En el diagnóstico inicial de estas entidades, hay que realizar una evolución global con un examen médico completo y una entrevista clínica exhaustiva, que incluya detalladamente los antecedentes médicos del paciente. Las pruebas de neuroimagen puedan aportar información valiosa de la localización, tamaño y número de lesiones en SNC³. Sin embargo, no hay signos específicos de la infiltración por LH que permita distinguirla de lesiones del sistema nervioso central de otras etiologías⁹.

Para el diagnóstico confirmatorio de la afectación de SNC por linfoma de Hodgkin es esencial la confirmación histológica de la presencia de células de Reed-Sternberg en una biopsia de las lesiones cerebrales, lo cual incrementa la complejidad para poder realizar este diagnóstico. El estudio inmunofenotípico de líquido cefalorraquídeo únicamente es positivo en el 22-45% de los casos⁹, lo cual hace necesario el estudio anatomopatológico en una biopsia de SNC en la mayoría de los casos.

MANEJO Y PRONÓSTICO:

Las recomendaciones en cuanto al manejo terapéutico de linfoma de Hodgkin con afectación de SNC no son uniformes en la literatura disponible. De forma mayoritaria, se considera que se puede valorar múltiples opciones terapéuticas en combinación o aisladas: quimioterapia, radioterapia, resección quirúrgica o terapias dirigidas.

Según Tahir et al., las opciones terapéuticas más aceptadas en paciente con LH con afectación cerebral son resección quirúrgica local, seguida de radioterapia y quimioterapia sistémica. Este grupo recomienda un abordaje multidisciplinar de la enfermedad y condicionar la estrategia terapéutica en función de la extensión de la infiltración en el SNC, la respuesta de la hemopatía a tratamientos previos y el estado funcional del paciente³.

Según Tristán-Samaniego et al., combinaciones de quimioterapia sistémica y radioterapia holocraneal son los regímenes más frecuentemente empleados en los casos reportados⁹.

Lee et al., describen como más habitual el abordaje con resección quirúrgica con posterior empleo de quimioterapia y radioterapia, en la serie de casos que describen¹⁰.

Mayoritariamente, en la bibliografía existente se considera favorablemente, dentro de las opciones terapéuticas, el empleo de terapias dirigidas anti-CD30 como brentuximab vedotin.

El pronóstico del LH con afectación del SNC es pobre, debido al estadio avanzado con afectación sistémica y la agresividad que presenta la enfermedad, ya que frecuentemente se produce en el contexto de una enfermedad en recaída o refractaria, y diseminada³.

CONCLUSIONES

El linfoma de Hodgkin con afectación del sistema nervioso central es muy infrecuente. Generalmente se presenta en enfermedad en recaída o refractaria y con afectación sistémica, lo cual confiere un peor pronóstico. Supone un reto diagnóstico dada la inespecificidad que presenta tanto a nivel clínico como en pruebas de imagen. Así mismo, debido a la escasa frecuencia de esta entidad, no existen estudios que permitan evaluar y estandarizar el abordaje terapéutico de estos pacientes. Por tanto, es primordial una alta sospecha clínica para poder identificar estas situaciones. Dada la alta heterogeneidad de los casos reportados y la ausencia actualmente de un manejo estandarizado, es recomendable evaluar en cada caso la estrategia terapéutica más beneficiosa.

BIBLIOGRAFÍA

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