A propósito de un caso clínico de aceruloplasminemia

AUTORES

1. Estrella Gutiérrez Romero. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
2. Paula Yanguas Forcada. Médico Interino de Medicina Legal y Forense. Instituto de Medicina Legal y Forense, Zaragoza. España.

RESUMEN

La aceruloplasminemia es un trastorno neurodegenerativo por acúmulo cerebral de hierro de inicio en la edad adulta caracterizado por anemia, degeneración retiniana y diabetes, además de síntomas neurológicos variados. Los síntomas neurológicos incluyen: ataxia, movimientos involuntarios, parkinsonismo, depresión y disfunción cognitiva, que acompañan la degeneración retiniana, la diabetes mellitus y la anemia refractaria al hierro. El diagnóstico diferencial incluye la hemocromatosis hereditaria, la enfermedad de Wilson, la de Huntington, la atrofia dentato-rubro-palidoluisiana (DRPLA), la enfermedad de Parkinson juvenil, las ataxias espinocerebelosas hereditarias (ver estos términos) y los efectos de las drogas o de intoxicaciones.

PALABRAS CLAVE

Aceruloplasminemia, anemia, ceruloplasmina, consejo genético, gen CP.

ABSTRACT

Aceruloplasminemia is a rare adult-onset neurodegenerative disorder characterized by cerebral iron accumulation and classically associated with anemia, retinal degeneration, diabetes mellitus, and a broad spectrum of neurological manifestations. Neurological features include ataxia, involuntary movements, parkinsonism, depression, and cognitive impairment, occurring in association with retinal degeneration, diabetes mellitus, and iron-refractory anemia. The differential diagnosis includes hereditary hemochromatosis, Wilson disease, Huntington disease, dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA), juvenile Parkinson disease, hereditary spinocerebellar ataxias, and neurological manifestations secondary to drug effects or toxic exposures.

KEY WORDS

Aceruloplasminemia, anemia, ceruloplasmin, Genetic Counseling, gene CP.

INTRODUCCIÓN

La aceruloplasminemia es un trastorno neurodegenerativo por acúmulo cerebral de hierro (NBIA, por sus siglas en inglés) de inicio en la edad adulta caracterizado por anemia, degeneración retiniana y diabetes, además de síntomas neurológicos variados. La aceruloplasminemia está causada por la ausencia completa de actividad de la ferroxidasa, ocasionada por una mutación homocigota en el gen de la ceruloplasmina (CP) (3q23-q24).

Los síntomas neurológicos incluyen: ataxia, movimientos involuntarios (blefaroespasmos, muecas, distonía facial y cervical, temblores y corea), parkinsonismo, depresión y disfunción cognitiva, que acompañan la degeneración retiniana, la diabetes mellitus y la anemia refractaria al hierro¹.

La ceruloplasmina, enzima con actividad ferroxidasa, permite la incorporación del hierro a la transferrina y su movilización desde los tejidos. La mutación del gen CP conduce a una acumulación de hierro en el hígado, páncreas y el sistema nervioso central.

Clínicamente cursa con degeneración retiniana, diabetes mellitus y alteraciones neurológicas pero frecuentemente la anemia antecede a estas manifestaciones. Se presenta en la cuarta o quinta década de la vida y la muerte suele producirse alrededor de los 65 años².

Este trabajo pretende destacar la importancia de realizar un diagnóstico precoz de una entidad tan poco conocida y tan confundida con otras, para así identificar las variantes causantes de dicha patología y poder disminuir las consecuencias en el paciente, pautar tratamiento y realizar un adecuado asesoramiento familiar y reproductivo en generaciones sucesivas.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un varón de 59 años de edad, con síntomas de hiperreactividad bronquial (asma extrínseca). Su MAP constató una posible talasemia minor/hemocromatosis en la que destacó en la analitica:

• Hierro 32.
• Ferritina 2682.
• PCR 0.15
• Glucosa 98.
• Colesterol total 221.
• HDL 70.
• LDL 130.
• Transaminasas normales.
• Hemoglobina 13.4

Por lo que se derivó al paciente al Servicio de Hematología.

Los hematólogos solicitan la mutación de HFE (C282Y) Normal, Gen HFE (mutación H63D) Normal. Y se solicita nueva analítica de sangre en la que destaca:

• Leucos 6.200
• Hemoglobina 14.1
• VCM 81.6
• Plaquetas 274.000
• ALT 58.6
• Ferritina 3.191
• Saturación de.transferrina 12.76%
• Hierro 50.9
• Ceruloplasmina 2.1

Además, se le realizó una RM Hepática y cuantificación de hierro hepático con un resultado de 257,27 micromol de Fe/g (14,4 mg Fe/g) que corresponde a alta sobrecarga con un VPP=100%. Y finalmente se le da un diagnóstico clínico de Enfermedad de Wilson. Se le pauta Penicilamina y se deriva a Oftalmología.

Desde oftalmología descartan la presencia de anillo Kayser-Fleischer.

En plan terapéutico propuesto al paciente fue evitar el consumo de alimentos ricos en Cobre: mariscos, nueces, chocolate, setas y vísceras y el tratamiento con Cupripen (D-Penicilamina) 250 mg: 2 cápsulas cada 24h 1 hora antes de una comida o 2 horas después. Y además se deriva a Genética Clínica para identificar las variantes causantes de dicha enfermedad.

En una primera consulta de Genética se anotan antecedentes familiares en el que destaca una hermana de 53 años con hiperferritinemia persistente. En esta consulta se programa el estudio genético de exoma dirigido a la enfermedad de Wilson.

Se realizó desde el laboratorio de Genética Clínica el estudio genético mediante Next Generation Sequencing (NGS), Exoma dirigido a Enfermedad de Wilson y otras alteraciones relacionadas con el metabolismo del cobre mediante combinación de Illumina DNA Prep with Enrichment Dx y panel de sondas Illumina Exome 2.5 + Twist Bioscience for Illumina Mitochondrial Panel (Illumina). Secuenciación con la plataforma Illumina NovaSeq 6000 Dx. En este estudio se incluyen genes relacionados con concentraciones circulantes anormales de cobre, aceruloplasminemia e hipoceruloplasminemia (AP1B1, AP1S1, ATP6V0A2, ATP7A, ATP7B, COG2, CP, SCO2, SPATA5, TMPRSS6). Se confirmaron por secuenciación Sanger los cambios detectados con posible relevancia clínica y baja calidad. La confirmación de CNVs se realiza mediante MLPA y/o array.

El resultado que se obtuvo no fue el esperado y se identificó en homocigosis una variante probablemente patogénica en el gen CP NM_000096.4:c.1049C>A p.(Ala350Asp).

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

En dicho estudio se identificó una variante probablemente patogénica (VPP), en el exon 6 del gen CP, la c.1049C>A p.(Ala350Asp). Esta variante ha sido descrita previamente en ClinVar (ID:42047) con moderado nivel de evidencia como una variante patogénica (VP)/VPP. En base a criterios de ACMG (PP3, PP5,PM2) se clasifica como VPP y puesto que variantes patogénicas bialélicas en el gen CP se asocian al desarrollo de Aceruloplasminemia (ACP) (OMIM#604290) con modo de herencia autosómico recesivo, su presencia en homocigosis (y disposición en trans) podría justificar el cuadro clínico del paciente y sería diagnóstica de esta enfermedad³.

La ACP es el único trastorno conocido por sobrecarga de hierro en el que se combinan la sobrecarga de hierro cerebral y sistémica. La neurodegeneración suele afectar los núcleos dentados del cerebelo, los ganglios basales y el tálamo, y es detectable mediante resonancia magnética, que muestra en estas regiones una hipointensidad difusa en las secuencias T2∗ y T2 de eco de espín rápido (FSE). La tríada clínica clásica de degeneración retiniana, demencia y diabetes se cita con frecuencia, basándose principalmente en observaciones en pacientes japoneses.

La presentación clínica de la ACP que generalmente conduce al diagnóstico por parte de los neurólogos incluye signos cerebelosos (disartria, ataxia del tronco y de las extremidades) y movimientos involuntarios (distonía, corea, temblores), con un inicio entre los 40 y 60 años de edad. En estos casos, el diagnóstico diferencial incluye principalmente otras NBIA y la enfermedad de Wilson.

Por otro lado, cada vez hay más informes que señalan la presencia de una anemia microcítica leve como el signo bioquímico más temprano de la ACP.

La falta de una descripción uniforme de los casos de ACP dificulta extraer conclusiones firmes sobre el pronóstico de estos pacientes. No obstante, es evidente que las manifestaciones neurológicas, cuando se presentan, son las que más afectan la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

Como se mencionó anteriormente, la anemia microcítica leve, la baja saturación de transferrina (TSA) y la hiperferritinemia son los primeros signos detectables de ACP. Esta tríada bioquímica es fundamental en la definición de una «anemia microcítica atípica», a diferencia de los casos típicos debidos a la deficiencia de hierro en los que los niveles de ferritina sérica son consistentemente bajos. Dicha tríada aún puede deberse a afecciones relativamente frecuentes, es decir, síndromes de talasemia y la llamada anemia de inflamación, pero una vez que estas hipótesis se descartan fácilmente, el diagnóstico diferencial debe considerar un número definido de trastornos raros.

En cualquier caso, en esta afección, el diagnóstico de ACP, mucho antes de otras manifestaciones clínicas, se puede realizar fácilmente mediante la evaluación de los niveles séricos de CP, que suelen ser indetectables o claramente inferiores al rango normal. La mayoría de las mutaciones patogénicas en el gen CP producen una apo-CP disfuncional e inestable que se degrada rápidamente en el plasma, resultando en niveles indetectables mediante ensayos convencionales⁴.

La ACP se distribuye en todo el mundo y se caracteriza por genotipos y fenotipos heterogéneos, lo que requiere un alto nivel de sospecha para su diagnóstico⁵.

En cuanto al tratamiento de la ACP se recomiendan agentes quelantes del hierro (p. ej., desferrioxamina, deferiprona o deferasirox) para disminuir la concentración de ferritina sérica, disminuir las reservas de hierro en el cerebro y el hígado, y prevenir la progresión de los signos/síntomas neurológicos en individuos sintomáticos con una concentración de hemoglobina en sangre superior a 9 g/dl. La combinación de desferrioxamina intravenosa y plasma humano fresco congelado (PFC) es eficaz para disminuir el contenido de hierro en el hígado, el tratamiento repetido con PFC puede mejorar los signos/síntomas neurológicos. Además, se pueden utilizar antioxidantes como la vitamina E junto con un quelante o la administración oral de zinc para prevenir el daño tisular, especialmente en el hígado y el páncreas.

Es ideal realizar una prueba anual de tolerancia a la glucosa a partir de los 15 años para evaluar la aparición de diabetes mellitus, así como una evaluación electrocardiográfica en las primeras etapas de la enfermedad, junto con evaluación de la función tiroidea y hepática y hemograma completo anualmente a partir del momento del diagnóstico.

Es preciso evitar aquellos suplementos que contengan hierro.

En cuanto al consejo genético es interesante realizar una evaluación de familiares en riesgo: si se conocen las variantes patogénicas en la familia, las pruebas genéticas moleculares de los hermanos asintomáticos de un probando permiten un diagnóstico temprano y el inicio de la vigilancia y el tratamiento. Si se desconocen las variantes patogénicas, se recomienda la monitorización de las concentraciones séricas de hemoglobina y hemoglobina A1c en los hermanos asintomáticos⁶ .

La aceruloplasminemia es una enfermedad rara y de presentación clínica heterogénea, por lo que puede ser evaluada por distintos especialistas a lo largo de su evolución. Debido a esta variabilidad, el diagnóstico suele ser complejo y requiere un alto grado de sospecha clínica. En este contexto, la identificación temprana resulta esencial. Desde el punto de vista analítico, la combinación de: anemia leve, baja saturación de transferrina (TSAT) y ferritina elevada, en ausencia de otra causa evidente, constituye una de las pistas diagnósticas más útiles.

A pesar de los avances en su identificación clínica, todavía es necesario profundizar en la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la fisiopatología de la aceruloplasminemia. Este conocimiento podría favorecer el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, ya que los tratamientos actualmente disponibles muestran una eficacia limitada. Finalmente, dado el carácter poco frecuente de esta enfermedad y la heterogeneidad de los casos publicados, la publicación de este tipo de casos podría resultar de gran utilidad para ampliar el conocimiento sobre este grave trastorno del metabolismo del hierro tan frecuentemente infradiagnosticado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Orphanet: Aceruloplasminemia [Internet]. [citado 4 de marzo de 2026]. Disponible en: https://www.orpha.net/es/disease/detail/48818

2. Lozano-Varela M, Carrera-Alonso E, Plaza-Palacios G. Aceruloplasminemia: una entidad a considerar en pacientes con anemia ferropénica. Rev Esp Enfermedades Dig. mayo de 2014,106(5):360-1.

3. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. mayo de 2015,17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30

4. Marchi G, Busti F, Lira Zidanes A, Castagna A, Girelli D. Aceruloplasminemia: A Severe Neurodegenerative Disorder Deserving an Early Diagnosis. Front Neurosci. 5 de abril de 2019,13:325. doi:10.3389/fnins.2019.00325

5. Vila Cuenca M, Marchi G, Barqué A, Esteban-Jurado C, Marchetto A, Giorgetti A, et al. Genetic and Clinical Heterogeneity in Thirteen New Cases with Aceruloplasminemia. Atypical Anemia as a Clue for an Early Diagnosis. Int J Mol Sci. 30 de marzo de 2020,21(7):2374. doi:10.3390/ijms21072374

6. Miyajima H, Hosoi Y. Aceruloplasminemia. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 2003 Aug 12 [updated 2018 Sep 27]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1493/