Ataxia por déficit aislado de vitamina e en pediatría: a propósito de un caso

AUTORES

1. Paula Pilar Campo Bergua. Médica Interna Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital San Jorge. Huesca, España.
2. Javier Sicilia Camarena. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital San Jorge. Huesca, España.
3. Sara Escartín Salcedo. Médica Interna Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital San Jorge. Huesca, España.
4. Elena Lafuente Jodra. Médica Interna Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital San Jorge. Huesca, España.
5. Miguel Lafuente Hidalgo. Facultativo Especialista de Área de Pediatría. Hospital San Jorge. Huesca, España.
6. Beatriz Navarra Vicente. Facultativa Especialista de Área de Pediatría. Hospital San Jorge. Huesca, España.

RESUMEN

La ataxia progresiva en la infancia constituye un reto diagnóstico debido a la amplia variedad de enfermedades que pueden ocasionarla. Aunque la mayoría de las ataxias hereditarias son neurodegenerativas y carecen de tratamiento específico, algunas etiologías, como la ataxia por déficit aislado de vitamina E (AVED), son potencialmente tratables, por lo que su identificación precoz resulta fundamental para modificar la evolución clínica y prevenir complicaciones.

Se presenta el caso de un niño de 12 años con alteración progresiva de la marcha. El estudio diagnóstico incluyó exploración neurológica, analítica con determinación de vitaminas liposolubles, creatincinasa, alfafetoproteína y enolasa neuronal específica, así como ecocardiograma y estudio genético. La disminución de los niveles plasmáticos de vitamina E y la confirmación molecular mediante el análisis del gen TTPA permitieron establecer el diagnóstico de AVED, iniciándo tratamiento sustitutivo con vitamina E.

La AVED debe incluirse en el diagnóstico diferencial de toda ataxia progresiva de inicio en la infancia, ya que constituye una de las escasas ataxias hereditarias con tratamiento específico. La determinación de vitamina E es una prueba sencilla y accesible que puede evitar retrasos diagnósticos. El diagnóstico precoz permite frenar la progresión de la enfermedad y ofrece la posibilidad de realizar cribado familiar e iniciar tratamiento en familiares homocigotos presintomáticos, evitando la aparición de manifestaciones neurológicas y mejorando significativamente el pronóstico.

PALABRAS CLAVE

Ataxia, deficiencia de vitamina E, niño.

ABSTRACT

Progressive childhood ataxia represents a diagnostic challenge due to the wide range of underlying disorders. Although most hereditary ataxias are neurodegenerative and lack disease-specific treatment, some conditions, such as ataxia with isolated vitamin E deficiency (AVED), are potentially treatable. Early recognition is therefore essential to modify the clinical course and prevent long-term complications.

We report the case of a 12-year-old boy presenting with progressive gait impairment. The diagnostic workup included a neurological examination, laboratory testing with measurement of fat-soluble vitamins, creatine kinase, alpha-fetoprotein, and neuron-specific enolase, as well as echocardiography and genetic testing. Low plasma vitamin E levels, together with molecular confirmation of pathogenic variants in the TTPA gene, established the diagnosis of AVED, and vitamin E replacement therapy was initiated.

AVED should be considered in the differential diagnosis of any child presenting with progressive ataxia, as it is one of the few hereditary ataxias with a specific and effective treatment. Measurement of serum vitamin E is a simple and widely available test that may prevent diagnostic delay. Early diagnosis can halt disease progression and enables family screening, allowing presymptomatic treatment of homozygous relatives before the onset of neurological manifestations, thereby significantly improving prognosis.

KEY WORD

Ataxia, vitamina E deficiency, child.

INTRODUCCIÓN

La ataxia en la infancia es un signo neurológico relativamente infrecuente, caracterizado por una alteración de la coordinación de los movimientos voluntarios. Según su evolución temporal se clasifica en aguda, más frecuente en la edad pediátrica, o crónica, relacionada con mayor frecuencia con enfermedades genéticas, metabólicas, degenerativas o estructurales. Presentamos el caso de un niño de 12 años con ataxia progresiva en el que el estudio etiológico permitió diagnosticar una causa tratable de ataxia hereditaria, lo que pone de manifiesto la importancia de un abordaje diagnóstico sistemático orientado a identificar aquellas entidades susceptibles de tratamiento.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Niño de 12 años, de origen saharaui, que reside en España durante dos meses en verano en programa de acogimiento familiar. Es remitido a consulta de neuropediatría por ataxia e inestabilidad de la marcha de aparición progresiva.

Como antecedentes, es el tercer hijo de cinco hermanos, de padres sanos originarios del Sahara Occidental. No se dispone de información sobre consanguinidad. Hermano mayor, varón, con ataxia etiquetada de posible ataxia de Friedreich (sin informe genético disponible en ese momento). No presenta antecedentes personales de interés.

A la exploración física se observa un fenotipo no dismórfico, con adecuado desarrollo ponderoestatural. Acude en silla de ruedas, siendo capaz de mantener bipedestación con apoyo. Se aprecia una marcada alteración de la marcha, con patrón atáxico, siendo capaz de deambular con apoyo, sin ampliación de la base de sustentación. Se observa ausencia de reflejos osteotendinosos rotulianos y aquíleos, con reflejos bicipitales, tricipitales y estilorradiales normales en extremidades superiores. Presenta dismetría leve que corrige en las maniobras dedo-nariz y talón-rodilla, sin temblor. No se detectan signos de espasticidad. Asocia pies cavos bilaterales.

Ante sospecha inicial de ataxia de Friedreich y con el objetivo de realizar un diagnóstico diferencial completo, se realiza analítica sanguínea completa sin alteraciones (CK: 108 U/L), que incluyó la determinación de enolasa neuronal específica, elevada para la edad (37,6 ng/mL), alfafetoproteína, vitaminas A, D, B12 y ácido fólico, todas ellas dentro de la normalidad, así como vitamina E, con una concentración marcadamente disminuida (0,76 mg/L; rango de referencia: 5–20 mg/L).

Posteriormente se recibe el informe genético del hermano, que confirma resultado positivo para ataxia por déficit de vitamina E, con variante patogénica en homocigosis en el gen TTPA: c.744del (p.Glu249AsnfsTer15). Ante la sospecha de AVED, se solicita estudio genético al paciente y se inicia tratamiento con vitamina E oral a dosis de 40 mg/kg/día. El estudio genético confirma la enfermedad, identificando en homocigosis la variante patogénica NM_000370.3:c.744del en el gen TTPA, previamente identificada en su hermano.

Se desconoce la evolución del paciente, ya que no residía en España y regresó a los campamentos de refugiados saharauis, por lo que no fue posible realizar un seguimiento posterior.

DISCUSIÓN

El estudio de un paciente pediátrico con una alteración progresiva de la marcha requiere un abordaje diagnóstico sistemático orientado a diferenciar enfermedades neurodegenerativas irreversibles de aquellas entidades potencialmente tratables. En este contexto, las ataxias hereditarias constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades cuyo diagnóstico precoz resulta esencial, tanto por sus implicaciones pronósticas como por la posibilidad de instaurar un tratamiento específico en un reducido número de ellas¹.

Ante la detección de una ataxia crónica en un paciente pediátrico, se recomienda realizar un estudio dirigido a identificar la etiología². En nuestro paciente, el estudio se orientó al diagnóstico diferencial de las principales causas de ataxia progresiva en la infancia e incluyó analítica completa, determinación de creatincinasa (CK), para descartar enfermedades neuromusculares y miopatías; vitaminas liposolubles (A, D y E); alfafetoproteína (AFP), con el objetivo de excluir una ataxia-telangiectasia; y enolasa neuronal específica (NSE), como marcador de neuroblastoma, especialmente en el contexto del síndrome opsoclono-mioclono-ataxia. Asimismo, se realizó una valoración cardiológica mediante ecocardiograma para descartar la presencia de una miocardiopatía, característica de la ataxia de Friedreich³.

La ataxia por déficit aislado de vitamina E (AVED) es una de las pocas ataxias hereditarias con tratamiento específico. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes patogénicas bialélicas en el gen TTPA, localizado en el cromosoma 8q13. Este gen codifica la proteína transportadora del α-tocoferol ², responsable de incorporar la vitamina E a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el hígado y mantener concentraciones plasmáticas adecuadas de α-tocoferol. Las alteraciones de esta proteína producen un defecto selectivo del transporte de vitamina E, pese a una absorción intestinal conservada, dando lugar a concentraciones plasmáticas persistentemente bajas de α-tocoferol y a un aumento del estrés oxidativo neuronal.

La vitamina E es el principal antioxidante liposoluble del organismo y desempeña un papel fundamental en la protección de las membranas celulares frente al daño oxidativo. Su déficit favorece la peroxidación lipídica y la acumulación de especies reactivas de oxígeno, produciendo degeneración axonal, desmielinización de los cordones posteriores medulares, de las vías espinocerebelosas y del sistema nervioso periférico. Asimismo, se ha descrito afectación cerebelosa con pérdida de células de Purkinje, hallazgos que explican la ataxia y el resto de manifestaciones neurológicas características de la enfermedad.

Aunque la AVED se considera una enfermedad rara, su distribución geográfica presenta importantes diferencias. En el norte de África constituye la segunda ataxia autosómica recesiva más frecuente tras la ataxia de Friedreich¹. La variante c.744delA constituye la mutación predominante en población norteafricana⁴, como se ha demostrado en la mayor cohorte publicada de 132 pacientes tunecinos, en la que el 91,7% eran homocigotos para esta variante².

Desde el punto de vista clínico, la enfermedad suele debutar durante la infancia o la adolescencia con una ataxia lentamente progresiva asociada a arreflexia osteotendinosa, respuesta cutáneo-plantar extensora, alteración de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva, disartria y deformidades esqueléticas, como pies cavos o escoliosis^1,2. Algunos pacientes presentan además titubación cefálica, presente hasta en el 40% de los casos en algunas series, distonía, temblor o retinitis pigmentaria ³. También se han descrito manifestaciones cardíacas, entre ellas hipertrofia ventricular izquierda, miocardiopatía dilatada y alteraciones electrocardiográficas, aunque con menor frecuencia que en la ataxia de Friedreich, patología inicialmente sospechada en nuestro caso.

Precisamente, el principal diagnóstico diferencial de la AVED es la ataxia de Friedreich, dado que ambas entidades comparten gran parte de sus manifestaciones neurológicas, incluyendo ataxia progresiva, arreflexia, signos piramidales y neuropatía sensitiva. La presencia de miocardiopatía hipertrófica, diabetes mellitus o deformidades ortopédicas marcadas puede orientar inicialmente hacia la ataxia de Friedreich; sin embargo, la determinación de vitamina E constituye una prueba sencilla, accesible y de bajo coste que debería incluirse de forma sistemática en el estudio inicial de cualquier paciente con ataxia progresiva, ya que permite identificar una enfermedad susceptible de tratamiento específico ⁵. Otra causa de déficit de vitamina E que debe considerarse en el diagnóstico diferencial es la abetaliproproteinemia, en la que la malabsorción de grasas produce un déficit combinado de vitaminas liposolubles (A, D, E y K), asociado a síndrome malabsortivo, acantocitosis y niveles muy bajos de LDL-colesterol, hallazgos ausentes en la AVED, donde el déficit de vitamina E es aislado. Del mismo modo, la elevación de AFP orienta hacia una ataxia-telangiectasia, mientras que otros hallazgos clínicos, analíticos y genéticos permiten descartar enfermedades metabólicas, neuromusculares o procesos paraneoplásicos.

Este caso ilustra la importancia de incluir la determinación de vitamina E dentro del estudio inicial de toda ataxia progresiva de inicio pediátrico. En nuestro paciente, la identificación precoz del déficit permitió confirmar el diagnóstico mediante el estudio molecular del gen TTPA e iniciar tratamiento sustitutivo antes de que se estableciera una discapacidad neurológica más avanzada.

CONCLUSIONES

La ataxia por déficit aislado de vitamina E es una causa infrecuente de ataxia progresiva en la edad pediátrica, pero reviste interés dado que constituye una de las pocas ataxias hereditarias potencialmente tratables. Su presentación clínica, prácticamente indistinguible de la ataxia de Friedreich, puede hacer que pase inadvertida en una evaluación inicial. Por ello, se recomienda incluir la determinación de los niveles de vitamina E en la valoración inicial de estos pacientes. La detección de una deficiencia responsable del cuadro puede modificar de forma sustancial el pronóstico del paciente y permitir el cribado y el inicio precoz del tratamiento en familiares presintomáticos.

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