Abordaje terapéutico de la infección por Clostridioides difficile en adultos. Artículo monográfico

AUTORES

1. Ana Bolea Lacueva. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Farmacia. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
2. María Ducóns Márquez. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
3. Víctor Acín Garcés. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
4. Eugenia Mercedes Sanz Valer. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
5. Laura Peiro Muntadas. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
6. Elena Alvarado Sánchez. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Microbiología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.

RESUMEN

La infección por Clostridioides difficile (ICD) constituye una de las principales infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria y representa una causa relevante de morbimortalidad, especialmente en pacientes de edad avanzada y con exposición reciente a antibióticos. La alteración de la microbiota intestinal favorece la colonización y proliferación del microorganismo y la producción de toxinas responsables de las manifestaciones clínicas. El diagnóstico debe establecerse mediante la combinación de una clínica compatible y la demostración microbiológica de C. difficile toxigénico, evitando la realización de pruebas en pacientes asintomáticos. Uno de los principales retos de la ICD es su elevada tasa de recurrencia, que aumenta tras cada nuevo episodio y ha condicionado la evolución de las estrategias terapéuticas. Actualmente, fidaxomicina constituye la opción preferente en numerosos escenarios debido a su menor tasa de recurrencias, mientras que la vancomicina oral continúa siendo una alternativa eficaz y ampliamente utilizada. Ante recurrencias múltiples, las estrategias dirigidas a restaurar la microbiota intestinal, especialmente el trasplante de microbiota fecal (TMF), adquieren un papel cada vez más relevante. El tratamiento debe individualizarse considerando la gravedad, los antecedentes terapéuticos, el riesgo de recurrencia y la disponibilidad de las distintas alternativas.

PALABRAS CLAVE

Clostridioides difficile, infecciones por clostridium, fidaxomicina, vancomicina, recurrencia, trasplante de microbiota Fecal.

ABSTRACT

Clostridioides difficile infection (CDI) is one of the most common healthcare-associated infections and represents an important cause of morbidity and mortality, particularly among older patients and those with recent antibiotic exposure. Disruption of the intestinal microbiota facilitates colonization and proliferation of the microorganism and the production of toxins responsible for the clinical manifestations of the disease. Diagnosis should be based on the combination of compatible clinical symptoms and microbiological evidence of toxigenic C. difficile, while testing of asymptomatic patients should be avoided. One of the major challenges in CDI management is its high recurrence rate, which increases after each subsequent episode and has substantially influenced the evolution of therapeutic strategies. Fidaxomicin is currently the preferred option in several clinical settings because of its lower recurrence rate, whereas oral vancomycin remains an effective and widely used alternative. In patients with multiple recurrences, strategies aimed at restoring the intestinal microbiota, particularly fecal microbiota transplantation, are becoming increasingly relevant. Treatment should therefore be individualized according to disease severity, previous therapies, recurrence risk, and the availability of the different therapeutic options.

KEY WORDS

Clostridioides difficile, clostridium infections, fidaxomicin, vancomycin, recurrence, fecal microbiota transplantation.

DESARROLLO DEL TEMA

Clostridioides difficile es un bacilo anaerobio grampositivo, productor de toxinas y con capacidad para formar esporas. La colonización del tracto gastrointestinal suele producirse por vía fecal-oral y tras una alteración de la microbiota intestinal normal, circunstancia frecuentemente relacionada con la exposición a tratamientos antimicrobianos. La infección por C. difficile (ICD) constituye una de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria más frecuentes y representa una causa relevante de morbimortalidad, especialmente en pacientes hospitalizados de edad avanzada. En un estudio realizado en España, basado en los registros de hospitalización entre 2016 y 2023, se identificaron 81.487 ingresos relacionados con esta infección y se evidenció un incremento progresivo de su incidencia, que pasó de 15,6 a 31,4 casos por cada 10.000 ingresos hospitalarios durante el periodo analizado¹.

La exposición reciente a antibióticos constituye el principal factor de riesgo modificable para el desarrollo de ICD, especialmente cuando ha tenido lugar durante el mes previo. Otros factores asociados son la edad avanzada, la hospitalización reciente y la presencia de comorbilidades graves. También se ha descrito un mayor riesgo en pacientes sometidos a nutrición enteral, cirugía gastrointestinal, quimioterapia o trasplante de progenitores hematopoyéticos, así como en aquellos con enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis u obesidad. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) también se ha asociado con un incremento del riesgo de infección, aunque la relación causal no está completamente establecida.

Los antibióticos desempeñan un papel fundamental en la patogenia de la infección, ya que alteran el equilibrio de la microbiota intestinal y disminuyen su capacidad para impedir la colonización por microorganismos patógenos. En este contexto de disbiosis, las esporas de C. difficile pueden germinar y dar lugar a formas vegetativas metabólicamente activas, capaces de proliferar en el colon y producir toxinas. Estas toxinas son las principales responsables del daño de la mucosa intestinal y de las manifestaciones clínicas de la infección².

La detección de C. difficile en el tracto intestinal no implica necesariamente la existencia de una infección activa, ya que el microorganismo puede estar presente en forma de colonización asintomática. El diagnóstico de ICD debe sustentarse en la presencia de una clínica compatible, generalmente definida por la aparición de tres o más deposiciones no formadas en un periodo de 24 horas sin una causa alternativa que las justifique, junto con la demostración microbiológica de toxinas o de una cepa toxigénica de C. difficile. Por tanto, la identificación del microorganismo, incluso cuando se detecta una cepa potencialmente toxigénica, debe interpretarse siempre en el contexto clínico del paciente. En este sentido, no se recomienda realizar pruebas diagnósticas de forma rutinaria en individuos asintomáticos.

La infección se manifiesta habitualmente como un cuadro diarreico, que puede acompañarse de dolor o distensión abdominal, fiebre y leucocitosis. Su gravedad es variable, desde formas leves o moderadas hasta cuadros graves y fulminantes. En estos últimos pueden aparecer complicaciones como íleo, megacolon, hipotensión o shock, asociadas a una elevada morbimortalidad³.

Más allá de la gravedad del episodio agudo, las recurrencias constituyen una de las principales dificultades en el manejo de la ICD. Tras un primer episodio, entre el 10 y el 30 %³ de los pacientes presenta al menos una recurrencia, y el riesgo de nuevos episodios aumenta progresivamente con cada recurrencia. Entre los factores asociados a un mayor riesgo se encuentran la edad avanzada, especialmente en mayores de 65 años, los antecendentes de ICD previa, la infección relacionada con la asistencia sanitaria o la hospitalización reciente y la necesidad de mantener el tratamiento con otros antibióticos. Esta elevada tendencia a la recurrencia ha condicionado la evolución de las estrategias terapéuticas, cuyo objetivo no se limita a conseguir la resolución del episodio agudo, sino también a mantener una respuesta clínica sostenida y prevenir nuevos episodios⁴.

TRATAMIENTO:

La elevada frecuencia de recurrencias ha modificado de forma sustancial el enfoque terapéutico de la ICD. En la actualidad, el objetivo no se limita a conseguir la resolución del episodio agudo, sino que también persigue obtener una respuesta clínica sostenida y reducir la aparición de nuevos episodios. Por este motivo, la elección del tratamiento debe individualizarse teniendo en cuenta el episodio actual, los tratamientos utilizados previamente, la gravedad clínica, la posibilidad de utilizar la vía oral y, especialmente, el riesgo de recurrencia. De hecho, una de las principales novedades de la guía europea European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) es otorgar un mayor peso a este último factor en la selección de la estrategia terapéutica⁵.

Como medidas generales, siempre que sea posible debe suspenderse el antibiótico que haya favorecido el desarrollo de la infección y evitar la exposición a otros antimicrobianos innecesarios. Asimismo, es fundamental asegurar una adecuada reposición hidroelectrolítica, evitar los fármacos que disminuyen la motilidad intestinal y revisar la necesidad de mantener tratamientos con IBP⁵.

Episodio inicial:

Fidaxomicina y vancomicina oral constituyen actualmente las principales opciones terapéuticas. ESCMID recomienda fidaxomicina como tratamiento preferente del episodio inicial, con una pauta convencional de 200 mg por vía oral cada 12 horas durante 10 días^5,6. Cuando su utilización no es posible por disponibilidad o por limitaciones económicas, la vancomicina oral, 125 mg cada 6 horas durante 10 días, constituye una alternativa adecuada^5,7. El metronidazol ha perdido el papel de primera línea y queda relegado a situaciones en las que ni fidaxomicina ni vancomicina puedan utilizarse⁵.

La preferencia por fidaxomicina no se debe tanto a una mayor eficacia para conseguir la curación inicial, que es similar a la de vancomicina, sino a su capacidad para reducir las recurrencias. En los ensayos considerados por ESCMID, las recurrencias a los 28 días se produjeron en el 15,9 % de los pacientes tratados con fidaxomicina frente al 26,0 % con vancomicina⁵. Además, fidaxomicina presenta un espectro de actividad más reducido y un menor impacto sobre la microbiota intestinal⁵.

Sin embargo, el mayor coste de adquisición de fidaxomicina puede limitar su utilización generalizada. La propia ESCMID contempla que, cuando existen restricciones de recursos, se realice una estratificación del riesgo para priorizar este tratamiento en los pacientes con mayor probabilidad de recurrencia. Entre los factores que pueden apoyar esta decisión se encuentran la edad superior a 65 años, especialmente cuando se asocia a hospitalización reciente, infección relacionada con la asistencia sanitaria, necesidad de continuar otros antibióticos, tratamiento con IBP o antecedentes de ICD⁵.

Este planteamiento resulta especialmente relevante en el contexto español. El Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) de fidaxomicina, publicado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), constituye un documento de referencia para contextualizar su utilización en nuestro medio⁸. Además, los criterios vigentes de financiación del Sistema Nacional de Salud restringen la financiación de fidaxomicina a los pacientes con alto riesgo de recurrencia y, en aquellos con ICD moderada o grave sin alto riesgo, a su utilización como segunda línea tras vancomicina⁹. De este modo, aunque la fidaxomicina ocupa una posición preferente en las principales guías, la vancomicina continúa desempeñando un papel fundamental por su eficacia, experiencia de uso y menor coste.

Enfermedad grave y grave-complicada:

En los episodios graves, ESCMID contempla como opciones vancomicina 125 mg cada 6 horas o fidaxomicina 200 mg cada 12 horas durante 10 días, sin evidencia suficiente para establecer la superioridad de una sobre otra. La guía europea no recomienda añadir metronidazol intravenoso de forma rutinaria en la enfermedad grave no complicada⁵.

La enfermedad grave-complicada o fulminante requiere una vigilancia estrecha y una valoración quirúrgica precoz. En pacientes que presentan deterioro clínico a pesar del tratamiento, ESCMID contempla de forma individualizada la adición de tigeciclina intravenosa, con una dosis de carga de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas, aunque la evidencia disponible es limitada⁵.

En este escenario existen diferencias con las recomendaciones estadounidenses. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) mantienen para la ICD fulminante la utilización de vancomicina 500 mg cada 6 horas por vía oral o sonda nasogástrica asociada a metronidazol intravenoso 500 mg cada 8 horas, pudiendo añadirse vancomicina por vía rectal cuando existe íleo⁴. Esta discrepancia refleja, en parte, la escasez de evidencia de alta calidad en pacientes críticos, que habitualmente han sido excluidos de los ensayos clínicos⁴.

Tratamiento de las recurrencias:

Ante una primera recurrencia, el tratamiento utilizado para el episodio inicial condiciona la elección posterior. Si este fue tratado con vancomicina o metronidazol, ESCMID recomienda fidaxomicina 200 mg cada 12 horas durante 10 días como opción preferente^5,6.

En pacientes con elevado riesgo de nuevas recurrencias puede considerarse una pauta extendida-pulsada de fidaxomicina, consistente en 200 mg cada 12 horas durante los días 1 a 5 y, posteriormente, 200 mg una vez al día en días alternos desde el día 7 hasta el 25^6,10. Esta estrategia fue evaluada en el ensayo EXTEND en pacientes hospitalizados de 60 años o más y consiguió una mayor respuesta clínica sostenida y una menor frecuencia de recurrencias frente a vancomicina¹⁰. La pauta extendida-pulsada está actualmente recogida también en la ficha técnica de fidaxomicina⁶.

Cuando fidaxomicina no está disponible o su utilización no resulta factible, puede emplearse una pauta descendente o pulsada de vancomicina^5,7. Estos esquemas consisten en reducir progresivamente la frecuencia de administración tras una fase inicial de tratamiento, llegando finalmente a administrar dosis cada 48–72 horas. Aunque se utilizan habitualmente en las recurrencias, la evidencia disponible no permite establecer una pauta óptima única⁵.

Recurrencias múltiples y trasplante de microbiota fecal:

A partir de una segunda o posteriores recurrencias, adquieren mayor importancia las estrategias destinadas a restaurar la microbiota intestinal. La guía ESCMID sitúa el trasplante de microbiota fecal (TMF) entre las principales alternativas tras un tratamiento antibiótico adecuado, especialmente en pacientes con recurrencias múltiples⁵.

El TMF consiste en la administración de microbiota procedente de un donante sano previamente seleccionada y procesada, con el objetivo de restablecer el equilibrio de la microbiota intestinal. Puede administrarse mediante colonoscopia, sonda enteral o formulaciones en cápsulas. En los ensayos evaluados por ESCMID, la curación sostenida alcanzó aproximadamente el 80 % con TMF frente al 31,3 % con vancomicina, lo que refleja su elevada eficacia en la ICD multirrecidivante⁵.

Su utilización requiere procedimientos estandarizados y un riguroso proceso de selección y cribado de donantes, debido al riesgo potencial de transmisión de microorganismos u otros agentes a través del material fecal. En España, la AEMPS y la Organización Nacional de Trasplantes han elaborado un documento de consenso sobre la donación, obtención, procesamiento y utilización de microbiota fecal para facilitar su incorporación segura a la práctica clínica¹¹. En situaciones excepcionales de ICD grave-complicada refractaria al tratamiento y en pacientes que no son candidatos a cirugía, ESCMID contempla también el TMF como posible estrategia de rescate, aunque la evidencia en este contexto es todavía limitada⁵.

Otras estrategias:

Bezlotoxumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la toxina B de C. difficile que ha demostrado disminuir el riesgo de recurrencia cuando se administra asociado al tratamiento antibiótico y que continúa recogido en las guías ESCMID e IDSA/SHEA^4,5. Sin embargo, no se encuentra comercializado en España por lo que no está disponible para su utilización en la práctica clínica habitual¹².

Otras estrategias, como la administración de rifaximina después de un ciclo convencional, pueden considerarse en determinadas recurrencias, aunque su papel es secundario debido a la limitada evidencia y al riesgo de selección de resistencias⁵. Tampoco se recomienda el empleo rutinario de probióticos ni la profilaxis antibiótica sistemática durante tratamientos antimicrobianos posteriores. Esta última podría plantearse únicamente en pacientes muy seleccionados con antecedentes de múltiples recurrencias relacionadas con la exposición a antibióticos⁵.

CONCLUSIONES

La ICD constituye un problema clínico relevante, especialmente en pacientes de edad avanzada, hospitalizados o expuestos recientemente a tratamiento antibiótico. Su elevada capacidad de recurrencia condiciona de forma importante el manejo de la enfermedad y ha llevado a que las estrategias terapéuticas actuales no se centren únicamente en conseguir la resolución del episodio agudo, sino también en prevenir la aparición de nuevos episodios.

Fidaxomicina y vancomicina oral constituyen actualmente las principales opciones de tratamiento, con una tendencia creciente a priorizar fidaxomicina debido a su menor tasa de recurrencias. No obstante, la elección debe individualizarse según la gravedad del episodio, los tratamientos previos, el riesgo de recurrencia, la disponibilidad y los criterios de financiación. En los pacientes con recurrencias múltiples, las estrategias dirigidas a restaurar la microbiota intestinal, especialmente el TMF, adquieren un papel cada vez más relevante.

El manejo de la ICD requiere, por tanto, un abordaje individualizado que combine un tratamiento antibiótico adecuado, la corrección de los factores predisponentes y la prevención de recurrencias. La optimización del uso de antimicrobianos y la identificación de los pacientes con mayor riesgo de recaída resultan fundamentales para mejorar los resultados clínicos y reducir el impacto de esta infección.

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