AUTORES
- Azucena Palomo Gracia. TCAE en el Servicio Aragonés de Salud, Aragón. España.
- María Dolores Azagra Sierra. TCAE en el Servicio Aragonés de Salud, Aragón. España.
- Eduardo Manuel Morales Collado. Enfermero en el Servicio Aragonés de Salud, Aragón. España.
- María Salud Bernad Bordas. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud, Aragón. España.
- Ursula Rodenas Ferrando. Médico en Atención Primaria en el Servicio Aragonés de Salud, Aragón. España.
- Esmeralda Lobera Salvatierra. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud, Aragón. España.
RESUMEN
El síndrome de Rett (SR) es un trastorno neurológico complejo del desarrollo, de etiología genética y curso progresivo, que afecta principalmente a las niñas. Tras un periodo inicial de desarrollo aparentemente normal durante los primeros meses de vida, los pacientes con SR presentan una regresión significativa de habilidades motoras, cognitivas y sociales, condicionando una discapacidad grave persistente. Aunque ha sido reconocido clínicamente desde mediados del siglo XX, los avances en genética molecular han permitido comprender mejor su base biológica y orientar nuevos enfoques terapéuticos.
PALABRAS CLAVE
Síndrome de Rett, trastornos neurológicos, enfermedades genéticas.
ABSTRACT
Rett syndrome (RS) is a complex neurodevelopmental disorder of genetic etiology and progressive course that primarily affects girls. After an initial period of seemingly normal development during the first months of life, patients with RS experience a significant regression in motor, cognitive, and social skills, leading to severe and persistent disability. Although it has been clinically recognized since the mid-20th century, advances in molecular genetics have allowed for a better understanding of its biological basis and have guided new therapeutic approaches.
KEY WORDS
Rett syndrome, neurological disorders, genetic diseases.
DESARROLLO DEL TEMA
El síndrome de Rett (SR) es un trastorno neurológico complejo del desarrollo, de etiología genética y curso progresivo, que afecta principalmente a las niñas. Tras un periodo inicial de desarrollo aparentemente normal durante los primeros meses de vida, los pacientes con SR presentan una regresión significativa de habilidades motoras, cognitivas y sociales, condicionando una discapacidad grave persistente. Aunque ha sido reconocido clínicamente desde mediados del siglo XX, los avances en genética molecular han permitido comprender mejor su base biológica y orientar nuevos enfoques terapéuticos.
Epidemiología y presentación clínica:
El SR es una enfermedad rara: su incidencia se estima en torno a 1 caso por cada 9 000–15 000 nacidos vivos del sexo femenino en poblaciones diversas a nivel mundial. Debido a su patrón de herencia ligada al cromosoma X, los varones con mutaciones homocigotas graves en el gen MECP2 suelen tener un fenotipo letal o presentan una encefalopatía severa neonatal.
Clínicamente, el síndrome se caracteriza por un periodo inicial de desarrollo que puede ser normal o discretamente lento hasta los 6–18 meses de edad, seguido de una fase de regresión global. Esta regresión incluye pérdida de habilidades manuales deliberadas, atrofia del lenguaje expresivo y deterioro de la marcha. A menudo aparecen comportamientos estereotipados como frotarse o apretar las manos, problemas respiratorios (hiperventilación, apnea), crecimiento cefálico reducido (microcefalia secundaria), escoliosis y crisis epilépticas1.
Fisiopatología y bases genéticas:
MECP2 y epigenética:
El hallazgo molecular más significativo en el SR es la identificación de mutaciones patogénicas en el gen MECP22, localizado en el locus Xq28. Este gen codifica la proteína MeCP2, que participa en la regulación de la transcripción génica mediante la lectura de marcas epigenéticas y el reclutamiento de complejos represores de transcripción. La alteración de MeCP2 afecta la homeostasis de la expresión génica en neuronas y células gliales, lo que interfiere con la conectividad sináptica y el desarrollo neuronal.
Más del 95 % de los casos clásicos de SR poseen mutaciones de novo en MECP2, lo que explica la ausencia de antecedentes familiares en la mayoría de los pacientes. Además, variantes en otros genes asociados a fenotipos solapados —como CDKL5 y FOXG1— pueden producir presentaciones clínicas atípicas o variantes del espectro del SR.
Mecanismos celulares y neurobiológicos:
Desde el punto de vista neurobiológico, las alteraciones de MeCP2 determinan cambios significativos en la morfología neuronal: se observa una reducción del tamaño del soma neuronal y un menor número de espinas dendríticas, lo que refleja un déficit en la formación y mantenimiento de sinapsis funcionales. Además, se han descrito desequilibrios entre señales excitatorias e inhibitorias, afectación de neurotransmisores como el GABA y alteraciones metabólicas, oxidativas e inflamatorias. Estos cambios contribuyen a la compleja presentación clínica del SR, incluyendo epilepsia y trastornos del sueño2.3.
Diagnóstico:
El diagnóstico del SR es clínico, sustentado en la observación sistemática de los criterios diagnósticos revisados, y se confirma mediante pruebas genéticas dirigidas al análisis de MECP2. Estas evaluaciones comprenden la secuenciación del gen, análisis de deleciones o duplicaciones y, cada vez más, paneles genéticos amplios o exomas para descartar variantes en genes relacionados.
Los criterios diagnósticos incluyen hitos de desarrollo inicial aparentemente normales, regresión de habilidades adquiridas, estereotipias manuales y otros rasgos específicos (pérdida del lenguaje expresivo, ataxia, problemas respiratorios, etc.). La clasificación clínica distingue formas típicas (clásicas) de variantes atípicas en función del patrón de presentación y de la presencia de comorbilidades.
Manejo terapéutico:
Actualmente no existe una terapia curativa para el SR; el tratamiento se centra en el manejo sintomático y de las complicaciones. La intervención temprana con terapia física, ocupacional y del habla es fundamental para mantener el rango funcional y apoyar la comunicación alternativa y aumentativa en pacientes con compromiso del lenguaje. El tratamiento de las crisis epilépticas, el soporte nutricional, el manejo de problemas respiratorios y el control de escoliosis constituyen pilares esenciales de la atención multidisciplinaria.
Recientemente, se ha avanzado en estrategias terapéuticas dirigidas: ensayos clínicos y estudios preclínicos exploran moduladores de expresión de MECP2, terapia génica, estrategias de activación del alelo sano en el cromosoma X y moduladores sinápticos específicos4. Un número creciente de revisiones plantea que la comprensión detallada de las alteraciones moleculares abre la puerta a terapias modificadoras de la enfermedad en lugar de únicamente paliativas.
Perspectivas y retos futuros:
Las investigaciones en los últimos años han ampliado no solo el conocimiento sobre los mecanismos del SR sino también sobre su impacto en sistemas no neurológicos. Se han documentado alteraciones endocrinas (disfunciones tiroideas, malnutrición, baja densidad ósea), alteraciones del crecimiento y disautonomías, lo que requiere un abordaje clínico integral.
En el plano molecular, las mejoras en técnicas de secuenciación han permitido identificar nuevas variantes genéticas dentro del espectro del síndrome de Rett, lo que obliga a una redefinición continua de criterios diagnósticos y terapéuticos más finos.
A pesar de los avances, persisten retos importantes: la heterogeneidad clínica, la necesidad de ensayos clínicos bien diseñados para tratamientos dirigidos y la integración de la atención médica con el apoyo psicosocial de las familias5.
CONCLUSIÓN
El síndrome de Rett representa un paradigma en la neurología genética pediátrica: un trastorno monogénico con impacto sistémico profundo y curso progresivo. La identificación del gen MECP2 ha transformado la comprensión del SR, permitiendo clasificaciones diagnósticas más precisas y abriendo horizontes terapéuticos innovadores. Sin embargo, la complejidad de su fisiopatología y la falta de terapias curativas subrayan la importancia de enfoques multidisciplinarios, la investigación básica continuada y la empatía clínica para mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias.
BIBLIOGRAFÍA
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- Asuncion RMD, Ramani PK. Rett Syndrome. StatPearls. 2025 Sep 15.
- MedlinePlus Genetics. Rett syndrome. MedlinePlus. 2025.
- Percy AK, Ananth A, Neul JL. Rett Syndrome: The Emerging Landscape of Treatment Strategies. CNS Drugs. 2024;38:851–867.
- Bricker K, Vaughn BV. Rett syndrome: a review of clinical manifestations and therapeutic approaches. Front Sleep. 2024 May 21:3.
