Revisión sistemática sobre las diferencias de volumen y densidad celular de la amígdala entre individuos neurotípicos e individuos con trastorno de espectro autista

 

AUTORES

1. José Andrés Martínez García. Graduado Universitario en Medicina. Médico en Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Silvia Jade Cáceres Barrera. Graduado Universitario en Medicina. Médico en Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Alicia Frías Herrero. Graduado Universitario en Medicina. Médico en Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. José Javier Jaulín Pueyo. Graduado Universitario en Medicina. Médico en Hospital de Barbastro. Huesca, España.
5. Martina Marrero Afonso. Graduado Universitario en Medicina. Médico en Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Álvaro Abad Mur. Graduado Universitario en Medicina. Médico en Centro de salud de La Almunia de Doña Godina. Zaragoza, España.

 

RESUMEN

Introducción: El trastorno del espectro autista (TEA) es un síndrome caracterizado por alteraciones en el reconocimiento y comportamiento social, atención, interés y comorbilidades como la ansiedad. La amígdala telencefálica es el principal centro que procesa ese tipo de información por lo que las alteraciones observadas en individuos con TEA podrían ser la manifestación de déficits en la estructura y función de esta estructura cerebral.

Objetivos: Evaluar si hay diferencias significativas entre individuos con TEA e individuos neurotípicos en cuanto a densidad celular o volumen de la amígdala.

Metodología: Se han revisado 11 trabajos científicos a partir de una búsqueda sistemática en Pubmed. Resultados: En varios de los estudios que investigaban las diferencias de volumen se vio que los grupos con TEA tenían un volumen de la amígdala significativamente mayor que el grupo control, ocurriendo esto con mayor frecuencia e intensidad en los grupos de menor edad, en la amígdala derecha y en los subgrupos con TEA más grave. En los tres estudios que valoraban la densidad celular, se observó una densidad de neuronas (núcleo lateral) y de oligodendrocitos significativamente menor dentro del grupo con TEA. Un estudio observó, también, un aumento significativo de la densidad de espinas dendríticas en las neuronas de la amígdala de niños y adolescentes con TEA.

Conclusión: La amígdala en individuos con TEA se desarrolla de forma anormal y es distinta a una amígdala neurotípica. La amígdala puede tener por tanto un papel fundamental dentro de esta patología, y ser responsable de características como el déficit en el comportamiento social o la ansiedad.

PALABRAS CLAVE

Trastorno autista, amígdala, neuroanatomía.

ABSTRACT

Introduction: Autism spectrum disorder (ASD) is a syndrome characterized by alterations in recognition and social behavior, attention, interest, and comorbidities such as anxiety. The telencephalic amygdala is the main center that processes this type of information, so the alterations observed in individuals with ASD could be the manifestation of deficits in the structure and function of this brain structure.

Objectives: To assess if there are significant differences between individuals with ASD and neurotypic individuals in terms of cell density or amygdala volume.

Methodology: A total 11 scientific papers have been reviewed from a systematic search in Pubmed.

Results: In several of the studies investigating the differences in volume, it was found that the groups with ASD had a significantly greater volume of the amygdala than the control group, this occurring with greater frequency and intensity in the younger groups, in the right amygdala and the subgroups with more severe ASD features.  In the three studies assessing cell density, it was found a significant lower number of neurons in the lateral nucleus and oligodendrocyte in the ASD group when comparing to the control group. A study also observed a significant increase in the density of dendritic spines in amygdala neurons in children and teenagers with ASD.

Conclusion: The amygdala in individuals with ASD develops abnormally and is different from a neurotypical amygdala. The amygdala can therefore have a fundamental role in this pathology and be responsible for its main features such as deficits in social behavior or anxiety.

KEY WORDS

Autism disorder, amygdala, neuroanatomy.

INTRODUCCIÓN

Desde que Kanner describió en 1943 lo que hoy es conocido como trastorno del espectro autista (TEA), las características descritas sobre esta enfermedad han variado y los sucesivos sobre sus manifestaciones han conducido a la postulación sobre un espectro amplio de manifestaciones clínicas y comportamentales¹.

En Europa y Estados Unidos la prevalencia se cifra entre 116 y 168 casos por cada 10.000 habitantes, aumentando de forma progresiva en las últimas décadas debido a una mayor concienciación social, mejores herramientas diagnósticas y a la ampliación del espectro de este trastorno, acogiendo a patologías como los síndromes de Asperger y de Rett².

El DSM-V³ clasifica la gravedad de este síndrome en tres niveles, y considera que un paciente debe cumplir los siguiente criterios diagnósticos para considerar que padece TEA:

1. Deficiencias persistentes en la comunicación social y en la interacción social en diversos contextos, manifestado por lo siguiente, ahora o por antecedentes.
2. Patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses o actividades, que se manifiestan en dos o más de los siguientes puntos, actualmente o por antecedentes.
3. Los síntomas han de estar presentes en las primeras fases del periodo del desarrollo (pero pueden no manifestarse totalmente hasta que la demanda social supere las capacidades limitadas, o pueden estar enmascarados por estrategias aprendidas en fases posteriores de la vida).
4. Los síntomas causan un deterioro clínicamente significativo en la social, laboral y otras áreas importantes del funcionamiento habitual.
5. Estas alteraciones no se explican mejor por la discapacidad intelectual o por el retraso global del desarrollo.

 

Las causas de este trastorno no están bien dilucidadas, aunque se sabe que la influencia genética es importante, ya que estudios realizados sobre la herencia familiar y con gemelos indican que hasta el 90% de la varianza es atribuible a factores genéticos. Aparte, diversas revisiones sistemáticas y metaanálisis sugieren más de 20 factores de riesgo individuales, familiares, pre, peri y postnatales, siendo los más destacados la epilepsia infantil, la enfermedad mental materna y las complicaciones en la etapa neonatal entre otros⁴.

En cuanto al tratamiento, la evidencia actual no apoya el uso rutinario de ningún tratamiento farmacológico para los síntomas centrales del TEA, aunque algunos medicamentos pueden ser valorados para el tratamiento de los trastornos del sueño (melatonina), los comportamientos repetitivos o irritabilidad (aripiprazol o risperidona)⁵.

La amígdala es una estructura localizada de forma profunda en el lóbulo temporal del cerebro humano. Es una estructura heterogéneo, con varias divisiones anatómicas y funcionales. Está compuesta por varios núcleos corticales y subcorticales (Figura 1).

El esquema básico de flujo de la información de la amígdala comprende una serie de entradas de la información de tipo sensorial y contextual a la amígdala basolateral (sensorial y contexto) y corticomedial (olfato). Desde estos puntos se producen una serie de conexiones intrínsecas dentro de cada estructura y entre las distintas divisiones de la amígdala, y desde ahí a los centros de salida de la información que son la amígdala central y la amígdala extendida. Estas últimas estructuras proyectan al hipotálamo y al tronco cerebral, desde donde se forman las respuestas emocionales que pueden ser motoras o viscerales⁶ (Figura 2).

La amígdala basolateral recibe aferencias tanto de la corteza cerebral como del tálamo y el hipocampo, e interpreta los estímulos dándoles una significación emocional. A continuación, conecta con una serie de estructuras, involucradas en la respuesta consciente o autónoma a los estímulos sensoriales o contextuales que ha recibido. La vía entre la amígdala basolateral y la corteza orbitofrontal está involucrada en la toma de decisiones y en la memoria de eventos emocionales. La vía entre la amígdala basolateral y el hipocampo está involucrada en la consolidación de la memoria a largo plazo de eventos emocionales, y en los aspectos contextuales de la memoria emocional. La vía entre la amígdala basolateral y los núcleos dorsal y ventral del cuerpo estriado son claves en el comportamiento de acercamiento/huida. La vía entre la amígdala basolateral y los núcleos basal de la estría terminal lateral y el núcleo central de la amígdala están involucrados en los signos somáticos y autonómicos de la ansiedad (Figura 3).

Las funciones de la amígdala han sido ampliamente estudiadas mediante modelos animales, sobre todo en roedores y simios⁷. Se ha demostrado que las lesiones en la amígdala en roedores alteran la respuestas de comportamiento frente el miedo y la atención derivada de situaciones donde participa el miedo. En simios provoca comportamientos inapropiados y una bajada rápida del estatus social. En humanos provoca incapacidad para reconocer expresiones faciales, sobre todo las que tienen que ver con expresiones de miedo. Se ha demostrado que la amígdala cumple una función importante en cuanto al proceso de prestar atención de forma consciente, además de tener una implicación directa en la sensación de miedo o ansiedad. La amígdala también tiene influencia en la toma de decisiones que ya han sido tomadas previamente y han dejado huellas en el sistema somático.

Mediante el análisis en pacientes humanos con lesiones focales a nivel de la amígdala puede comprobarse si existe solapamiento entre los déficits derivados de estas lesiones y los déficits observados en los pacientes con TEA. El síndrome de Klüver-Bucy consiste en el conjunto de trastornos de la conducta derivados de la lobectomía bilateral del lóbulo temporal. En humanos se observa hipersexualidad, trastorno de la alimentación, aplanamiento de la afectividad y reducción en la respuesta ante estímulos emocionales, amnesia, prosopagnosia y estereognosia⁸. La enfermedad de Urbach-Wiethe provoca la calcificación bilateral del lóbulo temporal medial que afecta a la amígdala y al giro periamigdaloideo. Pacientes con esta patología tienen déficits en el reconocimiento de expresiones faciales y en la memoria declarativa a largo plazo asociada a emociones fuertes.

Un experimento⁹ demostró la disociación fundamental entre el procesamiento cognitivo y el afectivo en pacientes con lesión unilateral o bilateral de la amígdala. En este experimento había seis pacientes con lesión en la amígdala, y seis controles con daños en otras zonas del encéfalo. Se mostraban imágenes asociadas a sensación muy negativa, negativa, neutra, positiva y muy positiva. Los participantes debían indicar en una escala del 1 al 5 cómo de positiva o negativa consideraban cada imagen, y además debían indicar cómo de impactados emocionalmente se habían sentido. El grupo de la lesión en la amígdala mostró de forma significativa menor excitación emocional ante imágenes negativas o muy negativas respecto al grupo control.

En este mismo experimento se indica que el papel de la amígdala consiste más en el impacto emocional de los eventos, especialmente los negativos, que en valorar si dichos eventos son negativos o positivos, ya que no hubo diferencias entre grupos en identificar las imágenes de forma correcta como positivas o negativas.

Este experimento es una de las bases de esta revisión sistemática, ya que demuestra que hay una parte del comportamiento que depende de la actividad de la amígdala, esencialmente el comportamiento ante eventos o elecciones con carga emocional previa. El daño en la amígdala puede entonces alterar el comportamiento y las interacciones sociales del individuo.

En cuanto a la relación estudiada entre el tamaño de la amígdala y los síntomas del TEA, un estudio comprobó que un mayor tamaño de la amígdala derecha entre los 3 y los 4 años estaba asociado a una adquisición más lenta de las habilidades sociales y comunicativas. El menor tamaño de la amígdala izquierda se asoció con peores resultados en las habilidades comunicativas. El tamaño de la amígdala derecha era mayor en el subgrupo de niños más graves¹⁰.

Este estudio pone de manifiesto que el volumen de la amígdala, y por tanto su estructura o funcionalidad, están implicadas de forma directa en la manifestación de los síntomas que constituyen el TEA.

De todo los expuesto anteriormente se sigue una participación central de la amígdala en las características que definen el TEA, entre ellas la involucración en el condicionamiento clásico, el comportamiento asociado a estímulos asociados a carga emocional, el reconocimiento de individuos coespecíficos y las relaciones sociales. También ha quedado patente la participación de la amígdala en el mecanismo de la ansiedad.

Dos de las características básicas del TEA son el déficit en la realización de interacciones sociales adecuadas y los comportamientos repetitivos y ritualizados con un estrecho margen de intereses. Además, es conocida la mayor prevalencia de episodios de ansiedad entre pacientes con TEA.

Con todo ello emerge la hipótesis de que el déficit en el funcionamiento de la amígdala puede ser uno de los mecanismos que expliquen los síntomas del TEA, siempre teniendo en cuenta la etiología multifactorial de esta patología. Este déficit se podría traducir de varias formas que se pueden medir, como el volumen total de la amígdala o su densidad celular.

OBJETIVOS

• Revisar la evidencia científica para comprobar si existen diferencias significativas en cuanto a densidad o características celulares en la amígdala entre individuos con TEA e individuos neurotípicos.
• Revisar la evidencia científica actual para comprobar si existen diferencias significativas de volumen de la amígdala entre individuos con TEA e individuos neurotípicos.

 

METODOLOGÍA

La metodología seguida por esta revisión sistemática sigue las propuestas de las guías PRISMA¹¹.

Para establecer la pregunta del estudio se usa la metodología PICO¹² (P: Población identificada; I: Intervención a estudio; C: Comparación de los resultados; O: Resultado esperado).

Con la pregunta establecida, se realizó una búsqueda sistematizada en Medline – Pubmed. Posteriormente, se revisaron los estudios de la búsqueda inicial a través de sus títulos y abstracts. Tras esta primera selección, a los estudios resultantes se les aplicaron los criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos.

Criterios de selección de los estudios:

Criterios de inclusión:

• Estudios longitudinales o transversales que incluyan una población de pacientes con trastorno del espectro autista (TEA) y a una población control sin anomalías del neurodesarrollo.
• Estudios realizados sin filtro de fecha de publicación, ya que resultados de estudios anatomopatológicos publicados hace mucho tiempo pueden seguir siendo válidos en la actualidad.
• Estudios anatomopatológicos post mortem.
• Estudios in vivo mediante RM.
• Estudios de imagen con resonancia magnética u otros métodos disponibles para medir el volumen de estructuras encefálicas.
• Pacientes de cualquier edad. Esto nos permite identificar si hay evolución con la edad de las diferencias encontradas.

 

Criterios de exclusión:

• Revisiones sistemáticas.
• Estudios que incluyen en su muestra a animales no humanos.
• Estudios que no compararán grupo con TEA vs grupo control
• Estudios que no tienen la amígdala como objetivo de estudio

 

Se realizó una búsqueda bibliográfica para abordar la pregunta de esta revisión. Posteriormente se dividieron los estudios encontrados en la búsqueda entre lo que trataban sobre el volumen de la amígdala y los que trataban la densidad neuronal y de otros tipos de células, además de las características morfológicas celulares.

La búsqueda bibliográfica se realizó en la base de datos Medline-Pubmed introduciendo en el buscador los siguientes términos: “(Autism) AND (functional connectivity) AND (amygdala) AND (functional neuroimaging[MeSH Terms]) AND ((magnetic resonance) OR (fMRI))”.

Se obtuvieron 73 estudios. Descartando los metaanálisis y las revisiones sistemáticas, quedaron 63. Descartando los que no estaban realizados en humanos, quedaron 50. Se descartó a continuación de forma manual aquellos que no incorporaban en el estudio pacientes diagnosticados con TEA, quedando 36. Por último, se descartaron aquellos en los que no había un grupo control con personas con un neurodesarrollo típico, quedando en última instancia 11 artículos de esta primera búsqueda. Posteriormente se dividieron los artículos encontrados en artículos que trataban sobre el volumen, los que trataban sobre densidad o características celulares, y los que trataban sobre los dos temas.

Con objeto de evaluar la calidad metodológica de estudio de los artículos seleccionados se ha usado la escala SIGN.

RESULTADOS

En esta revisión se han incluido 11 estudios. De ellos, 7 tratan sobre el tamaño de la amígdala en individuos con TEA, comparándolo con el tamaño de la amígdala de un grupo control de individuos con neurodesarrollo típico. En 3 estudios se trata sobre las diferencias de densidades celulares, de números totales de células y de características celulares de las poblaciones neuronales y gliales de la amígdala entre estos dos grupos previos (a partir de ahora llamados estudios de densidad celular). Un estudio abarcaba los dos aspectos mencionados.

Los estudios sobre densidad celular son en su totalidad estudios transversales post mortem de carácter anatomopatológico. De entre los 7 estudios sobre el tamaño de la amígdala, 4 son estudios transversales y 3 son estudios longitudinales de cohortes, con mayor calidad en su evidencia.

Tamaño de la amígdala en la infancia temprana (2-5 años):

Tres de los estudios que tratan sobre el tamaño de la amígdala tienen como muestra a individuos de entre 2 y 5 años, ya que es la edad mínima para poder diagnosticar el TEA.

Sparks¹³ comparó dos grupos con 47 meses de edad de media. Grupo con TEA n= 45 (84% varones); grupo control n=26 (69% varones). Analizó el volumen de la amígdala mediante resonancia magnética y un programa informático de medición de volúmenes (MEASURE). Se usaron la edad y el sexo como covariantes para minimizar sesgos, y en un análisis posterior se incluyó el volumen cerebral total (VCT) como covariante extra. Se usó el test ANCOVA. El tamaño de la amígdala (bilateral) era mayor en el grupo con TEA respecto al grupo control de forma significativa (amígdala derecha p=0.005; amígdala izquierda p=0.013). Sin embargo, el grupo con TEA también tenía un mayor VCT (p<0.001). Se realizó un segundo análisis estadístico de los mismos datos, ajustándolos esta vez con el VCT. Las diferencias a nivel de la amígdala tanto derecha como izquierda dejaron de ser significativas. Cuando se dividió el grupo TEA en niños con TEA con síntomas graves y niños con síntomas más leves, el subgrupo de síntomas más marcados tenía las dos amígdalas con mayor volumen de forma significativa con respecto al grupo control aun controlando el volumen cerebral total (amígdala derecha p=0.002; amígdala izquierda p=0.024).

Mosconi¹⁴ realizó un estudio similar al anterior pero con carácter longitudinal con dos medidas: la primera a los 2 años de media y la segunda dos años después, a los 4, tanto en el grupo con TEA como en el grupo control. En la primera valoración, grupo con TEA n=50 (86% varones); grupo control n=33 (73% varones). En la valoración a los cuatro años, grupo con TEA n=31 (90% varones); grupo control n=20 (70% varones). Las imágenes se tomaron con RM y los análisis de los volúmenes se realizaron con un protocolo estandarizado mediante el programa IRIS/SNAP. Se buscaban las diferencias en cuanto a volumen de la amígdala en estas dos etapas de la vida, además de buscar diferencias también en cuanto al ratio de crecimiento entre los dos grupos. Para el análisis estadístico se usó el test ANCOVA. En un primer análisis se incluyeron como covariantes la edad, sexo y coeficiente intelectual (CI). En un segundo análisis estadístico se introdujo como covariante el volumen total cerebral. No se observaron diferencias en la ratio de crecimiento. En el primer análisis, sin introducir el VCT como covariante, el tamaño de la amígdala (bilateral) era mayor en el grupo con TEA que en el grupo control de forma significativa (primera valoración (T1): amígdala derecha p<0.001, amígdala izquierda p<0.001; en la valoración de los cuatro años (T2): amígdala derecha p=0.006, amígdala izquierda p=0.05). En el segundo análisis estadístico, añadiendo el VCT como covariante, solo la amígdala derecha en los casos con TEA tenía más volumen, y no en ninguna de las dos valoraciones por separado, sino en el efecto medio de las dos (p=0.045).

Nordahl^{15 16}también buscó las diferencias en el ratio de crecimiento de la amígdala, además de las diferencias de volúmenes de la amígdala entre un grupo de niños con TEA y otro grupo control de niños con desarrollo neurológico típico. En la primera valoración los niños tenían 3 años de media de edad y la segunda medición fue un año más tarde. Todos los participantes fueron varones. En la valoración a los tres años, grupo con TEA n=85; grupo control n=47. En la valoración a los cuatro años, grupo con TEA n =45; grupo control n=25. No se explica en el estudio los motivos por los cuales disminuyó la cantidad de participantes en la segunda valoración. Las imágenes se tomaron mediante RM y se analizaron los volúmenes con el programa Analyze. Al igual que en los dos estudios anteriores, para analizar las variables, se usó el test ANCOVA, haciendo dos análisis, en el primero usando la edad como covariante, y en el segundo usando la edad y el VCT. Este estudio, al contrario que el anterior, sí que vio un aumento en la velocidad de crecimiento de la amígdala en el grupo de niños con TEA respecto al grupo control (amígdala derecha p=0.05; amígdala izquierda p=0.03). Además, el crecimiento de la amígdala con respecto al volumen cerebral total fue mayor dentro del grupo TEA, tanto para la amígdala derecha (p=0.007) como para la amígdala izquierda (p=0.03). Se observó un mayor volumen de la amígdala en el grupo con TEA de forma significativa (bilateral) aun controlando el factor del volumen encefálico total. En el primer análisis sólo controlando la edad, en la primera valoración: amígdala derecha (p<0.001); amígdala izquierda (p<0.001). Mientras que en la segunda valoración un año después: amígdala derecha (p<0.001); amígdala izquierda (p<0.001); el segundo análisis, controlando también el VCT tuvo como resultados en la primera valoración: amígdala derecha (p=0.03); amígdala izquierda (p=0.04). En la segunda valoración: amígdala derecha (p=0.008); amígdala izquierda (p=0.01) (Figura 4).

Tamaño de la amígdala en infancia tardía y adolescencia (6-18 años):

En este apartado se han incluido los estudios que tenían como muestra a individuos de entre 6 y 18 años diagnosticados de TEA (grupo TEA), además de un grupo control con niños y adolescentes con desarrollo neurotípico.

Schumann¹⁷ buscó las diferencias de volumen de las diversas estructuras encefálicas, entre ellas la amígdala, entre individuos con TEA y controles sanos. La muestra, toda ella compuesta por varones, constaba de cuatro grupos: individuos con TEA de bajo funcionamiento n=18, individuos con TEA de alto funcionamiento n=21, individuos con síndrome de Asperger n=24 e individuos neurotípicos n=22. Se realizaron las imágenes de la amígdala mediante RM y se analizaron los volúmenes mediante el programa Analyze. Se usó el test ANCOVA usando como covariantes el centro donde se había efectuado la RM, el volumen cerebral total y la edad. En lo referente al volumen de la amígdala, se observó que el grupo de TEA de baja funcionalidad tenía la amígdala derecha significativamente un mayor volumen respecto al grupo control (p<0.05) antes y después de introducir el VCT como covariante. Además, para un análisis posterior, se subdividió los grupos en mayores y menores de 12.5 años (7.5-12.5 años y 12.5-18.5 años). Se observó cómo en el grupo control el volumen de la amígdala (derecha e izquierda) se correlacionaba de forma positiva y significativa con la edad (test de regresión lineal, p<0.05) no siendo así en ninguno de los otros tres grupos. En el subgrupo de menores de 12.5 años, tanto el subgrupo de TEA con bajo funcionamiento como el subgrupo de TEA de alto funcionamiento tenían una amígdala derecha (p<0.001 para ambos subgrupos) y una amígdala izquierda (p<0.01 y p<0.05 respectivamente) más grande que el grupo control. En el grupo con Asperger también había tendencia a que esto ocurriera de igual manera, pero no era de forma significativa (p=0.06). En el subgrupo de mayores de 12.5 años, no hubo diferencias significativas respecto al volumen de la amígdala entre el grupo control y los otros tres subgrupos de TEA.

Groen¹⁸ buscó diferencias en cuanto al volumen de la amígdala y el hipocampo entre un grupo de adolescentes con TEA y otro grupo control. El rango de edad de la muestra era de 12 a 18 años. En el grupo con TEA, n=23 (87% varones) y en el grupo control n=29 (83% varones). Las imágenes fueron tomadas por RM y para el análisis de los volúmenes se usó el programa Freesurfer. Para el análisis estadístico se usó el test ANCOVA, realizando un test posterior introduciendo el VCT como covariante. En lo referente al volumen de la amígdala, se vio en el análisis post hoc que el tamaño de la amígdala derecha era mayor de forma significativa en el grupo con TEA respecto al grupo control (p=0.01).

Barnea-Goraly¹⁹ publicó un estudio longitudinal para caracterizar las trayectorias de desarrollo de la amígdala y el hipocampo en niños varones con TEA entre los 8 y los 14 años y examinar la correlación clínica con las diferencias volumétricas. Grupo con TEA n= 15, grupo control n=22. Las imágenes fueron tomadas mediante RM y el análisis de los volúmenes con el programa BrainImage Java. Se usó el test ANCOVA y como covariantes el estatus socioeconómico, el CI, la edad y el volumen cerebral total. Los cambios volumétricos de la amígdala fueron similares en los dos grupos del estudio. Tampoco se encontraron diferencias de volumen de la amígdala significativas en ninguno de los dos periodos.

Tamaño de la amígdala en estudios que incluyen desde la infancia hasta la edad adulta:

En este apartado se han incluido dos estudios, que recogen dentro de su muestra individuos tanto del periodo infantil como del adulto, o que no indican la edad de las muestras anatomopatológicas que forman parte del estudio.

Murphy²⁰ realizó un estudio en el que se analizaron las diferencias de volumen de la amígdala e hipocampo entre individuos con síndrome de Asperger (una patología recogida dentro del espectro del TEA) e individuos neurotípicos. Grupo con Asperger n=32 (97% varones), grupo control n=32 (94% varones). Los volúmenes fueron medidos a partir de imágenes adquiridas por RM y posteriormente procesadas con un programa informático. Para el análisis estadístico se utilizó la corrección de Bonferroni. Se realizaron dos análisis, usando en el segundo el volumen cerebral total como covariante. El volumen total de la amígdala en global (p<0.01), el de la amígdala derecha (p<0.01) y el de la amígdala izquierda (p<0.05) fue mayor en el grupo de Asperger respecto al grupo control. Cuando se controló el factor del volumen cerebral total, el volumen de la amígdala (global) permaneció con un mayor volumen de forma significativa (p<0.05), al igual que el volumen de la amígdala derecha (p<0.01).

Wegiel²¹ realizó un estudio transversal post mortem anatomopatológico con objeto de detectar un patrón global de anormalidades en el desarrollo en individuos diagnosticados con TEA y establecer si la función de las estructuras con el desarrollo modificado encaja con las alteraciones del comportamiento diagnósticas del TEA. Grupo de TEA n=14, grupo control n=14. No se indica el sexo de los individuos de los que procede la muestra. Tampoco se indica el rango de edad de dichos individuos. El rango de tiempo desde la muerte hasta la autopsia del grupo con TEA es de 3-50 horas, y en el grupo control de 6-28 horas. El peso total de los cerebros no varió de forma significativa entre los grupos. El volumen total fue corregido en los dos grupos por la reducción del volumen de las muestras por deshidratación. Para el análisis se usaron el peso cerebral, el intervalo post mortem y los días de fijación de la muestra como covariantes. Se usó el test ANOVA. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos de volumen total de la amígdala izquierda o derecha, o de cualquiera de sus núcleos.

Densidad y estructuras celulares:

Aquí se incluyen cuatro estudios transversales anatomopatológicos post mortem que tratan de buscar diferencias entre los individuos con TEA y los neurotípicos en cuanto a densidad de los distintos tipos celulares de la amígdala y en cuanto a la estructura de estas.

Schumann¹⁷ publicó un estudio transversal post mortem anatomopatológico. Las muestras fueron tratadas adecuadamente previo a su procesamiento y análisis. Grupo con TEA n=9, control n=10. Sin datos sobre el sexo de los individuos de la muestra. Misma media de edad entre los grupos (TEA=22.2 años y control=21.6 años). Las mediciones de las neuronas se realizaron con un microscopio con cámara acoplado a un programa informático de análisis estereológico. Para el análisis estadístico se usaron pruebas bilaterales. Se encontró menor densidad neuronal en la amígdala de los individuos con TEA de forma significativa respecto al grupo control (p=0.032). En todos los núcleos había tendencia a una menor densidad neuronal, pero solo en el núcleo lateral esto ocurrió de forma significativa (p=0.029). Esta diferencia de densidad siguió siendo significativa cuando se introdujo la edad como covariante. De este estudio se sacó la conclusión de que había un patrón anormal de desarrollo que incluye agrandamiento de la amígdala en las edades más tempranas y un menor número de neuronas en la edad adulta de lo que se deducía que la muerte celular programada tras el desarrollo inicial podría estar alterado en pacientes con TEA.

Morgan²² realizó un estudio de características muy similares al anterior, con muestras anatomopatológicas de varones únicamente. Estudiaba la población celular no neuronal de la amígdala (microglía, oligodendrocitos, astrocitos y células endoteliales) en individuos con TEA y comparaba su densidad con la de individuos con neurodesarrollo típico. El grupo TEA tenía n=8 mientras que el grupo control n=10. Todas las muestras fueron tratadas con el mismo protocolo para su fijación y posterior disección. Posteriormente, mediante técnica inmunohistoquímica, las muestras fueron marcadas para poder ver vía microscopio con cámara y contar con un programa informático los distintos tipos celulares. En el análisis estadístico se usó la prueba U de Mann-Whitney. No se observaron entre los grupos diferencias en cuanto a las células endoteliales y los astrocitos. Se observó que, aunque dentro el subgrupo de menores de 20 años el grupo con TEA tenía tendencia a tener mayor número de oligodendrocitos, en el subgrupo de mayores de 20 años el grupo control tenía un mayor número de oligodendrocitos de forma significativa (p=0.04). Tomando el global de la muestra sin dividir por subgrupos, el grupo con TEA tenía de forma significativa menos neuronas que el grupo control (p=0.03). Esto indica una reducción en el número de neuronas, pero sobre todo en el de oligodendrocitos en los individuos con TEA conforme aumenta su edad. En este estudio también se observó una correlación positiva entre el número de neuronas y el número de células de la microglía. En dos casos de TEA de especial gravedad, se observó una fuerte activación de la microglía, con mayor número de estas células y de mayor tamaño.

Wegiel²¹, es el mismo estudio anatomopatológico postmortem descrito en el apartado anterior. Se buscaron las diferencias de densidad neuronal en diversas estructuras del encéfalo entre individuos diagnosticados con TEA y controles neurotípicos. Entre estas estructuras está la amígdala. Grupo de TEA n=14, grupo control n=14. No se indica el sexo de los individuos de los que procede la muestra. Tampoco se indica el rango de edad de dichos individuos. Se trataron de forma estandarizada todas las muestras para su fijación, corte y técnica inmunohistoquímica. Para contar las neuronas se usó un microscopio con cámara y un programa informático especializado. Para el análisis estadístico se usó el test ANCOVA. Se observó que en el núcleo lateral de la amígdala había menor densidad neuronal en las muestras de individuos con TEA que en individuos con desarrollo neuronal típico (p<0.017). En el resto de los núcleos no se observaron diferencias significativas en cuanto a densidad neuronal. También se encontró una menor densidad en el total de la amígdala de células de Purkinje en el grupo con TEA (p=0.0024).

Weir²³ en su estudio tenía dos objetivos: explorar si había diferencias entre individuos con TEA y neurotípicos en cuanto al patrón de arborización de las neuronas en la amígdala, y averiguar si entre estos dos grupos difería la densidad de espinas dendríticas también en la amígdala. Grupo con TEA n=16 (56% varones); grupo control n=16 (87% varones). Se usó un protocolo estandarizado para la fijación de las muestras y su posterior corte y análisis, usando el método de Golgi-Kopsch (con formaldehído). Para el análisis estadístico se usó el test ANCOVA. No se observaron diferencias en cuanto al patrón de arborización, pero se observó que, en el subgrupo de menores de 18 años, en el núcleo lateral de la amígdala, el grupo con TEA tenía una mayor densidad de forma significativa de espinas dendríticas en neuronas del tipo 1, también llamadas neuronas de proyección espinal, respecto al grupo control (p<0.05). Sin embargo, mientras la densidad de espinas se mantenía estable a lo largo de la edad en los individuos del grupo control, en el grupo con TEA esta densidad iba disminuyendo con la edad, hasta el punto de que, en el subgrupo de mayores de 18 años, el grupo con TEA tendía a tener una menor densidad espinal, aunque no de forma significativa.

En esta revisión sistemática se han recogido 11 estudios. Siete de estos tratan sobre diferencias de volumen de la amígdala entre individuos con TEA e individuos neurotípicos, aunque la mayoría incorporan estos datos dentro de un estudio más amplio donde se analizan otras estructuras cerebrales, en especial el hipocampo. Por otra parte, hay 4 estudios que tratan sobre densidad y características celulares. Uno de ellos trata sobre las diferencias entre estos dos grupos en cuanto a densidad de las células no neuronales de la amígdala²⁴. Uno trata sobre la densidad neuronal. Otro, además de la densidad neuronal, también estudia el volumen de la amígdala, y por último un estudio trata el patrón de arborización dendrítica y la densidad de espinas dendríticas de las neuronas de la amígdala.

Dentro de los estudios que trataban sobre el volumen de la amígdala, hay disparidad en su diseño, tamaño muestral y metodología a la hora de medir el volumen. Los estudios de Sparks¹³, Schumann¹⁷, Groen¹⁸, Nordahl¹⁵, Murphy²⁰ y Wegiel²¹ son de tipo transversal. Dentro de estos, solo el de Wegiel²¹ es de carácter anatomopatológico postmortem, lo que hace que no sea fácilmente comparable al resto de los estudios mencionados, ya que la medición del volumen de la amígdala in vivo da resultados distintos de la medición post mortem, debido a que las muestras anatomopatológicas cambian de volumen durante su fijación y procesado. Además, Wegiel²¹ utiliza una muestra total de solo 28 individuos, sin indicar su sexo o su edad, por lo que este es el estudio menos fiable y que sirve menos para comparar con el resto, que son in vivo. Schumann¹⁷, con una muestra de 98 individuos, y dividiendo los individuos con TEA en tres subgrupos según gravedad es uno de los estudios más fiables y completos de esta revisión. El de Sparks¹³ es el estudio más antiguo de esta revisión, con una muestra de n=78. El de Groen¹⁸ es similar al anterior, con algo menos de tamaño muestral n=52, y el de Murphy²⁰ (n=64) comparte las mismas características, teniendo este último la ventaja de incorporar únicamente a tres mujeres en toda la muestra, lo que reduce el sexo como factor de confusión.

Dentro de los estudios que valoran el tamaño de la amígdala, hay tres longitudinales que realizan dos valoraciones, para poder medir la diferencia en cuanto a la velocidad de crecimiento de la amígdala aparte de simplemente el volumen. El estudio de Nordahl¹⁵ es probablemente el más completo por su carácter longitudinal, por incorporar únicamente varones, por lo que se elimina el sexo como factor de confusión y por tener un tamaño muestral de 132 individuos en la primera valoración y 70 de los anteriores en la segunda. El de Mosconi¹⁴ es un estudio de características muy similares al anterior, pero incorporando mujeres en el estudio y con un tamaño muestral menor (83 en la primera valoración y 51 en la segunda), por lo que tiene menor calidad que el de Nordahl¹⁵. El de Barnea-Goraly¹⁹ tiene las mismas características que el de Nordahl¹⁵, incluyendo también solo a varones, pero con un tamaño muestral bastante reducido en comparación con los dos anteriores (37 en las dos valoraciones), lo que provoca que sea el estudio longitudinal con menor fuerza a la hora de sacar conclusiones en esta revisión.

Todos los estudios que tratan sobre diferencias en cuanto a densidad celular son transversales anatomopatológicos. Tienen un tamaño muestral similar (el de Morgan²² el que menos con n=18 y el de Weir²³ el que más con 32), claramente inferior al tamaño muestral del grupo anterior de estudios. Como se ha comentado antes, el de Wegie²¹, que también participa en este grupo ya que trata la densidad neuronal y el volumen de la amígdala, es el menos fiable ya que no identifica la edad ni el sexo de los individuos. El de Schumann¹⁷ tampoco distingue las muestras por sexos. Los de Morgan²² y Weir²³ sí que lo hacen. El de Morgan²² incorpora únicamente muestras de varones. El de Weir²³ es el más particular, ya que investiga las diferencias en los patrones de arborización y en la densidad espinal de las dendritas neuronales. Los de Schumann¹⁷ y Wegiel²¹ se centran en la población neuronal y el de Morgan²² en la población celular no neuronal.

Las diferencias de volumen descritas en los distintos estudios de esta revisión son mayores en la infancia temprana (2-5 años) y se van reduciendo durante la adolescencia y la edad adulta. Según apunta el estudio de Sparks¹³, esto parece deberse a que mientras que en los individuos neurotípicos la amígdala aumenta de tamaño con la edad, esto no es así en los individuos con TEA, donde el volumen se estanca. Este hecho favorece que en la edad adulta los volúmenes de la amígdala de los dos grupos tiendan a igualarse. Se puede observar como las diferencias de tamaño son casi siempre mayores en la amígdala derecha.

Los resultados en cuanto a tamaño de la amígdala se ven reflejados en los 8 estudios que tratan este tema. De estos, dos no encuentran diferencias significativas de volumen de ningún tipo. Uno de ellos es el Barnea-Goraly¹⁹, que tiene un tamaño muestral bajo, y el de Wegiel²¹ que no incorpora datos de edad, sexo y además tiene también un tamaño muestral reducido. Sin introducir el volumen cerebral total como una covariante en el análisis estadístico, los otros seis estudios (Sparks¹³, Mosconi¹⁴, Nordahl¹⁵, Schumann¹⁷, Groen¹⁸ y Murphy²⁰) detectan que el grupo TEA tenía de forma significativa la amígdala derecha más grande que el grupo control, y de estos todos menos el de Schumann, encuentran la misma relación para la amígdala izquierda. Posteriormente, en el análisis post hoc introduciendo el VCT como covariante, los 6 estudios que han encontrado previamente diferencias a nivel de la amígdala derecha siguen detectando dicha diferencia de forma significativa. Pero a nivel de la amígdala izquierda estas diferencias siguen siendo significativas en 2 de los 5 estudios (Sparks¹³ y Nordahl¹⁵).

Un estudio particular para analizar es el estudio de Shumann¹⁷. En este trabajo hay un grupo control y 3 grupos de individuos con TEA (uno con TEA de bajo funcionamiento, otro de TEA de alto funcionamiento y otro de síndrome de Asperger). Además, la muestra se subdivide en dos grupos para los análisis, en menores de 12.5 años y en mayores de esa edad. Las diferencias de volumen significativas se encuentran sobre todo en el subgrupo de niños menores de 12.5 años, y tanto en este subgrupo como en el total de la muestra, los hallazgos son significativos en el subgrupo de bajo funcionamiento. Este estudio también efectúa una comparativa del volumen de la amígdala con la edad de los individuos, viendo que en los individuos con neurodesarrollo normal la amígdala crece con la edad, mientras que esto no es así en los distintos grupos de individuos con TEA.

En cuanto a los estudios sobre densidad y características celulares, hay consenso entre los dos estudios que miden las densidades neuronales^13,19. Detectan menor densidad neuronal en los individuos con TEA, hecho significativo a nivel del núcleo lateral. Esto apoya la teoría de que el desarrollo anómalo dentro de la amígdala se da de forma selectiva en el núcleo lateral. Dentro del estudio de la densidad de células no neuronales, Morgan²² observa una menor densidad de oligodendrocitos significativa en el subgrupo de mayores de 20 años con TEA, aunque en el subgrupo de menores la media es mayor, aunque de forma no significativa. Esto indica que dentro de las células gliales la evolución de la densidad celular en los pacientes con TEA es similar a lo que ocurre con el volumen: una densidad alta en el desarrollo temprano seguido de una reducción de dicha densidad durante la adolescencia y la edad adulta. No se observan diferencias en otros tipos celulares no neuronales. Morgan²² toma los datos de densidad y número de neuronas de Schumann¹⁷ y los compara con los suyos, observando como la variación de las neuronas y las células no neuronales de la amígdala es proporcional, descartándose la hipótesis de que el descenso neuronal se deba a un aumento del número de células gliales. Estos estudios apenas incorporan muestras de niños, por lo que reflejan con un descenso de la densidad neuronal la fase de descenso de volumen tras la infancia en adolescentes y adultos de los estudios del grupo anterior.

El estudio de Weir²³ detecta una mayor densidad de espinas en las dendritas de las neuronas principales del núcleo lateral de la amígdala en individuos con TEA dentro del subgrupo de menores de 20 años.

Los hallazgos de esta revisión sistemática coinciden con otras revisiones sistemáticas que han tratado las diferencias de volumen de la amígdala entre individuos con TEA y neurotípicos^18–20. Hay consenso en que la amígdala en individuos con TEA refiere un aumento de tamaño en la etapa postnatal temprana y primeros años de vida que eventualmente se frena e incluso se revierte. No existe consenso sobre si esto ocurre a nivel del volumen cerebral total, con estudios que detectan diferencias significativas y otros que no. Donde sí que hay consenso es en que la diferencia de volumen en la amígdala derecha en los primeros años es desproporcionada al posible incremento del volumen cerebral total.

En cuanto al tema de densidad celular, una revisión sistémica destaca que en los primeros estudios anatomopatológicos sobre densidad celular de la amígdala de individuos con TEA se observó un incremento de densidad neuronal en los núcleos cortical, central y medial, pero que no se han vuelto a obtener esa clase de resultados, y esto puede ser debido al tamaño muestral bajo de estos primeros estudios²⁵. Esta revisión coincide en que en los estudios más recientes se observa una reducción en la densidad neuronal en la amígdala y específicamente en el núcleo lateral. Hay dos teorías para explicar esta reducción en el número de neuronas: o bien se crean menos neuronas durante el desarrollo temprano, o bien se crean un número normal o incluso elevado de neuronas durante este periodo, pero son eliminadas mediante un proceso apoptótico a continuación durante la adolescencia y edad adulta. Esta segunda teoría concordaría con los resultados en los estudios sobre volumen de la amígdala, pero desgraciadamente no hay estudios anatomopatológicos realizados específicamente en niños pequeños con autismo para corroborar esta teoría.

Por último, analizando la calidad metodológica de los estudios que componen esta revisión sistemática, cabe destacar la falta de ensayos clínicos. Hay tres estudios observacionales analíticos (estudios de cohortes) y los siete restantes son observacionales descriptivos (estudios transversales). El estudio de Schumann¹⁷, del que deducimos la teoría de que existe un sobrecrecimiento en las primeras etapas de la vida seguida de un estancamiento o incluso reducción del tamaño o la densidad celular de la amígdala en individuos con TEA, es un estudio transversal y, por tanto, incapaz de demostrar causalidad entre la edad y el volumen de la amígdala.

Un problema para comparar los estudios que tratan sobre volumen es el bajo tamaño muestral en la mayoría de los casos, y la disparidad también de estos, variando de 28 a 132 individuos a estudio. Este hecho puede provocar que no se encuentren diferencias significativas de volumen debido en parte al reducido tamaño muestral, como puede ocurrir en los estudios de Wegiel²¹ y Barnea-Goraly¹⁹. Este problema se acentúa en los estudios post mortem que tratan sobre diferencias de densidad y características celulares, teniendo tamaños muestrales que van de 18 a 32 muestras. Es un problema lógico ya que es complicado para un grupo de investigación el acceso a un número elevado de muestras anatomopatológicas de encéfalos de individuos con TEA y de individuos neurotípicos que estén en las condiciones adecuadas. Esto hace que pocos grupos disponen de colecciones grandes que permitan realizar estudios significativos. En consecuencia, no hay gran diversidad de equipos de investigación dedicados al estudio de las diferencias anatomopatológicas entre individuos con TEA e individuos neurotípicos. Esta poca variabilidad de grupos de trabajo puede derivar en un sesgo que haga menos contrastables los resultados obtenidos en los diferentes estudios.

CONCLUSIONES

• Hay consenso en que los individuos con TEA tienen una amígdala con significativamente mayor volumen que los individuos neurotípicos.
• Esta diferencia es más significativa en los primeros años de vida, en la amígdala derecha y en los individuos con TEA más grave.
• La diferencia de volumen es mayor en la infancia temprana (2-5 años) y posteriormente se atenúa con la edad o incluso deja de ser significativa, debido a un estancamiento en el crecimiento de la amígdala en la adolescencia y edad adulta en individuos con TEA.
• Los individuos con TEA tienen una menor densidad neuronal en el núcleo lateral de la amígdala con respecto a los individuos neurotípicos. Esto indica un posible fallo en el neurodesarrollo selectivo en este núcleo.
• Hay una mayor densidad de espinas dendríticas de las neuronas principales del núcleo lateral en los niños y adolescentes con TEA.
• En los adultos con TEA hay menor densidad de oligodendrocitos.
• Tanto la estructura como el desarrollo de la amígdala son distintos en los individuos con TEA respecto a la población neurotípica.
• Estos datos apoyan el papel de la amígdala dentro de la etiopatogenia del TEA. La amígdala influiría en la ansiedad típica de esta patología, y explicaría en parte los déficits de comportamiento social, puesto que estaría alterado el aprendizaje dependiente de las emociones.

 

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16. Nordahl CW, Scholz R, Yang X, Buonocore MH, Simon T, Rogers S, et al. Increased Rate of Amygdala Growth in Children Aged 2 to 4 Years With Autism Spectrum Disorders. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(1):53–61.
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24. Morgan JT, Barger N, Amaral DG, Schumann CM. Stereological study of amygdala glial populations in adolescents and adults with autism spectrum disorder. PLoS One. 2014;9(10):29–30.
25. Blatt GJ. The neuropathology of autism. Scientifica (Cairo). 2012;2012:27–44.

 

ANEXOS

 

 

ANEXO I

Figura 1. Localización anatómica de la amígdala y su subdivisión en núcleos.

 

 

Figura 2. Esquema básico de flujo de información de la amígdala. Par, corteza parietal; Tem, corteza temporal; Cg, corteza cingulada; Hip, hipotálamo; CeA, núcleo central de la amígdala; LA, núcleo lateral de la amígdala; PrF, corteza prefrontal; EV, cuerpo estriado ventral.

 

Figura 3. Esquema de las conexiones aferentes y eferentes del núcleo basolateral de la amígdala a varias dianas y posibles funciones de estas conexiones.

 

Figura 4. Diferencias de volumen en porcentaje entre las amígdalas derecha e izquierda entre los grupos TEA y los grupos control (TEA – control). Se puede observar la tendencia a una mayor diferencia de volumen en los primeros años de vida, que se va reduciendo a partir de la adolescencia. Se puede observar también como, por norma general, la diferencia de volumen es más marcada en la amígdala derecha. El estudio de Wegiel no está incorporado a la gráfica puesto que no está disponible la edad media de los individuos que forman parte de dicho estudio.