Papel del trasplante hepático en la acidemia metilmalónica. A propósito de un caso

AUTORES

1. Celia Fuentes Sánchez. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Inés Loreto Gallan Farina. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Aída Lorente López. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Ángela Hurtado Rojo. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Sara Moya López. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Ignacio Aparicio Del Rio. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

La Acidemia Metilmalónica (AMM) es un error congénito del metabolismo poco frecuente, de herencia autosómica recesiva, causado por un defecto en la conversión de metilmalonil-CoA a succinil-CoA, que conduce al acúmulo de ácido metilmalónico y otros metabolitos tóxicos para el organismo. Suele debutar en periodo neonatal en forma de descompensación metabólica aguda, con un pronóstico potencialmente grave si no se instaura un tratamiento precoz. Presentamos el caso de un recién nacido a término con debut neonatal de AMM grave secundaria a mutación MUT 0/0, diagnosticada tras cribado neonatal alterado. El paciente presentó la sintomatología típica de esta enfermedad, requiriendo manejo intensivo con restricción proteica, soporte nutricional, tratamiento farmacológico específico y técnicas de depuración extrarrenal. A pesar del tratamiento optimizado, la evolución fue desfavorable, evolucionando a encefalopatía grave, fallo multiorgánico y exitus a los tres meses de vida. Este pone en evidencia la gravedad de la AMM por déficit completo de metilmalonil-CoA mutasa, así como las limitaciones del tratamiento médico convencional. El trasplante hepático emerge como una opción terapéutica en pacientes seleccionados con mal control metabólico, aunque su indicación debe individualizarse y plantearse de forma precoz, antes de que se establezca daño orgánico irreversible.

PALABRAS CLAVE

Acidemia metilmalónica, trasplante hepático, acidemias orgánicas, cribado neonatal, errores congénitos del metabolismo.

ABSTRACT

Methylmalonic acidemia (MMA) is a rare autosomal recessive inborn error of metabolism caused by a defect in the conversion of methylmalonyl-CoA to succinyl-CoA, leading to the accumulation of methylmalonic acid and other metabolites that are toxic to the body. It typically presents in the neonatal period as an acute metabolic decompensation, with a potentially severe prognosis if early treatment is not initiated. We report the case of a full-term newborn with severe neonatal-onset MMA secondary to a MUT 0/0 mutation, diagnosed following an abnormal newborn screening result. The patient exhibited the typical clinical manifestations of this disorder, requiring intensive management including protein restriction, nutritional support, targeted pharmacological therapy, and extracorporeal detoxification techniques. Despite optimized treatment, the clinical course was unfavorable, progressing to severe encephalopathy, multiorgan failure, and death at three months of age. This case highlights the severity of MMA due to complete methylmalonyl-CoA mutase deficiency, as well as the limitations of conventional medical management. Liver transplantation emerges as a therapeutic option in selected patients with poor metabolic control; however, its indication should be individualized and considered early, before irreversible organ damage becomes established.

KEY WORDS

Methylmalonic acidemia, liver transplantation, organic acidemia, inborn errors of metabolism.

INTRODUCCIÓN

Las acidemias orgánicas son errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos ramificados. En función del defecto enzimático se diferencian 3 subtipos: acidemia isovalérica, acidemia propiónica y acidemia metilmalónica. En concreto la Acidemia Metilmalónica (AMM) se produce por la incapacidad de transformación de Metilmalonil-CoA a Succinil-CoA para su entrada en el ciclo de Krebs. Esta reacción está catalizada por la enzima Metilmalonil CoA Mutasa (MCM), que a su vez requiere como cofactor adenosilcobalamina (AdoCbl), una de las formas activas de la cobalamina o vitamina B12. Por lo tanto alteraciones en el metabolismo intracelular de la vitamina B12, así como en la absorción y transporte también pueden producir acidemia metilmalónica, con acúmulo de ácido metilmalónico, y homocistinuria asociada, en dependencia de cuál sea el defecto que ocasione la enfermedad por ausencia también de metilcobalamina, cofactor enzimático clave en la remetilación de homocisteína a metionina^1,2.

Se trata de una patología compleja en la que como consecuencia del bloqueo de la ruta metabólica se produce, además de acúmulo de ácido metilmalónico, acidosis láctica, hiperamoniemia, hipocarnitinemia, y alteraciones electrolíticas, responsables del cuadro clínico neurológico grave que pueden sufrir estos pacientes, como consecuencia de descompensación metabólica, en situaciones de aumento de catabolismo, o en el debut, cuando el neonato recibe una cantidad de aminoácidos ramfificados superior, a la cantidad que es capaz de metabolizar, originándose un acúmulo de metabolitos que producirán las manifestaciones clínicas. A continuación, se expone a través de un caso clínico las manifestaciones clínicas de una acidemia metilmalónica de debut neonatal, y los diferentes procesos diagnósticos, así como el abordaje clínico y las diferentes opciones terapéuticas.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso clínico de un recién nacido a término de 40 SEG con peso de recién nacido de 3000 gr, nacido mediante parto eutócico sin necesidad de reanimación y sin otros antecedentes personales ni familiares de interés, que ingresa en UCI Neonatal procedente de maternidad a las 24 horas de vida por distrés respiratorio. Al octavo día de vida, avisan por presencia de Cribado Neonatal alterado, con elevación de C3 (Propionilcarnitina), por lo que se completa estudio dirigido a Acidemia Orgánica, siendo la acidemia metilmalónica la primera sospecha diagnóstica.

Entre las pruebas complementarias realizadas destaca una acidosis láctica, junto con hiperamoniemia y excreción elevada de ácido metilmalónico en orina, con niveles de vitamina B12 normales.

Clínicamente el paciente presentaba dificultad para la alimentación, con aspecto aletargado e hipotonía.

Ante dichos resultados analíticos, se inició tratamiento urgente con restricción proteica las primeras 48 horas, iniciando perfusión con aportes elevados de glucosa para disminuir el catabolismo. Así como tratamiento farmacológico con bicarbonato tanto oral como intravenoso para corregir la acidosis metabólica y N-Cargamilglutamato como tratamiento de la hiperamoniemia. Se emplearon también como tratamiento coadyuvante carnitina para favorecer la eliminación de ácidos orgánicos, hidroxicobalamina. Progresivamente tras la instauración del tratamiento, presentó mejoría analítica y clínica, permaneciendo la paciente alerta y más despierta. En cuanto a la alimentación, se inició dieta baja en aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina, treonina y metionina), con mezcla de Fórmula de Inicio al 13% y Fórmula exenta de metionina, treonina y valina, y de bajo contenido en isoleucina.

Las dificultades en la alimentación, atribuidas inicialmente al distrés respiratorio, persistieron, a pesar de la evolución neurológica favorable, por lo que se decidió colocación de sonda nasogástrica que facilitase la alimentación de cara al alta hospitalaria.

Durante el ingreso se obtuvo la confirmación diagnóstica de acidemia metilmalónica con mutación en el gen MUT (MUT 0/0), es decir ausencia completa de actividad en la enzima MetilMalonil CoA Mutasa.

Finalmente, el paciente pudo ser dado de alta al mes de vida, con alimentación baja en proteínas combinando fórmula sin proteínas con fórmula de inicio al 13%, hidroxicobalamina intramuscular semanal, y carnitina.

En un control analítico realizado a las 48 horas de haber sido dada de alta, se objetivó nuevamente hiperamoniemia junto con acidosis láctica, precisando nuevamente ser ingresada en UCI. Se instauró de nuevo tratamiento con N-Carbamilglutamato, Hidroxicobalamina, restricción proteica y elevados aportes de glucosa y Carnitina.

En esta ocasión el paciente presentó muy difícil control metabólico con cifras elevadas de amonio a pesar de tratamiento, por lo que a las 24 horas del ingreso se decidió añadir benzoato al tratamiento, sin clara mejoría, decidiendo finalmente iniciar hemofiltración como técnica de depuración extrarrenal.

Clínicamente, presentó evolución tórpida con inicio de crisis epilépticas clínicas que evolucionaron a encefalopatía. También presentó elevación progresiva de enzimas hepáticas, colestasis y coagulopatía, así como diselectrolitemias secundarias también a su patología de base y al tratamiento prolongado con bicarbonato. Finalmente, el paciente fue exitus a los 3 meses de vida.

Durante su ingreso se valoró la inclusión en lista de trasplante hepático, dada la refractariedad de la sintomatología a pesar de tratamiento farmacológico y de depuración extrarrenal optimizado, pero se desestimó debido a la situación de labilidad clínica del paciente y el pobre pronóstico neurológico a largo plazo.

DISCUSIÓN

La Acidemia Metilmalónica es un error congénito del metabolismo poco frecuente, que se produce aproximadamente en 1 de cada 50.000 recién nacidos vivos, con patrón de herencia autosómico recesivo.

Habitualmente, debuta en periodo neonatal, aproximadamente en la primera semana de vida, siendo característico, un perioddo previo libre de síntomas. Inicialmente presentan una clínica inesepecíficia que puede simular una sepsis neonatal (dificultad y rechazo de la alimentación, vómitos, succión débil…). Esta sintomatología evoluciona hacia una encefalopatía que cursa con irritabilidad, oletargia progresiva, hipotonía, convulsiones¹.

Pasado este periodo, puede haber formas de comienzo tardío, que cursan con afectación neurológica variable, así como antecedente de fallo de medro, vómitos, hiporexia…

Así mismo, estos pacientes presentarán sintomatología siempre que se produzca una situación que aumenta el catabolismo, en general, infecciones o ingestas elevadas de proteínas, que producirán crisis metabólicas, con una sintomatología similar a la del debut.

A largo plazo, la excreción aumentada de ácidos orgánicos y el acúmulo de los mismos tienen consecuencias sobre diferentes órganos, ocasionando principalmente sintomatología cardiaca, renal, trombótica y neurológica³.

El diagnóstico de la AMM se inicia con una alteración del cribado neonatal, en la que aparece un aumento de propionilcarnitina, así como en algunos casos, y en función del defecto niveles bajos de metionina. Ante dichos hallazgos, será necesario completar el estudio con otras pruebas complementarias como niveles de vitamina B12, determinación de ácidos orgánicos en orina, y aminoácidos y homocisteína en plasma¹.

Todo ello, ayudará a orientar el diagnóstico, pero la confirmación del mismo será genética.

Para el tratamiento, habrá que diferenciar el proceso agudo, del tratamiento crónico.

En el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad, será importante suprimir los aportes proteicos y aumentar los hidratos de carbono con el objetivo de promover el anabolismo, así que habrá que aumentar los aportes energéticos y líquidos que reciba el paciente.

Se deberá tratar la hiperamoniemia, inicialmente con tratamiento farmacológico con N-Carbamilglutamato a dosis inicial de 100 mg/kg/día, valorando iniciar terapia sustitutiva renal mediante ECMO o hemodiálisis si persisten cifras elevadas después de 3-6 horas de tratamiento. El uso de coadyuvantes como hidroxicobalamina y L-Carnitina que ayudan a la eliminación de los metabolitos tóxicos también está indicado.

En cuanto al tratamiento crónico se diferencian 3 pilares fundamentales: la restricción proteica, el tratamiento con vitamina B12 y la suplementación con determinados oligoelementos.

En cuanto a la dieta, el manejo deberá ser individualizado y adaptado a los controles metabólicos que presente el paciente en los diferentes momentos de seguimiento. Como normal general se recomienda una ingesta proteica total de 2-3 g/kg/día de proteína, limitando los aminoácidos “problema” (valina, metionina, isoleucina y treonina).

En función del defecto enzimático, la dosisficación de vitamina B12 variará. En los fallos enzimáticos de MCM, se requieren dosis intramusculares semanales, mientras que otros defectos en los que se produce un fallo del metabolismo intracelular de la cobalamina, requieren dosis diarias suprafisiológicas de hidroxicobalamina intramuscular².

Además, se suplementa a los pacientes con otros oligoelementos y vitaminas como Vitamina E, betaína, carnitina, ácido folínico, piridoxina…

El pronóstico de estos pacientes a largo plazo suele ser pobre, siendo el defecto de MCM una enfermedad grave, en el fenotipo MUT0, el control metabólico es extremadamente frágil. Estos pacientes sufren descompensaciones frecuentes lo que ensombrece el pronóstico neurológico y vital a largo plazo.

Es en este tipo de pacientes, en los que las descompensaciones metabólicas son frecuentes, y el control de la enfermedad difícil utilizando exclusivamente el tratamiento farmacológico, en los que se puede plantear el trasplante hepático como opción terapéutica.

En estos casos el trasplante hepático consigue proporcionar cierta actividad enzimática de la enzima MCM que se localiza en el hígado, permitiendo el paso de metilmalonil a succinil-CoA, reduciéndose así el acúmulo de ácido metilmalónico. Con el trasplante se puede conseguir cierta estabilidad metabólica, así como liberalización de la dieta, si bien, en el resto de los órganos continuarán careciendo de enzima MCM, por lo que el metabolito seguirá acumulándose en tejidos como el músculo cardiaco o cerebro. Se debe tener en cuenta el trasplante combinado hígado riñón, ya que la eliminación aumentada de ácidos orgánicos vía renal, daña este órgano, produciendo Enfermedad Renal Crónica a largo plazo. El trasplante hepático si bien no es curativo, mejora la supervivencia y la calidad de vida, estabiliza el desarrollo neurológico y puede revertir parcialmente complicaciones como la cardiomiopatía.

No existe consenso acerca de cuándo es el momento óptimo para la realización del trasplante, aunque múltiples estudios coinciden en que el momento óptimo es aquel en el que el daño orgánico todavía no está establecido, y por lo tanto, por lo general, este momento coincide con la infancia temprana. Lo cual, también contribuye a preservar el desarrollo neurológico y retrasa la progresión de daño renal^4,5.

CONCLUSIONES

1. La acidemia metilmalónica es una aciduria orgánica con pronóstico grave, cuyo diagnóstico y tratamiento precoz es determinante para el pronóstico neurológico de estos pacientes.
2. El cribado neonatal ha contribuido a la realización de un diagnóstico precoz, permitiendo instaurar el tratamiento lo antes posible.
3. La orientación diagnóstica se hará mediante diferentes determinaciones bioquímicas, pero la confirmación diagnóstica requiere de estudio genético.
4. En fases agudas de descompensación metabólica el tratamiento consistirá en promover el anabolismo y frenar el catabolismo mediante aumento de requerimientos calóricos y supresión proteica de la dieta, y favorecer la eliminación de metabolitos tóxicos mediante el uso de coadyuvantes como la carnitina.
5. El abordaje de estos pacientes es multidisciplinar e individualizado, para elaborar un plan de tratamiento adaptado a las necesidades de cada paciente.
6. El trasplante hepático queda reservado a aquellos casos de evolución tórpida y mal control con tratamiento exclusivamente farmacológico, y el momento óptimo de realizarlo será cuando todavía no esté instaurado orgánico.

BIBLIOGRAFÍA

1. Bueno Delgado MA, Castejón E, Moráis López A, Yahyaoui Macías R, Merinero Cortés B. Acidemias orgánicas. Diagnóstico y tratamiento de acidemia isovalérica, propiónica y metilmalónica. En: Gil Ortega D, Cocho JA, Merinero B, editores. Protocolos de diagnóstico y tratamiento de los errores congénitos del metabolismo. 2ª ed. Madrid: ERGON; 2018. p. 27–42.
2. Sloan JL, Carrillo N, Adams D, et al. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. 2008 Feb 25 [Updated 2021 Dec 16]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026.
3. Du M et al. Metabolic toxicity and neurological dysfunction in methylmalonic acidemia: from mechanisms to therapeutics. Mol Med. 2025; 31(1): 333.
4. Chakrapani A et al. Safety, efficacy, and timing of transplantation(s) in propionic and methylmalonic aciduria. J Inherit Metab Dis. 2023; 46 (3): 466-81.
5. Sakamoto R. Improvement in the prognosis and development of patients with methylmalonic acidemia after living donor liver transplant. Pediatr Trasplant. 2016; 20 (8): 1081-86.