Terapia hormonal de la menopausia: evidencia, formulaciones y cambios regulatorios recientes

AUTORES

1. Amaia Casado Martínez. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
2. Amaia Ruiz Araus. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
3. Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
4. Marina Melgosa Peña. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
5. Laura Rojo Alonso. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Residente. Burgos, Castilla y León, España.

RESUMEN

La terapia hormonal de la menopausia ha sido el tratamiento más eficaz para el alivio de los síntomas vasomotores, el síndrome genitourinario y la prevención de la pérdida ósea en mujeres menopáusicas. La publicación del estudio Women’s Health Initiative en 2002 marcó un punto de inflexión, al asociar la THM con mayores riesgos de eventos cardiovasculares y cáncer de mama, lo que ocasionó una drástica disminución en su prescripción y la incorporación de advertencias regulatorias. Sin embargo, revisiones posteriores han matizado estos hallazgos, destacando que los riesgos dependen de factores como la edad de inicio, el tiempo desde la menopausia y las formulaciones utilizadas. El concepto de “ventana de oportunidad” propone que iniciar la THM en mujeres menores de 60 años o dentro de los diez años del inicio menopáusico puede presentar un perfil riesgo-beneficio más favorable. Además, las nuevas formulaciones, como estradiol transdérmico y progesterona micronizada, difieren significativamente de las utilizadas en el WHI, ofreciendo potencialmente mayor seguridad. La población estudiada en el WHI contrasta con las candidatas actuales, más jóvenes y con síntomas significativos, lo que limita la extrapolación directa de sus resultados a la práctica clínica contemporánea. Las guías actuales recomiendan individualizar la terapia considerando riesgos cardiovasculares, historia oncológica y preferencias de la paciente. En 2025, la FDA inició la retirada de las advertencias de “caja negra” para varias terapias hormonales, reflejando una reinterpretación moderna y basada en evidencia sobre los riesgos y beneficios de la THM. Esta decisión, junto con una mayor comprensión de los factores moduladores del riesgo, ha favorecido un resurgimiento moderado de la prescripción en mujeres adecuadamente seleccionadas. En conclusión, la evidencia disponible respalda un uso individualizado de la THM, reconociendo su eficacia y perfil beneficio-riesgo favorable cuando se administra a pacientes apropiadas, con formulaciones actuales y considerando el momento óptimo de inicio.

PALABRAS CLAVE

Menopausia, terapia de reemplazo de hormonas, enfermedades cardiovasculares, sofocos.

ABSTRACT

Menopausal hormone therapy has long been recognized as the most effective treatment for vasomotor symptoms, genitourinary syndrome, and the prevention of bone loss in postmenopausal women. The publication of the Women’s Health Initiative in 2002 marked a turning point, associating MHT with increased risks of cardiovascular events and breast cancer. These findings led to a sharp decline in prescriptions and the introduction of stringent regulatory warnings. However, subsequent analyses have nuanced the initial conclusions, demonstrating that risks vary according to age at initiation, time since menopause, and the type of formulation used. The “window of opportunity” hypothesis suggests that starting MHT in women younger than 60 years or within ten years of menopause may offer a more favorable risk–benefit profile. Moreover, modern formulations—such as transdermal estradiol and micronized progesterone—differ from those used in the WHI and may present improved safety outcomes. The WHI population also differed from current treatment candidates, who are typically younger and experiencing significant symptoms, limiting the direct applicability of WHI results to present-day clinical practice. Contemporary clinical guidelines emphasize individualized treatment, considering cardiovascular risk, oncologic history, and patient preference. In 2025, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) initiated the removal of “black box” warnings from several hormonal therapies, reflecting an updated evidence-based understanding of the risks and benefits of MHT. This regulatory shift, alongside expanded knowledge regarding timing and formulation, has contributed to a partial resurgence in prescriptions among appropriately selected women. In conclusion, the current evidence supports an individualized approach to MHT, acknowledging its efficacy and demonstrating that, when initiated in suitable candidates with modern formulations and optimal timing, the therapy can provide a favorable balance of benefits and risks.

KEY WORDS

Menopause, hormone replacement therapy, cardiovascular diseases, hot flashes.

DESARROLLO DEL TEMA

MENOPAUSIA Y TERAPIA HORMONAL:

La terapia hormonal de la menopausia (THM) ha sido una intervención central para el alivio de síntomas vasomotores, síndrome genitourinario y prevención de la pérdida ósea durante la menopausia. Su uso se generalizó durante décadas hasta que la publicación del Women’s Health Initiative (WHI) en 2002 transformó la percepción clínica y pública¹. El estudio WHI señaló incrementos en eventos cardiovasculares y cáncer de mama en mujeres que recibieron estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, lo que llevó a cambios en la regulación y una caída abrupta en la prescripción¹^,².

Décadas después, análisis más recientes han matizado estos hallazgos, destacando factores como edad de inicio, tiempo transcurrido desde la menopausia, ruta de administración y selección de progestágenos³^,⁴. Las guías actuales, como las de la NAMS 2022⁵ o las de AEEM, reconocen que la THM es eficaz para síntomas vasomotores y síndrome genitourinario, y recomiendan individualización del tratamiento.

ESTUDIO WHI:

El WHI incluyó a más de 16 000 mujeres posmenopáusicas, asignadas a estrógeno-progestágeno o placebo. Los resultados iniciales informaron aumento en enfermedad coronaria, ictus y cáncer de mama invasivo¹. También se evidenciaron beneficios como reducción en fractura osteoporótica y cáncer colorrectal¹.

Este contraste con estudios observacionales previos generó una reacción inmediata en la práctica clínica y en los medios¹^,². La interrupción anticipada del brazo de combinación reforzó la percepción de que los riesgos superaban los beneficios en la población general.

Tras su difusión, la prescripción de THM disminuyó dramáticamente, en algunos países hasta un 85 %^1,3. Las agencias regulatorias respondieron con advertencias estrictas, incluyendo “cajas negras” destacando riesgos cardiovasculares y oncológicos¹^,³. Durante casi dos décadas, esta visión dominó la educación médica y la práctica clínica.

Reanálisis metodológicos y subgrupos:

Estudios posteriores remarcaron las limitaciones del WHI: inclusión de mujeres de mayor edad y lejos del inicio de la menopausia, lo que afecta la aplicabilidad para quienes buscan tratamiento sintomático^3,4.

Además, el WHI utilizó formulaciones específicas (estrógenos equinos + acetato de medroxiprogesterona), distintas a muchas terapias actuales como estradiol transdérmico y progesterona micronizada, potencialmente con perfiles de riesgo diferentes^8,9,15.

La “timing hypothesis” o ventana de oportunidad:

Tras la publicación inicial del WHI, los resultados se interpretaron como aplicables universalmente. Sin embargo, el análisis estratificado posterior reveló que el riesgo cardiovascular y cerebrovascular asociado a la terapia hormonal varía significativamente según la edad de inicio y el tiempo transcurrido desde la menopausia³,⁴.

Esta hipótesis propone que cuando la THM se inicia en mujeres menores de 60 años o dentro de los primeros 10 años tras el inicio de la menopausia, el endotelio se encuentra en mejores condiciones fisiológicas, reduciendo el riesgo aterotrombótico^3,4.

Las guías actuales reconocen este concepto e incorporan el tiempo desde la menopausia como factor clave en la toma de decisiones^5,6,7.

CAMBIOS EN LAS FORMULACIONES

El WHI empleó fundamentalmente estrógenos equinos conjugados por vía oral combinados con acetato de medroxiprogesterona^1,2. Estas formulaciones difieren sustancialmente de muchas terapias modernas.

Los cambios contemporáneos incluyen:

– Mayor uso de estradiol (oral y transdérmico)

– Reducción del uso de progestágenos sintéticos

– Empleo de progesterona micronizada

– Dosis más bajas

– Esquemas continuos o secuenciales individualizados

El estradiol transdérmico evita el primer paso hepático y tiene menor impacto sobre factores de coagulación^8,9. Los estrógenos vaginales locales muestran mínima absorción sistémica¹⁴. Por lo tanto, interpretar los resultados del WHI sin considerar estas diferencias puede inducir conclusiones erróneas^8,9,15.

PERFILES DE PACIENTES:

La población del WHI tenía una media de edad cercana a los 63 años, lo que implica mujeres mayormente alejadas del inicio de la menopausia¹. Además, muchas no presentaban síntomas vasomotores significativos, ya que el estudio buscaba prevención primaria, no manejo sintomático^1,2.

Las candidatas actuales:

– Tienen < 60 años

– Están dentro de los 10 años posteriores a la menopausia

– Presentan síntomas vasomotores moderados a severos

– Tienen perfil cardiovascular bajo

– No presentan alto riesgo de cáncer de mama

Las guías modernas enfatizan la individualización^5,6, reconocen a la THM como el tratamiento más eficaz para síntomas vasomotores y síndrome genitourinario^5,8,9 y recomiendan evitar la THM sistémica en mujeres con antecedentes de tromboembolismo, ictus o cáncer de mama hormonosensible^7,8,9.

CAMBIOS EN LA REGULACIÓN Y PRESCRIPCIÓN DE LA THM:

En noviembre de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) inició la retirada de las advertencias de “caja negra” presentes desde principios de los años 2000^8,9,10,11. Estas advertencias habían surgido tras los hallazgos del estudio WHI y destacaban riesgos de eventos cardiovasculares, cáncer de mama y otras complicaciones, aunque con el tiempo se ha considerado que representaban una lectura demasiado amplia y simplificada de los resultados originales.

Tras revisar la evidencia científica actualizada y convocar un panel de expertos en 2025, la FDA concluyó que el etiquetado debía reflejar de forma más equilibrada los riesgos y beneficios reales de la terapia, permitiendo decisiones clínicas más informadas. Como resultado, se eliminaron referencias generales a riesgos cardiovasculares, cáncer de mama y probabilidad de demencia en la advertencia más prominente, manteniéndose únicamente la advertencia sobre el riesgo de cáncer endometrial en terapias sistémicas con estrógeno sin uso concomitante con progestágeno. La nueva información incluirá orientaciones basadas en evidencia reciente, como el concepto de que iniciar la THM dentro de los primeros diez años desde el inicio de la menopausia o antes de los 60 años puede ofrecer un balance beneficio-riesgo más favorable.

La prescripción de THM experimentó una caída drástica tras la publicación del WHI^1,3. Sin embargo, en los últimos años se observa una recuperación parcial, impulsada por el reconocimiento del papel de la ventana de oportunidad en la modificación del riesgo y por el desarrollo de nuevas formulaciones con perfiles más seguros^3,8,9.

CONCLUSIONES

Los cambios en el uso de THM tras el estudio WHI reflejan no solo el impacto de la evidencia científica, sino también la influencia de su interpretación mediática en la práctica clínica^1,2. Con el tiempo, los análisis posteriores han demostrado que los riesgos asociados a la THM dependen de factores como la edad, la vía de administración, la formulación utilizada y, especialmente, el momento de inicio del tratamiento^3,4,8.

En este contexto, la evolución desde el rechazo casi absoluto inicial hacia una visión más equilibrada ha permitido reconocer el valor de la THM en mujeres seleccionadas, priorizando un enfoque individualizado. El paradigma actual integra conceptos clave como la ventana terapéutica, el tipo de formulación y el perfil clínico de la paciente^5,8.

La reciente retirada de las advertencias de riesgo por parte de la FDA en 2025 representa un hito regulatorio y además refuerza la necesidad de fortalecer la educación tanto de profesionales como de pacientes sobre el balance real entre beneficios y riesgos. Este cambio puede influir significativamente en la percepción social y en la práctica clínica futura, consolidando una aproximación más personalizada a la THM.

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