AUTORES
- Ana Sangrós Giménez. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón. España.
- Barbara Fernández Romero. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
- Alicia Frías Herrero. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
- Gema Carmen Marcen. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
- Verónica Gimeno-Hernández Garza. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
- Andrea Luna de Llobet Cucalón. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. Aragón, España.
RESUMEN
El neuroblastoma (NB) es una neoplasia derivada de la cresta neural representado el tumor sólido extracraneal más frecuente en niños. En la actualidad su tratamiento se adapta al perfil de riesgo y a la heterogeneidad biológica y clínica de la enfermedad, abarcando desde la observación en determinados pacientes hasta estrategias terapéuticas multimodales intensivas incluyendo la inmunoterapia. La consolidación con inmunoterapia anti-GD2 ha demostrado un aumento en la supervivencia global en pacientes con NB de alto riesgo (HR). Naxitamab es un anticuerpo monoclonal anti-GD2 humanizado aprobado en NB HR refractario en hueso y/o médula ósea. Los principales efectos adversos incluyen dolor, broncoespasmo, hipo/hipertensión arterial y reacciones anafilácticas. Presentamos un paciente varón de 20 años, diagnosticado a los 15 de NB estadio 4 NMYC no amplificado. En situación de tercera remisión completa y habiendo recibido múltiples líneas de tratamiento previas, es remitido para consolidación con Naxitamab. Finalizado el primer ciclo de inmunoterapia y en las semanas posteriores comenzó con clínica de mareo, cefalea y taquicardia con la bipedestación. Estudio ecocardiográfico normal. En Holter taquicardia sinusal mantenida. Registro de monitorización ambulatoria de la presión arterial compatible con hipotensión ortostática. Dada la repercusión clínica con limitación para la sedestación y bipedestación ingresó para tratamiento. Recibió dos dosis de gammaglobulinas a 1g/kg, pauta corta con dexametasona y midodrine en dosis ascendente hasta 30mg/día. Progresivamente, mejoría del patrón tensional con tolerancia a cambios posturales. Desgraciadamente, la gravedad del ortostatismo obligó a suspender el tratamiento de inmunoterapia, recayendo el paciente de su enfermedad.
PALABRAS CLAVE
Neuroblastoma, inmunoterapia, naxitamab, disautonomía, hipotensión ortostática.
ABSTRACT
Neuroblastoma (NB) is a neural crest-derived malignancy and the most common extracranial solid tumor in children. Current treatment is tailored according to the patient’s risk profile and the biological and clinical heterogeneity of the disease, ranging from observation in selected patients to intensive multimodal therapeutic strategies, including immunotherapy. Consolidation with anti-GD2 immunotherapy has been shown to improve overall survival in patients with high-risk (HR) NB. Naxitamab is a humanized anti-GD2 monoclonal antibody approved for the treatment of refractory HR NB involving bone and/or bone marrow. The main adverse effects include pain, bronchospasm, hypo- or hypertension, and anaphylactic reactions. We present the case of a 20 years old male patient diagnosed at the age of 15 years old with stage 4, MYCN non-amplified NB. During his third complete remission, after receiving multiple previous lines of therapy, he was referred for consolidation treatment with Naxitamab. Following completion of the first cycle of immunotherapy, he developed dizziness, headache, and tachycardia upon standing over the subsequent weeks. Echocardiography was normal. Holter monitoring showed persistent sinus tachycardia, and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring was consistent with orthostatic hypotension. Due to the severity of his symptoms, which significantly impaired sitting and standing, he was admitted for treatment. He received two doses of intravenous immunoglobulin (1 g/kg each one), a short course of dexamethasone, and escalating doses of midodrine up to 30 mg/day. His blood pressure gradually improved, with recovery of tolerance to postural changes. Unfortunately, the severity of the orthostatic intolerance necessitated discontinuation of immunotherapy, after which the patient experienced relapse of his disease.
KEY WORDS
Neuroblastoma, immunotherapy, naxitamab, dysautonomia, orthostatic hypotension.
INTRODUCCION
El neuroblastoma constituye la neoplasia extracraneal sólida más frecuente durante la infancia. Representa aproximadamente el 8–10 % de todos los tumores pediátricos siendo responsable de aproximadamente un 15 % de la mortalidad por cáncer en este grupo de edad. Se origina a partir de células precursoras de la cresta neural destinadas a formar el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal, lo que explica su localización predominante en el retroperitoneo y la glándula suprarrenal, aunque puede desarrollarse en cualquier estructura derivada de la cadena simpática. Su comportamiento biológico es muy heterogéneo, oscilando desde formas con regresión espontánea hasta tumores altamente agresivos con rápida progresión y elevada capacidad metastásica.
La estratificación pronóstica del neuroblastoma integra actualmente variables clínicas, histológicas, genéticas y moleculares. Entre ellas destacan la edad al diagnóstico, el estadio según la International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS), las alteraciones cromosómicas segmentarias, la histología según la International Neuroblastoma Pathology Classification y el estado de amplificación del oncogén MYCN, considerado uno de los principales marcadores de mal pronóstico. La combinación de estos factores permite clasificar a los pacientes en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo, condicionando así la intensidad del tratamiento.
En pacientes con enfermedad de alto riesgo, en la mayoría de centros en España, se sigue un tratamiento estandarizado basado en una estrategia multimodal que combina quimioterapia de inducción intensiva, cirugía del tumor primario, consolidación mediante trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, radioterapia locorregional y tratamiento de mantenimiento con ácido 13-cis-retinoico asociado a inmunoterapia anti-GD2. Gracias a esta aproximación terapéutica, la supervivencia libre de acontecimientos ha mejorado de forma significativa durante las últimas décadas. Sin embargo, la recaída continúa constituyendo la principal causa de mortalidad, con supervivencias inferiores al 20% a largo plazo tras la progresión de la enfermedad1.
La identificación del gangliósido GD2 como una diana terapéutica ha supuesto uno de los avances más relevantes en el tratamiento del neuroblastoma. El GD2 es un glicoesfingolípido expresado de forma muy abundante en la superficie de las células de neuroblastoma, alcanzando millones de copias por célula tumoral, mientras que su expresión en tejidos normales se limita principalmente a neuronas periféricas, melanocitos y fibras del dolor. Esta distribución convierte al GD2 en una excelente diana inmunológica, aunque explica simultáneamente buena parte de las toxicidades asociadas a los anticuerpos dirigidos frente a este antígeno.
En la actualidad, dos anticuerpos monoclonales anti-GD2 han demostrado beneficio clínico en el neuroblastoma: Dinutuximab y Naxitamab. Dinutuximab forma parte del tratamiento estándar de mantenimiento en pacientes con enfermedad de alto riesgo tras completar la terapia multimodal, mientras que Naxitamab ha mostrado resultados prometedores en pacientes con enfermedad refractaria o en recaída, tanto en combinación con quimioterapia como en determinadas estrategias de consolidación2,3. Su mecanismo de acción se basa fundamentalmente en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y en la activación del complemento, favoreciendo la destrucción selectiva de las células tumorales que expresan GD2.
La incorporación de la inmunoterapia ha modificado de forma sustancial el pronóstico del neuroblastoma de alto riesgo4. Sin embargo, también ha introducido un perfil de toxicidad diferente al observado con la quimioterapia convencional. Las reacciones relacionadas con la perfusión, el dolor neuropático intenso, la hipertensión arterial, el broncoespasmo y la neuropatía periférica constituyen los efectos adversos más frecuentemente descritos de la inmunoterapia anti-GD2. La afectación del sistema nervioso autónomo con desarrollo de hipotensión ortostática grave o disautonomía representa una complicación excepcional, cuya verdadera incidencia probablemente se encuentra infraestimada debido a la escasa experiencia acumulada y al reducido número de casos comunicados.
Presentamos el caso de un paciente con neuroblastoma de alto riesgo en segunda recaída que desarrolló una disautonomía grave con hipotensión ortostática incapacitante tras la administración de Naxitamab. El objetivo de este trabajo es describir el proceso diagnóstico y terapéutico, revisar los mecanismos fisiopatológicos implicados y destacar la importancia del reconocimiento precoz de esta complicación en el contexto de la expansión de las estrategias de inmunoterapia en oncología pediátrica.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Varón diagnosticado a los 15 años de edad de neuroblastoma de alto riesgo (estadio 4), MYCN no amplificado, con tumor primario localizado en partes blandas presacras y afectación metastásica ósea y medular. Recibió tratamiento de primera línea según protocolo SIOPEN para neuroblastoma de alto riesgo, consistente en quimioterapia de inducción (Rapid COJEC), intensificación con cuatro ciclos de topotecán, vincristina y doxorrubicina (TVD) ante persistencia de infiltración medular, cirugía con exéresis completa del tumor primario, con anatomía patológica compatible con neuroblastoma pobremente diferenciado, GD2 positivo, consolidación mediante trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos tras acondicionamiento con busulfán-melfalán, radioterapia sobre el lecho tumoral y tratamiento de mantenimiento con ácido 13-cis-retinoico y Dinutuximab.
Tres años después del diagnóstico presentó una primera recaída metastásica con afectación ósea y de partes blandas. Se administró radioterapia locorregional y tratamiento con metayodobencilguanidina (MIBG) terapéutica.
A los pocos meses de finalizar el tratamiento se objetivó una segunda recaída ósea, medular y de partes blandas, detectada de forma incidental en un paciente asintomático. Tras dos ciclos de quimioterapia de rescate con irinotecán y temozolamida se alcanzó una respuesta metabólica completa, sin evidencia de enfermedad activa en la gammagrafía con MIBG ni infiltración medular. Recibió entonces Naxitamab en monoterapia como tratamiento de consolidación en régimen de uso compasivo.
El primer ciclo fue inicialmente bien tolerado, presentando durante la primera infusión dolor neuropático, urticaria y náuseas, resueltos con tratamiento sintomático. Tras la tercera administración desarrolló hipertensión arterial grave que precisó ingreso hospitalario para control con nifedipino, hidralazina y posterior introducción de enalapril. El estudio etiológico, incluyendo ecografía Doppler renal, no mostró alteraciones estructurales, permitiendo completar el ciclo de tratamiento.
En las semanas posteriores inició clínica progresiva de disautonomía, consistente en cefalea, mareos, acúfenos, taquicardia con la bipedestación, varios episodios sincopales, debilidad generalizada, parestesias y disestesias en extremidades, junto con marcada intolerancia ortostática. Durante la valoración previa al segundo ciclo se objetivó hipotensión ortostática severa, con descenso de la presión arterial en el paso de decúbito a bipedestación, acompañado de incremento de la frecuencia cardiaca.
El estudio cardiológico, que incluyó ecocardiograma y monitorización Holter, descartó cardiopatía estructural o arritmias. La monitorización ambulatoria de la presión arterial confirmó una elevada variabilidad tensional compatible con hipotensión ortostática secundaria a disfunción autonómica. Ante la gravedad del cuadro se suspendió el segundo ciclo de inmunoterapia e ingresó para tratamiento multidisciplinar.
Se instauraron medidas no farmacológicas, tales como medidas de expansión de volumen, dieta rica en sodio y medias de compresión, asociadas a tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, dexametasona, midodrina y optimización del control de la taquicardia mediante betabloqueantes. La evolución fue favorable, con recuperación funcional progresiva durante los meses siguientes, permitiendo la retirada escalonada del tratamiento específico tras la normalización clínica y de los registros de monitorización ambulatoria de la presión arterial a los cuatro meses del inicio del cuadro.
Paralelamente presentó neuropatía sensitiva periférica con disestesias y parestesias intensas que precisaron tratamiento analgésico multimodal con diferentes fármacos neuromoduladores. Debido a la gravedad de la toxicidad autonómica y neurológica, la inmunoterapia con Naxitamab fue suspendida definitivamente.
En cuanto a la evolución oncológica, la reevaluación tras el tratamiento mostró inicialmente una remisión completa metabólica y medular. No obstante, seis meses después de la suspensión de la inmunoterapia se documentó una tercera recaída metastásica mediante gammagrafía con MIBG, con nuevas lesiones óseas compatibles con progresión de la enfermedad.
DISCUSIÓN
La introducción de la inmunoterapia dirigida frente al gangliósido GD2 ha supuesto uno de los avances terapéuticos más relevantes en el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo. Los anticuerpos monoclonales anti-GD2 han demostrado incrementar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, consolidándose como parte del tratamiento estándar en primera línea y adquiriendo un papel cada vez más importante en el manejo de la enfermedad refractaria o en recaída. En este contexto, Naxitamab ha mostrado resultados prometedores tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia, ofreciendo una opción terapéutica para pacientes con alternativas limitadas 2-4.
Sin embargo, la mejora en los resultados oncológicos ha ido acompañada de la aparición de un perfil de toxicidad diferente al observado con los tratamientos citotóxicos convencionales. Mientras que las complicaciones derivadas de la quimioterapia son ampliamente conocidas y protocolizadas, la creciente utilización de terapias inmunológicas está poniendo de manifiesto un espectro de efectos adversos inmunomediados y neurológicos cuyo conocimiento continúa siendo limitado. El presente caso ilustra de forma especialmente representativa este nuevo escenario terapéutico, en el que el control tumoral debe equilibrarse con la aparición de toxicidades potencialmente graves e incapacitantes.
El gangliósido GD2 constituye una excelente diana terapéutica debido a su elevada expresión en las células de neuroblastoma y su escasa distribución en tejidos normales. No obstante, este antígeno también se expresa en fibras nerviosas periféricas, neuronas sensitivas y componentes del sistema nervioso autónomo. Como consecuencia, la unión de los anticuerpos anti-GD2 puede inducir una lesión inmunomediada de estas estructuras, responsable de muchas de las toxicidades neurológicas descritas. El dolor neuropático constituye la manifestación clínica más frecuente y aparece en la mayoría de los pacientes durante la infusión, probablemente como consecuencia de la activación del complemento y de la estimulación de fibras nociceptivas. En cambio, la afectación del sistema nervioso autónomo representa una complicación mucho más infrecuente, aunque potencialmente más incapacitante.
La cronología de la sintomatología manifestada por nuestro paciente, iniciándose pocas semanas después del primer ciclo de Naxitamab y en ausencia de otras causas que justificaran el cuadro, apoya una relación causal con la inmunoterapia. El estudio cardiológico descartó enfermedad estructural o alteraciones del ritmo, mientras que la monitorización ambulatoria de la presión arterial confirmó una alteración significativa de la regulación autonómica. La evolución clínica tras la suspensión del tratamiento y la recuperación progresiva durante los meses posteriores refuerzan igualmente esta hipótesis.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la hipotensión ortostática secundaria a anticuerpos anti-GD2 probablemente refleja una alteración transitoria del sistema nervioso autónomo. En condiciones fisiológicas, el cambio desde el decúbito hasta la bipedestación produce un desplazamiento de aproximadamente 500–1000 mL de sangre hacia los miembros inferiores y el territorio esplácnico. La activación refleja del sistema nervioso simpático incrementa la resistencia vascular periférica, favorece el retorno venoso y mantiene el gasto cardíaco, limitando el descenso de la presión arterial5. La lesión funcional de las fibras simpáticas inducida por la inmunoterapia impediría la activación de estos mecanismos compensadores, condicionando hipotensión ortostática y taquicardia refleja. Aunque el mecanismo exacto continúa sin esclarecerse, la expresión fisiológica de GD2 en fibras nerviosas periféricas constituye la explicación más aceptada para esta toxicidad.
La experiencia publicada sobre disautonomía asociada a Naxitamab continúa siendo escasa. La mayor parte de los ensayos clínicos describen como efectos adversos predominantes el dolor neuropático, las reacciones relacionadas con la infusión, la hipertensión arterial transitoria, el broncoespasmo y las alteraciones oculares. Sin embargo, conforme aumenta la utilización clínica del fármaco comienzan a comunicarse complicaciones neurológicas menos frecuentes, incluyendo neuropatías sensitivas, neuropatías motoras y alteraciones autonómicas6. Es probable que la incidencia real de estas complicaciones permanezca infradiagnosticada debido a la limitada experiencia acumulada y a la ausencia de protocolos específicos de monitorización autonómica.
Otro aspecto de especial interés es el manejo terapéutico. En nuestro caso, la resolución del cuadro únicamente fue posible mediante un abordaje multidisciplinar coordinado entre Oncología Pediátrica, Nefrología y Cardiología. Las medidas generales encaminadas a aumentar la volemia y disminuir el acúmulo venoso periférico se asociaron al empleo de midodrina como agente vasoconstrictor periférico, tratamiento inmunomodulador mediante inmunoglobulinas intravenosas y corticoterapia de corta duración, así como control farmacológico de la taquicardia7. La recuperación clínica fue lenta pero progresiva, permitiendo la retirada completa del tratamiento en aproximadamente cuatro meses. Este patrón evolutivo sugiere que la lesión autonómica inducida por el anti-GD2 puede ser reversible si se reconoce de forma precoz y se instaura un tratamiento adecuado.
El paciente presentó una buena respuesta tras un único ciclo de inmunoterapia, alcanzando una remisión metabólica completa inicial. Sin embargo, la gravedad de la toxicidad obligó a suspender definitivamente el tratamiento, impidiendo completar la estrategia de consolidación prevista y condicionando posteriormente una nueva recaída de la enfermedad. Este hecho pone de manifiesto uno de los principales retos actuales de la inmunoterapia en el neuroblastoma: optimizar el beneficio antitumoral sin comprometer la seguridad del paciente. Conforme estos tratamientos se incorporan a fases más precoces de la enfermedad y aumentan las indicaciones de uso, resulta previsible que también aumente el número absoluto de pacientes que desarrollen toxicidades poco frecuentes.
Este fenómeno no es exclusivo de los anticuerpos anti-GD2. La incorporación de otras estrategias de inmunoterapia en oncología pediátrica, como las células CART, los anticuerpos biespecíficos o los inhibidores de puntos de control inmunitario (Checkpoint inhibitors), ha evidenciado igualmente la aparición de nuevos perfiles de toxicidad diferentes a los observados con la quimioterapia convencional8,9. El síndrome de liberación de citocinas, la neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes, las endocrinopatías autoinmunes o las hepatitis inmunomediadas constituyen ejemplos de complicaciones que anteriormente eran excepcionales en la práctica clínica pediátrica. Este cambio de paradigma obliga a ampliar el conocimiento de los especialistas y a establecer circuitos asistenciales multidisciplinares que permitan un diagnóstico y tratamiento precoces.
CONCLUSIÓN
El presente caso ilustra una complicación neurológica excepcional asociada a Naxitamab y pone de relieve la necesidad de mantener un elevado índice de sospecha ante la aparición de síntomas compatibles con disfunción autonómica durante el tratamiento con anticuerpos anti-GD2. La identificación temprana de estas complicaciones, junto con un manejo multidisciplinar individualizado, puede favorecer su reversibilidad y minimizar las secuelas funcionales. En una etapa en la que la inmunoterapia está transformando el pronóstico del neuroblastoma de alto riesgo, resulta igualmente imprescindible reconocer que el éxito terapéutico dependerá no solo de mejorar la eficacia antitumoral, sino también de anticipar, diagnosticar y tratar de forma adecuada las nuevas toxicidades derivadas de la activación del sistema inmunitario.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses.
ASPECTOS ÉTICOS
Se han respetado los principios éticos de confidencialidad y anonimización de datos conforme a la Declaración de Helsinki.
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