Ictericia y síndrome constitucional: un diagnóstico inesperado

AUTORES

1. Elena Martínez Crespo. Facultativo Especialista de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
2. Enrique Ceamanos Ibarra. Médico Interno Residente de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

RESUMEN

La ictericia es un signo clínico frecuente que requiere un abordaje diagnóstico sistemático para diferenciar entre causas prehepáticas, intrahepáticas y posthepáticas. Presentamos el caso de una mujer con antecedentes oncológicos que ingresó por ictericia indolora, síndrome constitucional y elevación de marcadores tumorales. La sospecha inicial de enfermedad neoplásica fue finalmente reorientada hacia una hepatitis autoinmune asociada a IgG4 tras el estudio histológico, con buena respuesta terapéutica. Este caso subraya la importancia de incluir la enfermedad relacionada con IgG4 en el diagnóstico diferencial de la ictericia intrahepática, incluso en pacientes con antecedentes oncológicos.

PALABRAS CLAVE

Ictericia, hepatitis autoinmune, IgG4, enfermedad relacionada con IgG4, biopsia hepática.

ABSTRACT

Jaundice is a common clinical sign that requires a systematic diagnostic approach to distinguish between prehepatic, intrahepatic, and posthepatic causes. We report the case of a woman with a history of malignancy who was admitted with painless jaundice, constitutional symptoms, and elevated tumor markers. The initial suspicion of recurrent neoplastic disease was ultimately revised to IgG4-related autoimmune hepatitis after histopathological evaluation, with a favorable therapeutic response. This case highlights the importance of including IgG4-related disease in the differential diagnosis of intrahepatic jaundice, even in patients with a history of cancer.

KEY WORDS

Jaundice, autoimmune hepatitis, IgG4, IgG4-related disease, liver biopsy.

INTRODUCCIÓN

La ictericia constituye un motivo frecuente de consulta y obliga a una aproximación diagnóstica sistemática orientada a diferenciar entre causas prehepáticas, intrahepáticas y posthepáticas. La identificación del patrón bioquímico (colestásico, citolítico o mixto) junto con la anamnesis dirigida y las pruebas de imagen y laboratorio, permite delimitar la etiología y descartar patología biliar obstructiva, hepatopatía tóxica, vírica o autoinmune, enfermedades infiltrativas y procesos neoplásicos.

La hepatitis autoinmune es una enfermedad inflamatoria hepática de curso crónico caracterizada por necroinflamación hepatocelular, hipergammaglobulinemia y presencia variable de autoanticuerpos. Su presentación clínica es heterogénea, pudiendo manifestarse de forma asintomática (como alteración analítica incidental), o como hepatitis aguda con ictericia, astenia y coluria. En ocasiones puede debutar como una hepatitis aguda grave, lo que dificulta su diferenciación de otras causas intrahepáticas^1,2. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan fibrosis avanzada (estadios 3-4) al diagnóstico de la enfermedad².

La hepatitis autoinmune asociada a IgG4 representa una variante infrecuente dentro del espectro de la enfermedad relacionada con IgG4, que probablemente se encuentre infradiagnosticada^1,2. A diferencia de la hepatitis autoinmune clásica, puede cursar con negatividad de autoanticuerpos convencionales, lo que retrasa su sospecha clínica. El diagnóstico se basa fundamentalmente en el estudio histológico, que demuestra hepatitis de interfase con infiltrado linfoplasmocitario abundante y aumento significativo de células IgG4-positivas por inmunohistoquímica. La confirmación diagnóstica requiere cumplir criterios para hepatitis autoinmune definitiva según el sistema de puntuación de la International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), junto con elevación sérica de IgG4 (>135 mg/dL) e infiltración tisular significativa de células plasmáticas IgG4-positivas (>10 células/campo de gran aumento)^1,3,4.

Dado el carácter sistémico de la enfermedad relacionada con IgG4, es necesario evaluar la afectación de otros órganos que pueden verse involucrados de manera sincrónica o metacrónica, incluyendo páncreas, vías biliares, glándulas salivales, riñones, retroperitoneo, pulmones y otros tejidos. La afectación multiorgánica puede ser subclínica y pasar desapercibida si no se realiza una evaluación dirigida. Además, esta entidad se asocia a mayor riesgo de recaída y complicaciones^1,4,5-7. El tratamiento de primera línea consiste en glucocorticoides, con o sin azatioprina^2,7,8.  La respuesta bioquímica completa se define por normalización de transaminasas e IgG por debajo del límite superior de normalidad a los 6 meses del inicio del tratamiento⁹.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de una mujer de 75 años, independiente para actividades básicas de la vida diaria. Fumadora activa de 10 cigarrillos/día desde los 20 años (índice paquetes-año: 25), sin consumo de alcohol. Entre sus antecedentes personales constaban sobrepeso (IMC 26,7 kg/m²), dislipemia, hipotiroidismo sin anticuerpos antitiroideos, colecistectomía por colelitiasis sintomática y neoplasia de mama derecha tratada con mastectomía en 1998, sin recidiva hasta la fecha. En tratamiento habitual con omeprazol 20 mg/día, rosuvastatina 5 mg/día y levotiroxina 25 mcg/día.

La paciente ingresó para estudio de síndrome constitucional con ictericia indolora y coluria de dos meses de evolución como síntomas guía. No refería cambios recientes de medicación, consumo de productos de herboristería, ni viajes o prácticas de riesgo. La analítica al ingreso mostró alteración del perfil hepático compatible con hepatitis aguda con patrón citolítico (bilirrubina total 11,3 mg/dL, AST 934 U/L, ALT 596 U/L, GGT 660 U/L, FA 269 U/L) sin datos de insuficiencia hepática, función renal conservada (creatinina 0,8 mg/dL), plaquetas 114 × 10⁹/L, INR 1,32 y TTPa 15,2 segundos. Analíticas previas documentaban función hepática y recuento plaquetario normales.

Las serologías de virus hepatotropos resultaron negativas (HBsAg, anti-VHC, IgM anti-VHA, IgM anti-VHE, IgM anti-VEB, IgM anti-CMV, IgM anti-VVZ, IgM anti-VHS e IgM anti-Parvovirus B19). El estudio de autoinmunidad hepatoespecífica fue negativo (ANA, LKM1, LC1, AMA, gp210, sp100, SLA, PML, ASMA). El metabolismo del cobre fue normal. Se objetivó elevación de inmunoglobulinas: IgG 3560 mg/dL e IgG4 184 mg/dL. Los marcadores tumorales estaban elevados: CEA 7,89 ng/mL, CA 19-9: 362 U/mL, AFP 13 ng/mL.

El estudio de imagen incluyó ecografía abdominal, tomografía computarizada (TC) toracoabdominopélvica con contraste y ecoendoscopia. No se evidenciaron alteraciones en la encrucijada biliopancreática, parénquima hepático ni signos de hipertensión portal. La biopsia hepática por ecoendoscopia mostró hepatitis periportal (4/4) con intensa actividad necroinflamatoria, afectación lobulillar (3/4) con lesión de interfase y fibrosis periportal (1/4). El estudio inmunohistoquímico reveló positividad para CD38 (++++/++++) e IgG (++++/++++) con hasta 45 células IgG4-positivas por campo de gran aumento, lo que permitió establecer el diagnóstico de hepatitis autoinmune asociada a IgG4.

Se inició tratamiento de inducción con metilprednisolona 1 mg/kg/día durante la hospitalización. La paciente presentó respuesta bioquímica favorable y buena evolución clínica. Se estableció pauta descendente con corticoide oral y se inició azatioprina 50 mg/día, posteriormente incrementada a 100 mg/día como tratamiento de mantenimiento, sin evidencia de mielotoxicidad. A los seis meses de seguimiento, la paciente mantenía respuesta bioquímica completa según los criterios de París II (normalización de transaminasas séricas e IgG).

DISCUSIÓN

El presente caso ilustra la complejidad del abordaje diagnóstico de la ictericia indolora en pacientes con antecedentes oncológicos y síndrome constitucional. En este contexto clínico, la sospecha inicial suele orientarse hacia la naturaleza tumoral, especialmente ante la elevación de marcadores tumorales y la presencia de pérdida ponderal o astenia. Sin embargo, la ausencia de hallazgos compatibles en las pruebas de imagen obliga a reconsiderar el diagnóstico diferencial.

Desde el punto de vista bioquímico, el predominio de un patrón citolítico, junto con la negatividad de las serologías víricas y del estudio de autoinmunidad hepatoespecífica convencional, orientó hacia una etiología inmunomediada no clásica. La elevación marcada de IgG e IgG4 séricas constituyó un hallazgo clave que orientó hacia una posible enfermedad relacionada con IgG4.

Cabe destacar que la elevación de marcadores tumorales como CEA y CA 19-9, en ausencia de malignidad documentada, puede observarse en procesos inflamatorios hepáticos y colestásicos y no debe interpretarse de forma aislada como indicador de neoplasia¹⁰. Su aumento en este contexto probablemente refleje inflamación hepatobiliar más que actividad tumoral.

Este caso subraya varios aspectos relevantes: en primer lugar, la necesidad de mantener una visión amplia del diagnóstico diferencial de la ictericia intrahepática, incluso en pacientes con antecedentes neoplásicos; en segundo lugar, el papel de la biopsia hepática cuando el estudio inicial no es concluyente; y, finalmente, la trascendencia de identificar precozmente esta entidad dada su asociación con la enfermedad relacionada con IgG4 en otros órganos y el riesgo de desarrollo de complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática. De hecho, la instauración precoz de tratamiento ha demostrado menor progresión de la fibrosis y menor necesidad de trasplante hepático^11,12.

El giro diagnóstico desde una sospecha oncológica inicial hacia una enfermedad inflamatoria inmunomediada pone de manifiesto la importancia de un enfoque sistemático y escalonado en la evaluación de la ictericia, evitando anclajes diagnósticos prematuros y permitiendo instaurar un tratamiento eficaz.

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