Microbiota intestinal y sistema inmunitario: mecanismos de interacción y relevancia clínica

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.91.50.001

AUTORES

1. Maddi Taboada Palacios. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España.
2. Iván Méndez López. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España.
3. Laura Valderas Monge. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España.
4. Nerea García de Vicuña Bilbao. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España.
5. Maider Olaizola Guerrero. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España.
6. Pablo Aragón Muñoz. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España.

RESUMEN

Introducción: La microbiota intestinal constituye el ecosistema microbiano más complejo y diverso del organismo humano, con una masa total estimada de entre 1 y 2 kg y más de mil especies bacterianas identificadas. Su relación con el sistema inmunitario es bidireccional, dinámica y esencial para el desarrollo y la homeostasis de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa. Alteraciones en esta relación, conocidas como disbiosis, se han asociado con el desarrollo de múltiples enfermedades inflamatorias, autoinmunes e infecciosas.

Objetivo: Revisar los mecanismos a través de los cuales la microbiota intestinal modula la respuesta inmunitaria del huésped, con especial atención al eje intestino-sistema inmune, e identificar las implicaciones clínicas de su alteración.

Metodología: Revisión narrativa de la literatura científica publicada en PubMed/MEDLINE entre 2010 y 2024, utilizando los términos de búsqueda «gut microbiota», «immune system», «dysbiosis», «intestinal immunity» e «intestinal barrier». Se seleccionaron artículos originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis en inglés y español con relevancia clínica contrastada.

Resultados y discusión: La microbiota intestinal interactúa con el sistema inmune a través de múltiples mecanismos: modulación de linfocitos T reguladores y Th17, producción de ácidos grasos de cadena corta, mantenimiento de la barrera epitelial y entrenamiento del sistema inmune innato. La disbiosis se ha asociado con enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades autoinmunes sistémicas, obesidad, diabetes tipo 2 y trastornos neuropsiquiátricos, configurando un amplio espectro de patología relacionada con la alteración del eje microbiota-inmunidad.

Conclusiones: La microbiota intestinal es un regulador fundamental del sistema inmunitario. Su conocimiento abre nuevas vías terapéuticas como el trasplante de microbiota fecal, el uso de probióticos y prebióticos, y la modulación dietética. La incorporación de su estudio en la práctica clínica representa una oportunidad para mejorar el manejo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

PALABRAS CLAVE

Microbiota intestinal, sistema inmunitario, disbiosis, barrera intestinal, ácidos grasos de cadena corta, linfocitos T reguladores.

ABSTRACT

Introduction: The gut microbiota constitutes the most complex and diverse microbial ecosystem in the human body, with an estimated total mass of 1 to 2 kg and more than one thousand identified bacterial species. Its relationship with the immune system is bidirectional, dynamic, and essential for the development and homeostasis of both innate and adaptive immune responses. Alterations in this relationship, known as dysbiosis, have been associated with the development of multiple inflammatory, autoimmune, and infectious diseases.

Objective: To review the mechanisms by which the gut microbiota modulates the host immune response, with particular attention to the gut-immune system axis, and to identify the clinical implications of its disruption.

Methodology: Narrative review of scientific literature published in PubMed/MEDLINE between 2010 and 2024, using the search terms «gut microbiota», «immune system», «dysbiosis», «intestinal immunity» and «intestinal barrier». Original articles, systematic reviews, and meta-analyses in English and Spanish with established clinical relevance were selected.

Results and discussion: The gut microbiota interacts with the immune system through multiple mechanisms: modulation of regulatory T lymphocytes and Th17 cells, production of short-chain fatty acids, maintenance of the epithelial barrier, and training of the innate immune system. Dysbiosis has been associated with inflammatory bowel diseases, systemic autoimmune diseases, obesity, type 2 diabetes, and neuropsychiatric disorders, configuring a broad spectrum of pathology related to disruption of the microbiota-immunity axis.

Conclusions: The gut microbiota is a fundamental regulator of the immune system. Understanding it opens new therapeutic pathways such as fecal microbiota transplantation, the use of probiotics and prebiotics, and dietary modulation. Incorporating its study into clinical practice represents an opportunity to improve the management of inflammatory and autoimmune diseases.

KEY WORDS

Gastrointestinal microbiome, immune system, dysbiosis, intestinal barrier, fatty acids, volatile, T-lymphocytes, regulatory

INTRODUCCIÓN

El ser humano es, en términos celulares, tanto microbiano como humano. Se estima que el organismo alberga aproximadamente 3,8 × 10¹³ microorganismos, de los cuales la gran mayoría residen en el tracto gastrointestinal¹. Este ecosistema, denominado microbiota intestinal, está compuesto predominantemente por bacterias de los filos Firmicutes y Bacteroidetes, aunque también incluye arqueas, hongos, virus y protozoos². Su composición es única para cada individuo y está determinada por factores genéticos, el tipo de parto, la lactancia materna, la dieta, el uso de antibióticos y el entorno ambiental³.

La relación entre la microbiota intestinal y el sistema inmunitario del huésped no es unidireccional ni estática. Se trata de un diálogo constante y recíproco que comienza en los primeros días de vida, cuando la colonización microbiana del intestino estéril neonatal impulsa la maduración y educación del sistema inmune⁴. Los estudios en animales axénicos —criados en condiciones de esterilidad absoluta— han demostrado que la ausencia de microbiota conlleva un desarrollo inmunológico gravemente deficiente, con atrofia de estructuras linfoides secundarias, reducción de inmunoglobulinas circulantes y alteración de la respuesta ante patógenos⁵.

En las últimas dos décadas, el avance de las técnicas de secuenciación masiva ha permitido caracterizar la microbiota con una resolución sin precedentes, revelando su extraordinaria diversidad y su papel regulador en procesos tan dispares como la respuesta ante infecciones, la tolerancia frente a antígenos propios y alimentarios, y la susceptibilidad a enfermedades inflamatorias crónicas⁶. La disbiosis —alteración cualitativa y cuantitativa de la composición microbiana— se ha identificado como un factor relevante en la patogénesis de enfermedades tan prevalentes como la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes tipo 2, la obesidad, las enfermedades autoinmunes sistémicas y los trastornos del eje intestino-cerebro⁷.

El objetivo de esta revisión es sintetizar los mecanismos principales a través de los cuales la microbiota intestinal modula la respuesta inmunitaria del huésped, describir las consecuencias clínicas de su alteración y explorar las implicaciones terapéuticas derivadas de este conocimiento.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica indexada en PubMed/MEDLINE entre enero de 2010 y diciembre de 2024. Los términos de búsqueda empleados, combinados mediante operadores booleanos, fueron: «gut microbiota», «intestinal microbiome», «immune system», «dysbiosis», «intestinal barrier», «short-chain fatty acids», «regulatory T cells», «Th17», «innate immunity» e «intestinal immunity». Se incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de práctica clínica en inglés y español, con un mínimo de evidencia científica de nivel moderado-alto. Se excluyeron artículos de opinión sin respaldo experimental y estudios con menos de 20 participantes o equivalente en modelos animales sin validación clínica.

RESULTADOS

COMPOSICIÓN Y DIVERSIDAD DE LA MICROBIOTA INTESTINAL:

La microbiota intestinal adulta sana está dominada por los filos Firmicutes —entre los que destacan los géneros Lactobacillus, Clostridium y Ruminococcus— y Bacteroidetes, con los géneros Bacteroides y Prevotella como representantes principales². En menor proporción se encuentran Actinobacteria —con el género Bifidobacterium— y Proteobacteria. Esta composición varía a lo largo del tracto digestivo: el intestino delgado proximal contiene escasos microorganismos dada la acidez gástrica y la motilidad, mientras que el colon alberga la mayor densidad y diversidad microbiana, con concentraciones de hasta 10¹¹ bacterias por mililitro de contenido luminal⁸.

La diversidad alfa —número de especies por individuo— y beta —diferencias entre individuos— son indicadores de salud microbiana. Una microbiota diversa se asocia con mayor resiliencia ante perturbaciones, como el uso de antibióticos o enfermedades agudas, y con mejor estado de salud general³. La reducción de la diversidad microbiana es una de las características más consistentemente asociadas a la disbiosis en diferentes contextos patológicos.

MECANISMOS DE INTERACCIÓN MICROBIOTA-SISTEMA INMUNE:

La microbiota intestinal interactúa con el sistema inmunitario del huésped a través de varios mecanismos fundamentales que operan de forma integrada.

El primero y más directo es el mantenimiento de la barrera epitelial intestinal. Las bacterias comensales estimulan la producción de mucina por las células caliciformes, refuerzan las uniones estrechas entre enterocitos —especialmente a través de la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como butirato, propionato y acetato— y promueven la secreción de IgA secretora, que neutraliza patógenos en el lumen sin desencadenar inflamación sistémica⁹. El butirato, metabolito bacteriano derivado de la fermentación de fibra dietética, actúa además como fuente energética preferente de los colonocitos y ejerce efectos antiinflamatorios directos sobre macrófagos y células dendríticas a través de la inhibición de histona desacetilasas¹⁰.

El segundo mecanismo es la modulación de la respuesta inmune adaptativa, con especial relevancia del equilibrio entre linfocitos T reguladores (Treg) y linfocitos Th17. Las bacterias del género Clostridium de los grupos IV y XIVa inducen la diferenciación de células Treg en la lámina propia intestinal, favoreciendo la tolerancia hacia antígenos propios y alimentarios¹¹. Por el contrario, determinadas bacterias como Segmented Filamentous Bacteria (SFB) en modelos murinos potencian la respuesta Th17, implicada en la defensa frente a patógenos extracelulares pero también en la patogénesis de diversas enfermedades autoinmunes¹². El desequilibrio Treg/Th17 inducido por disbiosis ha sido propuesto como un mecanismo central en la pérdida de tolerancia observada en enfermedades como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus eritematoso sistémico¹³.

El tercer mecanismo es el entrenamiento del sistema inmune innato. Las células del sistema innato —macrófagos, células dendríticas, células NK— reconocen patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMPs) a través de receptores de reconocimiento de patrones como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR)¹⁴. La exposición continuada a la microbiota comensal establece un estado de tolerancia inflamatoria calibrada, en el que el sistema innato es capaz de responder eficazmente ante patógenos sin desencadenar inflamación estéril ante los comensales. Este fenómeno, denominado entrenamiento inmunológico o «trained immunity», implica modificaciones epigenéticas en células progenitoras mieloides con efectos duraderos sobre la respuesta inflamatoria¹⁵.

El cuarto mecanismo es la regulación del eje intestino-sistema inmune a través de metabolitos microbianos secundarios. Además de los AGCC, la microbiota produce metabolitos del triptófano —ácido indol-3-acético, indol-3-propiónico— que activan el receptor de aril hidrocarburo (AhR) en células inmunes intestinales, modulando la diferenciación de linfocitos Treg e ILC3 (células linfoides innatas tipo 3) y reforzando la integridad de la barrera epitelial¹⁶. Los ácidos biliares secundarios, transformados por la microbiota a partir de ácidos biliares primarios hepáticos, también ejercen efectos inmunomoduladores sistémicos a través del receptor FXR y el receptor TGR5¹⁷.

DISBIOSIS Y ENFERMEDAD:

La disbiosis intestinal, entendida como la alteración de la composición, diversidad o funcionalidad de la microbiota, se ha implicado en la patogénesis de un amplio espectro de enfermedades.

En la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) —enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa— la disbiosis es uno de los hallazgos más consistentes, con reducción de Firmicutes protectores como Faecalibacterium prausnitzii y expansión de Proteobacteria como Escherichia coli adherente-invasiva¹⁸. En el lupus eritematoso sistémico se ha descrito una reducción de Lactobacillus y Bifidobacterium con expansión de Prevotella copri, patrón también hallado en la artritis reumatoide¹³. En la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad, la disbiosis se caracteriza por reducción de bacterias productoras de butirato y aumento de la permeabilidad intestinal, con traslocación de lipopolisacárido bacteriano (LPS) al torrente circulatorio —denominada endotoxemia metabólica— que activa TLR4 en tejido adiposo y hepático, perpetuando la inflamación crónica de bajo grado¹⁹.

El eje microbiota-intestino-cerebro ha emergido como un área de investigación de gran relevancia clínica. La microbiota modula la función del sistema nervioso central a través de la vía vagal, la producción de neurotransmisores como serotonina —el 90% de la cual se sintetiza en el intestino con participación de la microbiota— y la regulación del sistema inmune neuroendocrino²⁰. Alteraciones en este eje se han asociado con depresión, ansiedad y trastornos del espectro autista, aunque la causalidad en humanos está aún bajo investigación activa²¹.

IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS:

El conocimiento de la relación microbiota-inmunidad ha abierto nuevas estrategias terapéuticas con creciente evidencia clínica.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) es la intervención con mayor evidencia, habiendo demostrado eficacia superior al 90% en la infección recurrente por Clostridioides difficile²². Su aplicación en EII, especialmente en colitis ulcerosa, ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos aleatorizados, aunque con menor consistencia que en la infección por C. difficile. Las guías actuales avalan su uso en infección recurrente por C. difficile con evidencia de alta calidad²².

Los probióticos —microorganismos vivos administrados en cantidad suficiente para conferir beneficio al huésped— y los prebióticos —sustratos que favorecen el crecimiento selectivo de microorganismos beneficiosos— representan intervenciones más accesibles y con perfil de seguridad favorable²³. Lactobacillus rhamnosus GG y Saccharomyces boulardii cuentan con la mayor evidencia en diarrea asociada a antibióticos y gastroenteritis aguda en población pediátrica. En enfermedades autoinmunes e inflamatorias sistémicas, la evidencia es aún preliminar y heterogénea.

La dieta representa la intervención más potente y costo-efectiva para modular la microbiota intestinal a largo plazo. La dieta mediterránea, rica en fibra fermentable, polifenoles y ácidos grasos omega-3, se asocia con mayor diversidad microbiana, mayor producción de AGCC y menor inflamación sistémica²⁴. El consumo excesivo de azúcares refinados, grasas saturadas y alimentos ultraprocesados tiene el efecto contrario, reduciendo la diversidad y promoviendo disbiosis²⁴.

DISCUSIÓN

La microbiota intestinal ha pasado de ser considerada un mero comensal a ser reconocida como un órgano funcional de extraordinaria complejidad, con capacidad de modular la respuesta inmunitaria del huésped a múltiples niveles. Los mecanismos descritos —mantenimiento de la barrera epitelial, regulación del equilibrio Treg/Th17, entrenamiento del sistema innato y producción de metabolitos inmunomoduladores— conforman un sistema integrado cuya alteración tiene consecuencias patológicas de amplio espectro.

Un aspecto de especial relevancia clínica es la ventana temporal de la infancia temprana, durante la cual la colonización microbiana ejerce efectos irreversibles sobre la maduración del sistema inmune. La hipótesis de la higiene, actualizada como hipótesis de los viejos amigos, postula que la reducción de la exposición microbiana en los primeros años de vida — secundaria a la urbanización, el uso de antibióticos y los partos por cesárea— contribuye al incremento de enfermedades alérgicas y autoinmunes observado en las últimas décadas en países desarrollados⁷.

Desde una perspectiva terapéutica, la modulación de la microbiota representa una oportunidad real para intervenir en enfermedades para las que las opciones actuales son subóptimas. El TMF, los probióticos de nueva generación con cepas definidas y la dieta personalizada basada en el perfil microbiano individual son líneas de investigación activa con aplicación clínica inminente²⁵.

Sin embargo, persisten limitaciones metodológicas importantes: la mayoría de los estudios son observacionales, con dificultad para establecer causalidad, la variabilidad individual de la microbiota dificulta la generalización de los resultados, y los estudios de intervención en humanos son aún escasos y con tamaños muestrales limitados. La estandarización de los métodos de análisis microbiano y el desarrollo de biomarcadores de disbiosis son necesidades prioritarias para el avance del campo.

CONCLUSIONES

En conclusión, la microbiota intestinal es un regulador fundamental del sistema inmunitario cuyo conocimiento es imprescindible para comprender la patogénesis de las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes. Su incorporación progresiva en la práctica clínica, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento, representa uno de los avances más prometedores de la medicina del siglo XXI.

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