Segundo tumor primario de nasofaringe veinte años después de la radioterapia: a propósito de un caso

AUTORES

1. Rubén Ledesma Calvo. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Juan Manuel Acuña Macchi. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. María Fernández Rueda. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. Beatriz García Morales. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
5. Celeste del Pilar Cebollada Herrera. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. Susana Sánchez Rodríguez. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción. La aparición de una nueva lesión en la nasofaringe sobre un campo previamente irradiado plantea el diagnóstico diferencial entre recidiva tardía y segundo tumor primario, distinción con relevantes implicaciones pronósticas y terapéuticas. Los cambios reactivos post-radioterapia pueden simular o enmascarar la malignidad y retrasar el diagnóstico.

Caso clínico. Mujer de 84 años con antecedente de carcinoma de nasofaringe tipo linfoepitelioma (2005) tratado con quimiorradioterapia. Veinte años después presentó una masa en cavum con imagen sospechosa de malignidad, pero con biopsias repetidamente negativas o de carácter reactivo durante más de un año. La biopsia definitiva mostró un carcinoma escamoso in situ con focos sospechosos de microinvasión, p16 negativo y no asociado a virus de Epstein-Barr (VEB), con expresión de PD-L1 (CPS) de 80. Se estadificó como T3N0M0, estadio III. Desestimada la re-irradiación, se inició tratamiento con nivolumab.

Discusión y conclusión. El perfil histológico e inmunofenotípico (carcinoma escamoso queratinizante, p16 negativo, no asociado a VEB), distinto del primer tumor, junto con la latencia y la localización en el campo irradiado, favorece un segundo tumor primario (probablemente radioinducido) frente a una recidiva. La inmunoterapia constituye una opción razonable cuando la re-irradiación no es factible, especialmente ante una alta expresión de PD-L1.

PALABRAS CLAVE

Neoplasias nasofaríngeas, neoplasias primarias secundarias, neoplasias inducidas por radiación, inmunoterapia.

ABSTRACT

Introduction. A new nasopharyngeal lesion arising within a previously irradiated field raises the differential diagnosis between late recurrence and a second primary tumour, a distinction with major prognostic and therapeutic implications. Post-radiotherapy reactive changes may mimic or mask malignancy and delay diagnosis.

Case report. An 84-year-old woman with a history of lymphoepithelioma-type nasopharyngeal carcinoma (2005) treated with chemoradiotherapy presented twenty years later with a nasopharyngeal mass that was radiologically suspicious for malignancy but with repeatedly negative or reactive biopsies over more than one year. The definitive biopsy showed squamous cell carcinoma in situ with foci suspicious for microinvasion, p16-negative and not Epstein-Barr virus (EBV)-associated, with a PD-L1 combined positive score (CPS) of 80. It was staged as T3N0M0, stage III. Re-irradiation was ruled out and nivolumab was started, with stable disease on follow-up.

Discussion and conclusion. The histological and immunophenotypic profile, distinct from the first tumour, together with the latency and the in-field location, favours a second primary —likely radiation-induced— tumour over a recurrence. Immunotherapy is a reasonable option when re-irradiation is not feasible, particularly with high PD-L1 expression.

KEY WORDS

Nasopharyngeal neoplasms, neoplasms, second primary, neoplasms, radiation-induced, immunotherapy, nivolumab, b7-h1 antigen.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma de nasofaringe (CNF) es una neoplasia poco frecuente en áreas no endémicas. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud distingue el carcinoma escamoso queratinizante (tipo I), el carcinoma no queratinizante diferenciado (tipo II) y el indiferenciado o tipo linfoepitelioma (tipo III). Estos dos últimos suelen asociarse a la infección por VEB, mientras que la variante queratinizante se relaciona con factores ambientales como el tabaco. La radioterapia, con o sin quimioterapia concomitante, constituye el pilar del tratamiento y consigue un elevado control locorregional.

La prolongada supervivencia de estos pacientes ha hecho más visible una complicación tardía: la aparición de segundas neoplasias en el campo irradiado. Ante una nueva lesión nasofaríngea años después del tratamiento, resulta obligado diferenciar entre recidiva tardía y segundo tumor primario. Los criterios clásicos de Cahan para considerar una neoplasia como radioinducida exigen que asiente en el campo irradiado, que exista una latencia significativa y que su histología difiera de la del tumor original¹. La incidencia de segundos carcinomas escamosos de cabeza y cuello tras radioterapia por CNF se ha estimado entre el 0,82 % y el 5,6 %, con latencias medias en torno a dos décadas^2,3.

El diagnóstico de estas lesiones es especialmente difícil. Los cambios reactivos posradioterapia (hiperplasia pseudoepiteliomatosa, fibrosis y atipia regenerativa) pueden remedar o encubrir la malignidad, lo que conduce con frecuencia a biopsias falsamente negativas y a un retraso diagnóstico considerable. Presentamos un caso que ilustra esta dificultad y su abordaje terapéutico.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 84 años, exfumadora, con antecedentes de dislipemia, colitis ulcerosa y un carcinoma de nasofaringe tipo linfoepitelioma (T2N0M0) tratado con quimiorradioterapia concomitante en 2005. Permaneció en seguimiento con una zona costrosa en el cavum en sucesivas revisiones. La secuencia diagnóstica completa se resume en la Tabla 1.

En junio de 2024 fue remitida por insuficiencia ventilatoria nasal, taponamiento y obstrucción de ambas fosas de más de un mes de evolución. La fibroscopia mostró una masa que ocupaba la coana derecha y gran parte de la izquierda. Se inició entonces una secuencia de biopsias y exéresis (en consulta en junio de 2024 y cirugía endoscópica nasosinusal en julio, agosto y octubre de 2024) cuyos resultados histológicos fueron sistemáticamente benignos o reactivos: hiperplasia pseudoepiteliomatosa florida, papiloma escamoso e inflamación crónica, sin signos de infiltración neoplásica. El estudio inmunohistoquímico de estas muestras mostró índice proliferativo Ki67 de distribución basal-parabasal, p53 wild type y p16 negativo. En paralelo, la tomografía computarizada (TC) ya describía una neoplasia de cavum derecho localmente avanzada (T3N0 radiológico).

Pese a las exéresis, la lesión persistió y asoció hipoacusia y otalgia derechas progresivas. En 2025, las pruebas de imagen confirmaron tejido de aspecto tumoral en la pared posterior y derecha de la nasofaringe, con obliteración de ambas fositas de Rosenmüller y ocupación seromucosa de los oídos medios y mastoides de forma bilateral. La PET-TC (octubre de 2025) mostró un intenso depósito del radiotrazador en la pared posterior y derecha del cavum (SUVmáx 11,12), con extensión a la orofaringe y a ambas coanas y contacto con el clivus y la lámina medial del pterigoides derecho, sin adenopatías hipermetabólicas ni metástasis a distancia. La resonancia magnética (RM) corroboró una lesión neoplásica que se extendía al espacio parafaríngeo y al foramen yugular homolateral, con afectación ósea del clivus.

Tras presentarse en comité y ante la persistente discordancia clinicorradiológico-patológica, se realizó una nueva biopsia por CENS en octubre de 2025. El estudio anatomopatológico mostró una lesión papilomatosa escamosa florida y abigarrada con áreas de atipia franca y numerosas mitosis, con algún nido intraestromal, y se diagnosticó de carcinoma escamoso in situ con focos sospechosos de microinvasión sobre lesión papilomatosa atípica (techo y fosa nasal derecha) y papiloma escamoso con displasia leve (fosa nasal izquierda). El estudio inmunohistoquímico reveló p53 de expresión débil y parcheada, p16 negativo y una expresión de PD-L1 (CPS) extensa, con puntuación de 80. No se demostró asociación con VEB.

La lesión se estadificó como T3N0M0, estadio III (AJCC, 8.ª edición), interpretándose como recidiva tardía frente a segundo tumor primario. Dado el antecedente de irradiación previa, se desestimó la re-irradiación y, ante la alta expresión de PD-L1, se inició tratamiento con nivolumab en noviembre de 2025. En los controles posteriores (RM y TC de 2026) la enfermedad se mantuvo estable, con dificultad para precisar una mínima progresión por la abundancia de secreciones.

DISCUSIÓN

Recidiva tardía frente a segundo tumor primario. La distinción entre recidiva y segundo tumor primario es el eje del caso. El primer tumor era un carcinoma tipo linfoepitelioma, habitualmente asociado a VEB. La lesión actual es un carcinoma escamoso queratinizante, p16 negativo y no asociado a VEB. Este cambio de estirpe e inmunofenotipo, junto con la localización en el campo irradiado y la latencia cercana a veinte años, satisface los criterios de Cahan y apunta a un segundo tumor primario, probablemente radioinducido, más que a una recidiva del tumor de 2005¹. Las series de neoplasias radioinducidas de cabeza y cuello describen latencias medias en torno a dos décadas y predominio de la estirpe escamosa, en consonancia con este caso^2,3. No obstante, la condición de exfumadora introduce el fenómeno de cancerización de campo, por lo que la atribución causal exclusiva a la radioterapia no puede establecerse con certeza absoluta³.

La dificultad diagnóstica. El caso ilustra de forma paradigmática la trampa diagnóstica del cavum irradiado. Durante más de un año, una lesión radiológicamente sospechosa y metabólicamente ávida (SUVmáx 11,12) ofreció biopsias repetidamente negativas, dominadas por hiperplasia pseudoepiteliomatosa y cambios reactivos post-radioterapia. La progresión histológica desde papiloma hacia lesión papilomatosa atípica y, finalmente, carcinoma in situ con microinvasión subraya la necesidad de biopsias profundas y repetidas y de un seguimiento estrecho cuando la sospecha clínica persiste pese a una histología benigna. Esta dificultad está bien documentada: en series recientes, una proporción relevante de las neoplasias radioinducidas precisa una segunda o tercera biopsia para alcanzar el diagnóstico definitivo³.

Implicaciones terapéuticas. La re-irradiación suele estar limitada por la dosis acumulada, la toxicidad y la edad, como ocurrió en esta paciente. En un carcinoma escamoso queratinizante, p16 negativo y no asociado a VEB, el enfoque terapéutico se aproxima más al del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) que al del CNF clásico asociado a VEB. En el CECC recurrente o metastásico, el ensayo KEYNOTE-048 estableció el pembrolizumab (solo o con quimioterapia) como tratamiento de primera línea con beneficio en supervivencia según la expresión de PD-L1 (CPS ≥ 1 y, de forma más marcada, CPS ≥ 20)⁴, y el nivolumab demostró beneficio tras platino en el estudio CheckMate 141⁵.

Limitaciones. Se trata de la descripción de un único caso, con las limitaciones inherentes a este diseño. La confirmación del estado de VEB mediante EBER y el seguimiento a largo plazo permitirían precisar la naturaleza de la lesión y la durabilidad de la respuesta a la inmunoterapia.

CONCLUSIONES

Una nueva lesión nasofaríngea sobre un campo irradiado obliga a mantener un alto índice de sospecha y a perseverar en la confirmación histológica, ya que los cambios reactivos post-radioterapia pueden retrasar el diagnóstico durante meses o años.

El estudio histológico e inmunohistoquímico no solo confirma la malignidad, sino que ayuda a diferenciar un segundo tumor primario de una recidiva y orienta la estrategia terapéutica.

CONSIDERACIONES ÉTICAS Y DECLARACIONES

Consentimiento informado.

Se obtuvo el consentimiento informado de la paciente para la publicación del caso. Los datos se han presentado de forma anonimizada.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

FINANCIACIÓN

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

Tabla 1. Cronología de las pruebas diagnósticas.

CENS: cirugía endoscópica nasosinusal; CPS: combined positive score; PET-TC: tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; VEB: virus de Epstein-Barr.