Enfermedad injerto-contra-huésped ocular tras trasplante de progenitores hematopoyéticos

AUTORES

1. Diego Fernandez Velasco. Oftalmología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Paloma Briceño Torralba. Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
3. Teresa Briceño Torralba. Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
4. Elena Sierra Beltrán. Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
5. Jorge Gómez Madrona. Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
6. Elisa Salvador Casabón. Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España.

RESUMEN

Se presenta un paciente masculino de 73 años diagnosticado con síndrome mielodisplásico, sometido a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, que desarrolló enfermedad injerto-contra-huésped ocular (EICHO). Inicialmente manifestó conjuntivitis bilateral intensa resistente a corticoides tópicos, progresando hacia daño corneal severo con déficit de células limbares, pannus vascular conjuntival, conjuntivalización corneal y simbléfaron. Se aplicó tratamiento sistémico inmunosupresor (prednisona, micofenolato) y terapia tópica intensiva (prednisolona, ciclosporina A, colirio de insulina, suero autólogo y lubricantes), además de trasplante de membrana amniótica. La intervención precoz y multidisciplinaria permitió conservar una agudeza visual aceptable y estabilizar la superficie ocular.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad injerto-contra-huésped ocular, trasplante hematopoyético, membrana amniótica, insulina tópica, suero autólogo.

ABSTRACT

We present a 73-year-old male diagnosed with myelodysplastic syndrome who developed ocular graft-versus-host disease (oGVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Initially presenting as severe bilateral conjunctivitis unresponsive to topical corticosteroids, the condition evolved into significant corneal damage with limbal stem cell deficiency, conjunctival pannus, corneal conjunctivalization, and symblepharon. Systemic immunosuppression (prednisone, mycophenolate) combined with intensive topical therapy (prednisolone, cyclosporine A, insulin drops, autologous serum, and lubricants) and amniotic membrane transplantation was implemented. Early multidisciplinary intervention preserved acceptable visual acuity and stabilized the ocular surface.

KEY WORDS

Ocular graft-versus-host disease, hematopoietic transplant, amniotic membrane, topical insulin, autologous serum.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad injerto contra huésped ocular (EICHO) es una complicación frecuente y a menudo infradiagnosticada tras el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Su fisiopatología se basa en la activación de células T donantes que reconocen antígenos del huésped en las estructuras del segmento anterior del ojo: glándulas lagrimales, glándulas de Meibomio, conjuntiva y córnea, desencadenando una cascada de inflamación y fibrosis que acaba por dañar de forma irreversible estos tejidos. En las glándulas lagrimales, la infiltración linfocitaria y la activación del sistema renina-angiotensina‐aldosterona inducen fibrosis y disminución de la producción acuosa, mientras que en las glándulas de Meibomio la inflamación crónica, blefaritis, altera la secreción lipídica, contribuyendo a la evaporación lacrimal. La conjuntiva sufre pérdida de células caliciformes, apoptosis y formación de fibrosis que puede evolucionar a simblefaron y disfunciones palpebrales como malposiciones (entropión, ectrópion), empeorando la exposición corneal. Además, la córnea muestra queratopatía punteada, queratitis filiforme y, en estadios avanzados, neovascularización, úlceras estromales e incluso perforación, todo ello potenciado por la disminución de la densidad nerviosa subbasal y la pérdida de mecanismos de reparación^1,2.

En cuanto a su prevalencia, un metaanálisis que incluyó 4.501 pacientes tras allo-HSCT estimó una incidencia global del 37,8 % (IC 95 % 0,294–0,463), con variaciones según los criterios diagnósticos: 46,7 % usando las guías NIH de 2014, 33,7 % con los criterios ICCGVHD y 32,0 % con definiciones propias de cada estudio³. Estas cifras subrayan la importancia de un cribado sistemático tanto antes como tras el trasplante, dada la heterogeneidad temporal del inicio (entre 5 y 24 meses post-HSCT) y la alta frecuencia de síntomas iniciales leves que pueden pasar desapercibidos.

Los principales hallazgos clínicos incluyen sequedad ocular, sensación de cuerpo extraño, fotofobia, hiperemia conjuntival, disfunción de glándulas de Meibomio y queratopatía superficial, síntomas que reflejan tanto la componente acuodeficiente como la evaporativa de la enfermedad. Entre las alteraciones más graves se cuentan la formación de filamentos corneales, erosiones recurrentes, úlceras estromales, perforaciones, así como complicaciones palpebrales como simblefaron y disfunciones lagrimales obstructivas^1,3.

El tratamiento médico comienza con la lubricación intensiva mediante lágrimas artificiales libres de conservantes y cuidado de los márgenes palpebrales. A ellos se añaden antiinflamatorios tópicos como corticosteroides y moduladores del sistema inmune local (ciclosporina A al 0,1 % en emulsión, lifitegrast, tacrólimus) que, pese a su eficacia, pueden presentar intolerancia por ardor o visión borrosa en hasta un tercio de los pacientes. Otras opciones emergentes incluyen JAK-inhibidores (ruxolitinib), exosomas de células estromales mesenquimales y factores de crecimiento derivados de suero autólogo o insulina tópica para favorecer la cicatrización corneal⁴.

En casos refractarios o con complicaciones severas, las intervenciones quirúrgicas revisten un papel esencial: oclusión del punto lagrimal para preservar la película lagrimal, lentes de contacto terapéuticas para proteger la superficie corneal⁵, injertos de membrana amniótica para promover la regeneración epitelial y procedimientos reconstructivos palpebrales o queratoplastias lamelares o penetrantes en presencia de perforaciones. Asimismo, la tarsorrafia temporal puede emplearse para reducir la exposición en superficies muy erosionadas.

En conjunto, la comprensión integral de la fisiopatología inflamatoria y fibrogénica de la EICHO, unida a un diagnóstico precoz y un abordaje médico-quirúrgico multidisciplinar, resulta clave para minimizar el daño ocular, preservar la visión y mejorar la calidad de vida de los supervivientes al trasplante.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Un varón de 73 años con antecedente de síndrome mielodisplásico tratado durante dos años finalmente necesitó un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Diez meses después comenzó con una queratoconjuntivitis bilateral intensa que se manifestó con hiperemia conjuntival difusa, secreción acuosa profusa y persistente sensación de cuerpo extraño. A pesar de un ciclo de corticosteroides tópicos la inflamación no cedió y evolucionó rápidamente hacia compromiso corneal, con aparición inicial de queratitis punteada superficial, seguida de desepitelizaciones recurrentes y un déficit progresivo de células madre limbares, hallazgo compatible con insuficiencia limbal secundaria a la acción citotóxica de linfocitos T donantes en el nicho de células madre.

Al avanzar la enfermedad, el paciente desarrolló pannus conjuntival activo con neovascularización invasiva de la córnea que produjo una extensa conjuntivalización del estroma corneal. A nivel palpebral, se desarrolló un acortamiento de los fondos de saco y simbléfaron bilateral severo que producía tracción palpebral y restringía la motilidad palpebral, agravando así la exposición corneal y el riesgo de microtraumatismos. Estos hallazgos reflejan la naturaleza multifactorial de la EICHO, donde la disfunción de las glándulas lagrimales y de Meibomio se acompaña de apoptosis de células caliciformes, fibrosis conjuntival.

Frente a esta rápida progresión, se instauró inmunosupresión sistémica con prednisona oral a 1 mg/kg/día en pauta descendente y micofenolato mofetilo 1 g cada 12 h. Paralelamente, la terapia tópica incluyó: acetato de prednisolona al 1% seis veces al día; ciclosporina A al 0,1% dos veces al día, para bloquear la vía del calcineurín y disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias; colirio de insulina (1 UI/ml) cuatro veces al día para favorecer la cicatrización epitelial a través de la activación de vías neurotróficas y metabólicas, suero autólogo ocho veces al día, aportando factores de crecimiento y neurotrofina para restaurar la homeostasis de la superficie corneal, lubricantes sin conservantes con oclusión puntual según la gravedad de la sequedad y moxifloxacino al 0,5% cada seis horas durante las fases de úlceras corneales activas para prevenir infecciones secundarias.

A pesar de este abordaje multimodal, persistió el déficit epitelial y el avance fibrovascular, por lo que se decidió realizar un trasplante bilateral de membrana amniótica. Este tejido biológico aporta un andamiaje rico en factores antiinflamatorios, antifibróticos (modula la expresión de TGF-β) y regenerativos, favoreciendo la reepitelización y la restauración del estroma corneal en lesiones refractarias.

Veinte meses después del inicio de los síntomas, el paciente mantenía una agudeza visual estable de 20/200 en el ojo derecho y 20/60 en el izquierdo, con una superficie ocular libre de signos inflamatorios, sin recurrencia de erosiones ni neovascularización y fornices conjuntivales preservados sin nuevas adherencias.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La evolución clínica y terapéutica de este caso ilustra varias lecciones clave relativas al manejo de la EICHO. En primer lugar, subraya la necesidad de un enfoque multidisciplinar que involucre tanto al equipo de trasplante hematológico como a oftalmólogos especializados desde las fases más tempranas. La rápida progresión de la queratoconjuntivitis hacia afectación corneal severa, con pérdida de células madre limbares y simbléfaron bilateral, refleja la virulencia potencial de la EICHO y la importancia de instaurar protocolos de cribado ocular previos y posteriores al trasplante para detectar signos iniciales antes de que se conviertan en daño irreversible.

El uso combinado de inmunosupresión sistémica y terapias tópicas antiinflamatorias avanzadas permitió controlar la cascada inmunomediada: la prednisona y el micofenolato limitaron la proliferación de linfocitos T donantes, mientras que la ciclosporina A tópica moduló localmente la respuesta inflamatoria mediante inhibición de la calcineurina. Sin embargo, es en los colirios biológicos donde la literatura reciente ha mostrado un mayor impacto en las lesiones epiteliales persistentes: tanto el suero autólogo al 20 % como el colirio de insulina han demostrado acelerar la reepitelización, promover la regeneración de la inervación corneal y atenuar los mediadores proinflamatorios MMP-9 e IL-1, lo que se traduce en una mejora significativa de la superficie ocular. Estos hallazgos apoyan su incorporación temprana en el protocolo de tratamiento, especialmente en casos refractarios a la terapia convencional.

La inclusión del trasplante de membrana amniótica como intervención quirúrgica temprana actuó, además, como un soporte biológico que aporta factores antifibróticos y de crecimiento, frenando la progresión de la fibrosis conjuntival y facilitando la restauración del epitelio corneal. Diversos estudios coinciden en que, en lesiones crónicas y profundas, la membrana amniótica ofrece un lecho óptimo para la reepitelización, reduce la neovascularización y minimiza la formación de adherencias palpebrales, aspectos fundamentales para preservar la motilidad y la integridad anatómica del fornix.

Finalmente, el desenlace favorable a los 20 meses —agudezas visuales estables de 20/200 en OD y 20/60 en OI, y ausencia de inflamación o úlceras recurrentes— resalta que un protocolo integral, personalizado según la severidad y la respuesta del paciente, puede detener la progresión de la EICHO y conservar una función visual útil. Es imprescindible, por tanto, adaptar el abordaje terapéutico de forma dinámica, mediante seguimiento estrecho y reevaluación periódica, para modular dosis y técnicas según la evolución clínica individual. En suma, el manejo precoz, intensivo y coordinado entre hematología y oftalmología constituye el pilar para prevenir complicaciones irreversibles y optimizar la calidad de vida de los supervivientes al trasplante.

BIBLIOGRAFÍA

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4. Koca DS, Dietrich-Ntoukas T. Frequency of Topical Immunomodulatory and Immunosuppressive Therapies for Ocular Chronic Graft-versus-Host Disease. J Clin Med. 2024 Aug 12;13(16):4728.
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