Rendimiento diagnóstico del estudio genético en enfermedad renal crónica de sospecha hereditaria

AUTORES

1. Nuria Padilla Apuntate. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
2. Celia García Carro. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Alicia Carazo García. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
4. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
5. Alejandro Millán Arrazola. Residente de Anestesia y Reanimación. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
6. Estrella Gutiérrez Romero. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.

RESUMEN

La Enfermedad renal crónica (ERC) es un importante problema de salud pública por su alta prevalencia e impacto socioeconómico. Aunque se ha atribuido tradicionalmente a causas adquiridas (diabetes, hipertensión), en los últimos años se ha evidenciado que una proporción relevante tiene origen genético. El diagnóstico genético, puede cambiar de forma significativa el manejo clínico, ayuda a evitar pruebas innecesarias, facilita el cribado familiar, guía decisiones reproductivas y apoya la selección de donantes vivos.

Las nuevas tecnologías de secuenciación han aumentado el rendimiento diagnóstico (15–40%), sin embargo, en nuestra comunidad autónoma no hay estudios publicados que describan la frecuencia y distribución de estas etiologías ni el rendimiento de las pruebas genéticas realizadas en nuestro hospital. El objetivo del trabajo fue determinar la frecuencia de alteraciones genéticas en pacientes con sospecha de enfermedad renal genética, evaluar el rendimiento diagnóstico de las técnicas empleadas y describir la distribución de etiologías por edad y sexo en una cohorte de práctica clínica real. Se trata de un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo.

Se incluyeron pacientes estudiados en nuestro centro en 2024 con sospecha clínica de ERC con estudio genético (exoma dirigido, exoma clínico o completo, exoma a trío y/o confirmación por Sanger y/o MLPA). Las variantes se clasificaron según criterios ACMG en patogénicas, probablemente patogénicas, de significado incierto o estudios sin hallazgos relevantes.

Resultados: Se incluyeron 120 pacientes (51,2% mujeres), edad media 41,6 años (1-80). Se consiguió un rendimiento diagnóstico de 35,8%. La etiología más frecuente fue la poliquistosis renal autosómica dominante, seguida del síndrome de Alport.

Conclusiones: El estudio genético mostró un rendimiento elevado y contribuyó a confirmar o reclasificar diagnósticos, orientar seguimiento y pronóstico y habilitar cribado en familiares. En pacientes en edad reproductiva, los hallazgos permitieron asesoramiento genético-reproductivo, incluyendo la consideración de diagnóstico genético preimplantacional.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad renal crónica; secuenciación exoma; poliquistosis renal; síndrome de Alport; medicina de precisión.

ABSTRACT

Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem due to its high prevalence and socioeconomic impact. Although it has traditionally been attributed to acquired causes (diabetes, hypertension), in recent years a relevant proportion has been shown to have a genetic origin. Genetic testing can significantly change clinical management: it helps avoid unnecessary procedures, facilitates family screening, guides reproductive decision-making, and supports the selection of living kidney donors. New sequencing technologies have increased diagnostic yield (15–40%); however, in our poblation there are no published studies describing the frequency and distribution of these etiologies or the diagnostic performance of genetic testing performed at the hospital.

The aim of this study was to determine the frequency of genetic alterations in patients with suspected hereditary kidney disease, evaluate the diagnostic yield of the techniques used, and describe the distribution of etiologies by age and sex in a real-world clinical cohort. This was an observational, retrospective, descriptive study.

We included patients assessed at our hospital in 2024 with clinical suspicion of CKD who underwent genetic testing (targeted exome, clinical or whole exome, trio exome, and/or confirmation by Sanger sequencing and/or MLPA). Variants were classified according to ACMG criteria as pathogenic, likely pathogenic, variants of uncertain significance, or no clinically relevant findings.

Results: A total of 120 patients were included (51.2% women), with a mean age of 41.6 years (range 1–80). Pathogenic or likely pathogenic variants were identified in 49 patients, although in 6 cases no conclusive genotype–phenotype correlation was achieved (diagnostic yield 35.8%). The most frequent etiology was autosomal dominant polycystic kidney disease, followed by Alport syndrome.

Conclusions: Genetic testing showed a high diagnostic yield and helped confirm or reclassify diagnoses, guide follow-up and prognosis, and enable targeted screening of relatives. In patients of reproductive age, the findings supported specialized genetic and reproductive counseling, including consideration of preimplantation genetic testing.

KEY WORDS

Renal insufficiency chronic; exome sequencing; polycystic kidney; Alport syndrome; precision medicine.

INTRODUCCIÓN

La ERC es un problema de salud pública por su alta prevalencia, su asociación con morbimortalidad cardiovascular y el impacto socioeconómico derivado de la progresión a terapia renal sustitutiva^1,2.

Aunque en el adulto predominan causas adquiridas como diabetes e hipertensión, en una proporción no despreciable la etiología subyacente es genética y puede permanecer oculta durante años, especialmente cuando el fenotipo es inespecífico o se etiqueta como ERC de causa no filiada^1,3.

Las enfermedades renales monogénicas incluyen entidades relativamente frecuentes como la poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD), el síndrome de Alport, la nefronoptisis y las nefropatías tubulointersticiales hereditarias^4,5.

El diagnóstico molecular aporta valor clínico más allá de la confirmación etiológica: facilita estratificación pronóstica y decisiones terapéuticas (por ejemplo, tratamientos modificadores de enfermedad en ADPKD), reduce procedimientos invasivos innecesarios, permite el cribado familiar y orienta el asesoramiento reproductivo (diagnóstico prenatal o preimplantacional) y la evaluación de donantes vivos^4,6,7.

En nuestra comunidad autónoma no se dispone de estudios publicados que describan, en práctica clínica real, la frecuencia y distribución de etiologías genéticas en pacientes con afectación renal ni el rendimiento de las pruebas genéticas realizadas en la Sección de Genética del Hospital. Este trabajo pretende contribuir a cubrir ese vacío mediante el análisis sistemático de una base de datos pseudoanonimizada de estudios genéticos solicitados en contexto de enfermedad renal durante 2024.

OBJETIVO

Determinar la frecuencia de alteraciones genéticas en pacientes con sospecha de enfermedad renal hereditaria, evaluar el rendimiento diagnóstico de las distintas técnicas de estudio genético y describir la distribución de las etiologías genéticas según edad y sexo en una cohorte de práctica clínica real.

METODOLOGÍA

Diseño y ámbito: estudio observacional, retrospectivo y descriptivo realizado en nuestro hospital durante el año 2024.

Se estudió a pacientes remitidos a la consulta de Genética Clínica para estudio genético por sospecha clínica de enfermedad renal hereditaria de causa no filiada, antecedentes familiares, inicio precoz, fenotipos compatibles, o sospecha sindrómica. Los criterios para seleccionar a los pacientes se detallan a continuación:

Criterios de inclusión: Pacientes con sospecha clínica de enfermedad renal crónica o enfermedad renal congénita/ hereditario a los que se les realizó estudio genético (exoma dirigido, exoma clínico, exoma completo o exoma a trío y(o NGS y/o MLPA) durante 2024 cuyos informes genéticos estén disponibles (incluyendo clasificación de variantes) y datos clínicos básicos asociados (diagnóstico clínico, edad, sexo/ género, antecedentes familiares relevantes).

Criterios de exclusión Estudios genéticos realizados fuera del periodo 2020–2025. Informes incompletos (ausencia total de informe genético o sin información esencial para la clasificación de variante).

Las técnicas empleadas para realizar el estudio genético: exoma dirigido o panel ampliado de genes renales, exoma clínico o exoma completo; exoma a trío cuando estuvo indicado. Se empleó secuenciación Sanger y MLPA para confirmación y/o detección de deleciones/duplicaciones según criterio clínico-laboratorio.

Se recogieron las siguientes variables para cada paciente: edad, sexo, sospecha diagnóstica, antecedentes familiares y resultado molecular. Las variantes se clasificaron según ACMG/AMP en patogénicas, probablemente patogénicas, variantes de significado incierto o ausencia de hallazgos relevantes⁸.

Análisis estadístico: se realizó análisis descriptivo (frecuencias y porcentajes) del rendimiento diagnóstico global y por subgrupos. El manejo de datos se efectuó sobre base pseudoanonimizada.

RESULTADOS

Se incluyeron 120 pacientes (51,2% mujeres), con edad media de 41,6 años (rango 1-80). Setenta pacientes (58,3%) tenían menos de 45 años y, por tanto, eran potencialmente candidatos a asesoramiento genético-reproductivo.

Se identificaron variantes patogénicas, probablemente patogénicas o de significado clínico incierto en 67 pacientes. En 49 pacientes se detectaron variantes patogénicas o probablemente patogénicas, aunque en 6 pacientes de los 49 no se logró asociación genotipo-fenotipo concluyente, lo que supuso un rendimiento diagnóstico del 35,8%.

La etiología genética más frecuente fue la poliquistosis renal autosómica dominante (37%), seguida del síndrome de Alport (36%).

Los genes más comúnmente implicados fueron PKD1 (n=18), COL4A4 (n=9), COL4A3 (n=8), COL4A5 (n=6), PKD2 (n=3), FAT1 (n=3), WT1 (n=3) y ANLN (n=3).

La mayoría de los genes identificados presentaron herencia autosómica dominante. En el caso de COL4A3 y COL4A4 se contemplaron patrones autosómico dominante y autosómico recesivo, y COL4A5 mostró herencia ligada al cromosoma X.

El diagnóstico genético permitió confirmar o reclasificar el diagnóstico clínico inicial y facilitó el estudio en familiares, identificando afectados y portadores asintomáticos. En la Tabla 1 y Tabla 2 (Anexos) se resumen las características de la cohorte y la distribución de genes/etiologías.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

En esta cohorte de práctica clínica real, el rendimiento diagnóstico (35,8%) se sitúa en el rango alto descrito para pacientes seleccionados por sospecha de nefropatía hereditaria, y es comparable al rendimiento observado en series contemporáneas con paneles o estrategias combinadas en servicios clínicos^1,2,9.

La variabilidad del rendimiento publicado (aproximadamente 10-40%) depende del fenotipo, la edad de inicio, la historia familiar y la tecnología aplicada. Se observa mayor rendimiento en casos con fenotipos quísticos o glomerulares, o con historia familiar, lo que apoya la importancia de criterios de derivación bien definidos^1,2,9.

En nuestra cohorte, ADPKD y el Síndrome de Alport concentraron la mayor parte de diagnósticos. En ADPKD, el conocimiento de la variante facilita confirmar la etiología, estimar riesgo de progresión y apoyar decisiones terapéuticas, en coherencia con recomendaciones recientes de guías internacionales^6,10.

En el Síndrome de Alport, las guías recomiendan pruebas genéticas en escenarios como hematuria persistente y ERC de causa no filiada, así como cribado en cascada en familiares, debido a su impacto pronóstico y terapéutico (por ejemplo, inicio precoz de bloqueo del sistema renina-angiotensina)^5,11.

Más allá del manejo clínico, la información genética tiene consecuencias en el trasplante renal, incluyendo la evaluación de donante vivo en familias con enfermedad hereditaria y la identificación de portadores asintomáticos^2,12.

En pacientes en edad reproductiva, el diagnóstico molecular habilita asesoramiento genético-reproductivo y, cuando procede, la consideración de diagnóstico genético preimplantacional, favoreciendo decisiones reproductivas informadas^2,13.

Como limitaciones, al tratarse de un estudio retrospectivo de un único centro y un único año, los resultados pueden no ser extrapolables. Además, no se evaluó de forma sistemática el impacto clínico longitudinal (cambios terapéuticos, resultados renales o satisfacción del paciente).

En conclusión, el estudio genético en pacientes con ERC y sospecha hereditaria en nuestra comunidad autónoma mostró un alto rendimiento diagnóstico y una utilidad clínica directa en la confirmación o reclasificación etiológica, el cribado familiar y el asesoramiento reproductivo. Estos resultados respaldan la integración estructurada del diagnóstico genético como herramienta clave para avanzar hacia una medicina de precisión en nefrología.

BIBLIOGRAFÍA

1. Schott C, Lebedeva V, Taylor C, Abumelha S, Roshanov PS, Connaughton DM. Utility of Genetic Testing in Adults with CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2024;20(1):101-115. doi:10.2215/CJN.0000000000000564.
2. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, et al. Genetic testing in the diagnosis of chronic kidney disease: recommendations for clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(2):239-254. doi:10.1093/ndt/gfab218.
3. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. Diagnostic utility of exome sequencing for kidney disease. N Engl J Med. 2019;380(2):142-151. doi:10.1056/NEJMoa1806891.
4. KDIGO Conference Participants. Genetics in chronic kidney disease: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int. 2022;101(6):1126-1141. doi:10.1016/j.kint.2022.03.019.
5. Savige J, Ariani F, Mari F, et al. Guidelines for genetic testing and management of Alport syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17(1):143-154. doi:10.2215/CJN.0000000000000075.
6. Torres VE, et al. KDIGO 2025 clinical practice guideline for autosomal dominant polycystic kidney disease: executive summary. Kidney Int. 2025.
7. Müller RU, et al. KDIGO 2025 ADPKD guideline: a commentary on diagnosis and management. Nephrol Dial Transplant. 2025.
8. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the ACMG and AMP. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30.
9. Harrison SM, Biesecker LG, Rehm HL. Overview of specifications to the ACMG/AMP variant interpretation guidelines. Curr Protoc Hum Genet. 2019;103(1):e93. doi:10.1002/cphg.93.
10. Müller RU, et al. Help shape UK interpretation of the 2025 KDIGO ADPKD guideline (summary and key areas). UK Kidney Association. 2025.
11. Torra R, Lipska-Zietkiewicz B, Acke F, et al. Diagnosis, management and treatment of the Alport syndrome – 2024 guideline on behalf of ERKNet, ERA and ESPN. Nephrol Dial Transplant. 2025;40(6):1091-1106. doi:10.1093/ndt/gfae265.
12. Connaughton DM, Harmon G, Cooney A, et al. The Irish living kidney donor program – why potential donors do not proceed to live kidney donation? Clin Transplant. 2016;30(1):17-25. doi:10.1111/ctr.12641.
13. Mrug M, Bloom MS, Seto C, et al. Genetic testing for chronic kidney diseases: clinical utility and barriers perceived by nephrologists. Kidney Med. 2021;3(6):1050-1056. doi:10.1016/j.xkme.2021.08.006.
14. Petzold F, Billot K, Chen X, et al. The genetic landscape and clinical spectrum of nephronophthisis and related ciliopathies. Kidney Int. 2023;104(2):378-387. doi:10.1016/j.kint.2023.05.007.
15. König JC, et al. Refining kidney survival in 383 genetically characterized nephronophthisis patients. Kidney Int Rep. 2022;7.

ANEXOS

Tabla 1. Características demográficas y rendimiento diagnóstico de la cohorte (n=120).

Tabla 2. Genes más frecuentemente implicados en pacientes con VP/VPP (n=48).