AUTORES
- Nuria Céspedes Fanlo. FEA Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
- Cristina Céspedes Fanlo. MIR Urología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
- Ana Aparicio Paramio. MIR Ginecología y obstetricia. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense. Ourense. España.
- Tamara Ortega Garrido. MIR Urología. Hospital Universitario de Navarra. Pamplona. España.
RESUMEN
El cáncer de pene avanzado irresecable o metastásico tiene un pronóstico limitado tras el fracaso de la quimioterapia basada en platinos. Dado que una proporción relevante de estos tumores se asocia al virus del papiloma humano (VPH), la inmunoterapia ha surgido como una opción terapéutica de interés. Los estudios disponibles muestran que los inhibidores de PD-1/PD-L1 presentan una actividad clínica modesta pero consistente, con mejores resultados en esquemas combinados y en pacientes VPH positivos. El perfil de seguridad es aceptable; no obstante, la evidencia procede principalmente de estudios fase II y series pequeñas, lo que limita la solidez de las conclusiones.
PALABRAS CLAVE
Inmunoterapia, pene, dirigido.
ABSTRACT
Advanced unresectable or metastatic penile cancer has a poor prognosis after failure of platinum-based chemotherapy. As a significant proportion of these tumors are associated with human papillomavirus (HPV), immunotherapy has emerged as a promising therapeutic strategy. Available studies show that PD-1/PD-L1 inhibitors provide modest but consistent clinical activity, with improved outcomes in combination regimens and in HPV-positive patients. The safety profile is generally acceptable; however, current evidence is mainly derived from phase II trials and small series, limiting the strength of the conclusions.
KEY WORDS
Immunotherapy, penis, targeted.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de pene es una neoplasia poco frecuente en países desarrollados, pero con un comportamiento agresivo en estadios avanzados. La supervivencia global (SG) en pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica sigue siendo limitada, especialmente tras el fracaso de la quimioterapia basada en platinos, con una SG media inferior a un año1.
Desde el punto de vista biológico, una proporción significativa de los carcinomas escamosos de pene está asociada a la infección por el virus del papiloma humano (VPH), lo que condiciona un microambiente tumoral potencialmente inmunogénico2. Este hecho ha impulsado el desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en inmunoterapia, especialmente inhibidores de los puntos de control inmunitario (immune checkpoint inhibitors, ICI), dirigidos contra PD-1 y PD-L13 entre otras dianas terapéuticas.
MATERIAL Y MÉTODO
Realizamos una revisión sistemática de los estudios clínicos y revisiones sistemáticas más actuales, centrada en el uso de inmunoterapia en cáncer de pene localmente avanzado irresecable o metastásico.
Se analizaron ensayos clínicos fase II, estudios prospectivos y series institucionales que evaluaron:
- Inmunoterapia en monoterapia tras progresión a quimioterapia.
- Combinaciones de inmunoterapia con quimioterapia o radioterapia.
- Resultados en subgrupos según estatus de VPH y biomarcadores inmunológicos.
Las variables analizadas incluyeron tasa de respuesta objetiva (ORR) según criterios RECIST, supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y perfil de toxicidad, seguridad y tolerancia.
DESARROLLO
El ensayo ALPACA, que evaluó el uso de avelumab (anti-PD-L1) en pacientes con cáncer de pene avanzado previamente tratados con QT o QT naïve, mostró una ORR del 17%, con una SLP mediana de 1,7 meses y una SG mediana de 3,9 meses4,5. Aunque el beneficio clínico fue limitado, el tratamiento presentó un perfil de toxicidad aceptable y eventos adversos manejables, sin identificarse una clara correlación entre el estatus de VPH y la respuesta.
El estudio HERCULES evaluó la combinación de quimioterapia basada en platinos con pembrolizumab, en pacientes que no hubiesen estado tratados previamente con inmunoterapia. En esta cohorte, la ORR global alcanzó el 39%, con una respuesta significativamente superior en pacientes VPH positivos (55,6%). La SLP mediana fue de 5,4 meses y la SG mediana de 9,6 meses, sugiriendo un posible efecto sinérgico entre quimioterapia e inmunoterapia6,7. Este efecto podría explicarse por el aumento de liberación de antígenos tumorales inducido por la quimioterapia y la modulación del microambiente tumoral, favoreciendo la activación del sistema inmunitario.
Por su parte, el ensayo PERICLES analizó el uso de atezolizumab (anti-PD-L1) con o sin radioterapia en pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable. El estudio no alcanzó su objetivo primario de SLP al año (12,5%, con objetivo de 35%), aunque se observó un mayor beneficio en subgrupos con tumores VPH positivos y con infiltrado linfocitario tumoral CD3+/CD8+, lo que refuerza el valor potencial de los biomarcadores inmunológicos7.
Más recientemente el ensayo ORPHEUS, con el uso de retifanlimab (anti-PD-L1) en una serie multicéntrico mostró una ORR del 17%, con una SG mediana de 7,2 meses y un perfil de seguridad favorable, sin eventos adversos inmunomediados graves, aunque con un seguimiento limitado8.
En conjunto, los resultados actuales indican que la inmunoterapia tiene una actividad clínica modesta pero reproducible, con mejores resultados en pacientes VPH positivos y en esquemas combinados. No obstante, la evidencia procede principalmente de estudios fase II y series pequeñas, lo que limita la extrapolación de los resultados3.
Uno de los principales restos en la inmunoterapia del cáncer de pene es la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta. La expresión de PD-L1, la carga mutacional tumoral, la inestabilidad de microsatélites y la densidad de infiltrado linfocitario tumoral están siendo evaluadas como posibles herramientas de selección.
Aunque la expresión de PD-L1 se ha asociado a mayor probabilidad de respuesta en otros grupos de tumores con diferenciación escamosa, en el cáncer de pene los resultados son heterogéneos y no permiten una estratificación clara.
El estatus de VPH parece conferir un microambiente más inmunogénico, con mayor infiltrado inflamatorio linfocitario y expresión de antígenos virales, lo que podría explicar la mayor tasa de respuesta observada en este subgrupo.
En conjunto, los resultados actuales indican que la inmunoterapia tiene una actividad clínica modesta pero reproducible, con mejores resultados en pacientes VPH positivos y en esquemas combinados. No obstante, la evidencia procede principalmente de estudios fase II y series pequeñas, lo que limita la extrapolación de los resultados.
CONCLUSIONES
La inmunoterapia constituye una opción terapéutica emergente en el cáncer de pene avanzado, con un perfil de seguridad aceptable y señales de eficacia clínica en subgrupos seleccionados.
Los datos disponibles sugieren un mayor beneficio en tumores asociados a VPH y en estrategias combinadas con quimioterapia o radioterapia. Sin embargo, el impacto en supervivencia global sigue siendo limitado y la inmunoterapia no puede considerarse aún un estándar de tratamiento.
La identificación de biomarcadores predictivos robustos y el desarrollo de ensayos clínicos fase III serán fundamentales para definir su papel definitivo en la secuencia terapéutica del cáncer de pene avanzado.
BIBLIOGRAFÍA
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- Cancers Editorial. Immunotherapy in penile cancer: systematic review. Cancers (Basel). 2025;17:2956.
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- Albersen M, et al. Avelumab for metastatic penile squamous cell carcinoma. JAMA Oncol. 2025;11(11):1314–1320.
- Pagliaro LC, et al. Pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy in penile cancer (HERCULES). J Clin Oncol. 2023;41:4872–4880.
- Hahn AW, et al. PERICLES trial: atezolizumab ± radiotherapy in penile cancer. J Clin Oncol. 2023;41:4872–4880.
- Retifanlimab Study Group. Retifanlimab in advanced penile cancer. Eur Urol Oncol. 2025;8(2):278–286.
