Tratamiento de la papilomatosis laríngea recurrente: el papel actual del cidofovir y las vacunas contra el vph en el control de la enfermedad

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.81.84.001

AUTORES

1. Angie Alexandra Calderon Peña. Médica Universidad Surcolombiana, https://orcid.org/0009000342995982 Colombia.
2. Marlon Wladimir Janeta Salcan. Médico General Universidad UTE, Médico Privado, https://orcid.org/0009-0008-4507-2741 Ecuador.
3. Jennyfer Nathaly Iglesias Fuentes. Médico General Universidad de Guayaquil, Médico General en Funciones Hospitalarias Hospital Dr Teodoro Maldonado Carbo, https://orcid.org/0000-0002-6766-6179 Ecuador.
4. Joyce Vanessa Cando Herrera. Médica Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico Posgradista de Otorrinolaringología Hospital de Especialidades Teodoro Maldonado Carbo, https://orcid.org/0000-0002-5656-1865 Ecuador.
5. María Fernanda Sánchez Pilozo. Médico Universidad de Guayaquil, Médico Postgradista Otorrinolaringología Universidad de Especialidades Espíritu Santo Unidad Técnica de Otorrinolaringología. Hospital Teodoro Maldonado Carbo, https//orcid.org/0009-0004-5324-9552 Ecuador.

RESUMEN

Introducción: La papilomatosis respiratoria recurrente (PRR) es una patología obstructiva de la vía aérea impulsada por el virus del papiloma humano (VPH), caracterizada por recaídas frecuentes y morbilidad severa. El manejo quirúrgico exclusivo a menudo es insuficiente, lo que justifica la terapia adyuvante.

Objetivo: Revisar y sintetizar la evidencia actual sobre la eficacia, seguridad y aplicabilidad del cidofovir intralesional y las vacunas contra el VPH en el control de la PRR.

Método: Se realizó una revisión narrativa estructurada basada en los principios PRISMA 2020. Se exploraron las bases de datos PubMed, Embase y Cochrane CENTRAL buscando literatura de alto impacto sobre cidofovir, vacunas contra el VPH y terapias adyuvantes emergentes, evaluando la calidad de la evidencia mediante herramientas como RoB 2 y GRADE.

Resultados: El cidofovir (uso off-label) ha demostrado tasas de respuesta completa cercanas al 50 %, prolongando el intervalo interquirúrgico; sin embargo, su uso está en declive debido a reportes contradictorios sobre riesgo de displasia y transformación maligna. Las vacunas adyuvantes contra el VPH (tetravalente y nonavalente) muestran evidencia observacional robusta en la reducción de las recurrencias y extensión del tiempo libre de enfermedad. Además, se observa un auge del bevacizumab como alternativa de mayor eficacia y seguridad.

Conclusiones: Las vacunas contra el VPH deben considerarse sistemáticamente en el manejo de la PRR por su excelente perfil de seguridad y beneficio adyuvante. El cidofovir queda relegado a una segunda línea por preocupaciones de seguridad, cediendo terreno frente a agentes biológicos como el bevacizumab.

PALABRAS CLAVE

Papilomatosis respiratoria recurrente, virus del papiloma humano, cidofovir, vacunas contra papilomavirus, terapia adyuvante.

ABSTRACT

Introduction: Recurrent respiratory papillomatosis (RRP) is a human papillomavirus (HPV)-driven obstructive airway disease characterized by frequent relapses and severe morbidity. Exclusive surgical management is often insufficient, justifying adjuvant therapy.

Objective: To review and synthesize current evidence on the efficacy, safety, and applicability of intralesional cidofovir and HPV vaccines in controlling RRP.

Method: A structured narrative review based on PRISMA 2020 principles was conducted. PubMed, Embase, and Cochrane CENTRAL databases were searched for high-impact literature on cidofovir, HPV vaccines, and emerging adjuvant therapies, with evidence quality assessed using tools like RoB 2 and GRADE.

Results: Cidofovir (off-label use) has shown complete response rates near 50%, prolonging the inter-surgical interval; however, its use is declining due to conflicting reports regarding the risk of dysplasia and malignant transformation. Adjuvant HPV vaccines (quadrivalent and nonavalent) show robust observational evidence in reducing recurrences and extending disease-free time. Additionally, bevacizumab is emerging as a safer and highly effective alternative.

Conclusions: HPV vaccines should be systematically considered in RRP management due to their excellent safety profile and adjuvant benefit. Cidofovir is being relegated to second-line status over safety concerns, losing ground to biological agents like bevacizumab.

KEY WORDS

Recurrent respiratory papillomatosis, human papillomavirus, cidofovir, papillomavirus vaccines, adjuvant therapy.

INTRODUCCIÓN

Definición, formas clínicas y epidemiología:

La papilomatosis respiratoria recurrente (PRR) es una neoplasia epitelial benigna, pero clínicamente agresiva, que afecta el tracto aerodigestivo, con una predilección absoluta por la laringe. Cursa con la formación de lesiones exofíticas friables que comprometen la permeabilidad de la vía aérea y la calidad vocal¹ ². Se clasifica en dos formas clínicas según la edad de presentación: PRR de inicio juvenil (PRR-J) y PRR de inicio en el adulto (PRR-A). Epidemiológicamente, la PRR es una enfermedad rara; la PRR-J presenta una incidencia estimada de 4.3 por 100,000 niños, mientras que la PRR-A se estima en 1.8 por 100,000 adultos³. La carga de la enfermedad es desproporcionadamente alta debido a la necesidad de múltiples intervenciones bajo anestesia general y el riesgo de secuelas permanentes a largo plazo.

Etiopatogenia:

El agente causal exclusivo de la PRR es el virus del papiloma humano (VPH), predominantemente los genotipos de bajo riesgo 6 y 11³. La transmisión en la PRR-J se produce por infección vertical durante el parto, asociada frecuentemente a primoinfección materna o alta carga viral en el canal del parto. En la PRR-A, la vía de transmisión es principalmente sexual u orogenital. El VPH-11 se asocia con un fenotipo clínico mucho más agresivo: inicio más temprano, mayor necesidad de cirugías anuales, mayor riesgo de diseminación extralaríngea (traqueobronquial o pulmonar) y un riesgo incrementado de transformación maligna a carcinoma escamocelular (CEC) laringotraqueal⁴.

Manejo estándar y limitaciones:

El tratamiento estándar (o gold standard) actual sigue siendo la cirugía de debulking conservadora repetida. Las modalidades incluyen microcirugía fría, microdebridador laríngeo y el uso de láseres angiolíticos (KTP, azul) o ablativo (CO2)⁵. El objetivo principal es doble: mantener la permeabilidad de la vía aérea y preservar al máximo la arquitectura fonatoria. Sin embargo, la naturaleza recurrente de la PRR hace que el tratamiento exclusivamente quirúrgico sea paliativo, no curativo. Las intervenciones repetidas aumentan exponencialmente el riesgo de sinequias, estenosis glótica o subglótica y disfonía permanente⁶. Ante estas limitaciones y en pacientes con enfermedad agresiva (>3-4 cirugías al año, crecimiento rápido o diseminación distal), el uso de terapias adyuvantes se torna imperativo.

Justificación y objetivo de la revisión:

Históricamente, el arsenal adyuvante ha sido variable, con agentes que van desde el interferón alfa hasta antivirales específicos. En la última década, las vacunas contra el VPH han pasado de ser herramientas profilácticas a intervenciones terapéuticas adyuvantes. Simultáneamente, el cidofovir intralesional, otrora el adyuvante más popular, enfrenta un severo escrutinio de seguridad. El objetivo de esta revisión narrativa estructurada es sintetizar críticamente la evidencia actual en torno al cidofovir intralesional y las vacunas contra el VPH como pilares del tratamiento adyuvante de la PRR, definiendo su utilidad, controversias de seguridad y protocolos de integración clínica.

OBJETIVO

Revisar y sintetizar la evidencia actual sobre la eficacia, seguridad y aplicabilidad del cidofovir intralesional y las vacunas contra el VPH en el control de la PRR.

METODOLOGÍA

Esta revisión narrativa estructurada se elaboró siguiendo el espíritu de los estatutos PRISMA 2020 para la identificación y selección de literatura. La búsqueda se llevó a cabo en las bases de datos PubMed/MEDLINE, Embase y Cochrane CENTRAL, abarcando literatura publicada principalmente en los últimos quince años. Se utilizó una estrategia de búsqueda basada en la combinatoria booleana de términos MeSH y de texto libre:(«Papillomatosis»[MeSH] OR «Recurrent Respiratory Papillomatosis») AND («Cidofovir»[MeSH] OR «Papillomavirus Vaccines»[MeSH] OR «Bevacizumab»[MeSH] OR «Adjuvant Therapy»).

Los criterios de inclusión exigieron ensayos clínicos aleatorizados (ECA), metaanálisis, revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica de sociedades relevantes (como ASPO) y cohortes retrospectivas amplias que reportarán desenlaces clínicos precisos (tasas de remisión, intervalos interquirúrgicos, complicaciones). Se excluyeron reportes de caso aislados (<5 pacientes) o artículos sin revisión por pares. Dada la escasez de ECA en esta patología huérfana, la calidad metodológica se evaluó integrando múltiples herramientas: RoB 2 para los ECA, la escala Newcastle-Ottawa para estudios observacionales/series de casos y la aproximación GRADE para estimar la certeza del cuerpo de evidencia, reconociendo a priori que gran parte de las recomendaciones en PRR descansan sobre niveles de evidencia moderados a bajos.

RESULTADOS

Cidofovir intralesional:

Mecanismo antiviral y posología:

El cidofovir es un análogo de nucleótido de citosina que inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral, interrumpiendo la replicación de virus de ADN, incluyendo el VPH. Su uso en la PRR es estrictamente off-label (fuera de indicación oficial), lo cual obliga a un consentimiento informado exhaustivo⁷. Las concentraciones intralesionales reportadas en la literatura son profundamente heterogéneas, variando entre 2.5 mg/mL y 7.5 mg/mL, con volúmenes ajustados a la edad y el peso del paciente para no exceder la toxicidad sistémica límite de 3 mg/kg por sesión⁸. El intervalo interquirúrgico inicial suele pautarse entre 2 a 4 semanas.

Eficacia clínica:

Los metaanálisis de estudios observacionales y pequeños ECAs demuestran que el cidofovir logra una reducción significativa de la carga de la enfermedad. Aproximadamente entre el 40 % y el 57 % de los pacientes logran la remisión completa, mientras que cerca del 30 % experimenta una respuesta parcial clínica (reducción del puntaje de Derkay y prolongación del intervalo entre cirugías)⁸. Sin embargo, su eficacia no es curativa, ya que el virus latente permanece en la capa basal del epitelio.

Controversia de seguridad y riesgo displásico:

El factor limitante actual del cidofovir es su perfil de seguridad. Al ser un agente mutagénico, múltiples series han reportado la aparición de displasia epitelial de alto grado e incluso progresión a carcinoma de células escamosas en pacientes tratados⁹. Resulta extremadamente complejo discernir, desde el punto de vista epidemiológico, si esta transformación maligna obedece al efecto farmacológico directo del cidofovir o si refleja la historia natural de la PRR severa, típicamente mediada por VPH-11, misma que motiva el uso del adyuvante. No obstante, sociedades como la American Society of Pediatric Otolaryngology (ASPO) sugieren máxima cautela en su uso, reservándolo exclusivamente para casos recalcitrantes donde el riesgo de obstrucción inminente supera el riesgo oncológico teórico¹⁰.

Vacunas contra el VPH como terapia adyuvante:

Fundamento e impacto:

Las vacunas profilácticas contra el VPH (tetravalente y, más recientemente, la nonavalente) inducen altos títulos de anticuerpos neutralizantes séricos (IgG), los cuales previenen la infección de células basales sanas por viriones liberados. En pacientes ya infectados, el uso de la vacuna como inmunoterapia adyuvante busca prevenir la autoinoculación y limitar la propagación del virus a sitios sanos adyacentes de la laringe o el árbol traqueobronquial¹¹.

Evidencia de eficacia adyuvante:

Revisiones sistemáticas recientes evidencian que la administración de la vacuna contra el VPH en pacientes con PRR activa se correlaciona con una disminución drástica del número de procedimientos quirúrgicos. Bedoya et al. y otros autores reportan que un porcentaje significativo de pacientes experimentan un aumento superior a 3-4 meses en su intervalo interquirúrgico, y hasta un 25-30 % puede entrar en remisión clínica tras el esquema completo de 3 dosis¹¹ ¹². Aunque las estimaciones (RR u OR exactos) varían significativamente por la naturaleza retrospectiva y la falta de grupos de control placebo en las series clínicas, la tendencia es unánime hacia el beneficio sin toxicidad añadida.

Profilaxis primaria e impacto poblacional:

Desde el punto de vista poblacional, la vacuna tetravalente ha demostrado un impacto drástico. En países con altas tasas de cobertura vacunal como Australia, la incidencia de PRR-J ha caído más del 85 %, lo que confirma que la prevención primaria es la herramienta definitiva para la erradicación de esta enfermedad a largo plazo¹³.

Otras terapias adyuvantes en perspectiva:

Ante la declinación del cidofovir, agentes emergentes liderados por el bevacizumab están reformando los algoritmos de tratamiento.

Véase tabla 1 en anexos.

Integración terapéutica: algoritmo clínico:

De acuerdo con la evidencia actual, el abordaje adyuvante debe estratificarse:

1. Diagnóstico Inicial: Cirugía de debulking y envío a tipificación viral. Vacunación inmediata con VPH 9-valente a todos los pacientes, independientemente de la edad o estado de infección.
2. Enfermedad Agresiva (>3-4 cirugías/año): Introducción de adyuvantes intralesionales en el quirófano. La elección contemporánea favorece el bevacizumab intralesional (combinado con láser KTP/azul) sobre el cidofovir debido a su superior perfil de seguridad.
3. Enfermedad Extremadamente Severa / Pulmonar: Evaluación de bevacizumab sistémico o inhibidores de checkpoint inmunológico por un equipo multidisciplinario.

DISCUSIÓN

La literatura que sustenta el tratamiento de la PRR se enfrenta al desafío inherente de las enfermedades raras: la dificultad operativa de realizar ensayos clínicos aleatorizados a gran escala, con poder estadístico suficiente e idealmente controlados con placebo. Por tanto, el Nivel de Certeza (GRADE) de la mayor parte de las intervenciones es bajo a moderado, cimentado primordialmente en series de casos y estudios de cohorte retrospectivos emparejados.

La dicotomía en torno al cidofovir define el panorama actual de la otorrinolaringología pediátrica y laringología de adultos. Las controversias de seguridad son profundas; si bien múltiples cohortes muestran que la transformación displásica puede estar más intrínsecamente ligada al fenotipo agresivo del VPH-11 que al fármaco en sí, la plausibilidad biológica del cidofovir como agente mutagénico de las células epiteliales huéspedes no puede ignorarse. Como resultado, la comunidad laringológica ha adoptado una postura de mitigación de riesgo, retirando gradualmente el cidofovir de las guías de primera línea adyuvante a medida que emergen alternativas más seguras y biológicamente específicas, como el bevacizumab intralesional¹⁴.

Por su parte, el papel de las vacunas (Gardasil / Gardasil 9) constituye uno de los avances más pragmáticos en PRR. A pesar de carecer de una etiqueta formal terapéutica, la inmensa cantidad de datos de seguridad en la población general y el potencial claro para prolongar el intervalo interquirúrgico justifican su uso empírico casi universal. Representan una intervención costo-efectiva comparada con la carga económica de llevar un paciente repetidamente a quirófano. El paradigma ha cambiado: las vacunas ya no solo son un escudo preventivo poblacional, sino un modulador activo de la historia natural de la PRR.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

1. El abordaje de la PRR requiere multimodalidad. La microcirugía fría o fotoangiolítica sigue siendo el estándar, pero debe ser suplementada tempranamente en fenotipos agresivos para evitar morbilidad cicatricial irreversible.
2. Las vacunas contra el VPH deben ofrecerse a todo paciente diagnosticado con PRR. Su bajo perfil de efectos adversos y el sólido respaldo observacional de que reducen la carga lesional y evitan auto-siembras justifican su recomendación universal (Grado de recomendación fuerte, nivel de evidencia moderado).
3. El papel del cidofovir es de reserva. Considerado alguna vez la piedra angular de la adyuvancia, su estatus actual es marginal y estrictamente off-label. Debe restringirse a pacientes en los que otras terapias han fallado y donde el beneficio obstructivo supere los potenciales riesgos displásicos, bajo consentimiento informado detallado.
4. Hacia el futuro: El manejo biomolecular es la nueva frontera. La evidencia actual avala la migración hacia agentes antiangiogénicos (bevacizumab intralesional) como primera elección adyuvante. Se requieren imperiosamente ensayos prospectivos multicéntricos (consorcios nacionales/internacionales) que protocolizan las dosis y evalúen formalmente la sobrevida libre de enfermedad.

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ANEXOS

Tabla 1: