Epilepsia neonatal dependiente de piridoxina. Disminución de nivel de conciencia con inicio de tratamiento con piridoxina oral

AUTORES

1. Gema Carmen Marcen. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. España.
2. Verónica Gimeno-Hernández Garza. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. España.
3. Alicia Frías Herrero. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. España.
4. Barbara Fernández Romero. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. España.
5. Ana Sangrós Giménez. FEA Pediatría Hospital Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Andrea Luna de Llobet Cucalón. FEA Pediatría Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. España.

RESUMEN

Las convulsiones neonatales son el signo más frecuente y distintivo de disfunción neurológica en los primeros años de vida. Reconocerlas puede ser un desafío debido a la variabilidad en la forma de presentación. La mayoría de las convulsiones neonatales son subclínicas. La mayoría de las convulsiones neonatales son causadas por eventos hipóxicosisquémicos, accidentes cerebrovasculares, hemorragias o infecciones, pero aproximadamente el 15% de los pacientes requerirán algoritmos más complejos para el diagnóstico, incluidos los cribados metabólico y genético.

Una de las causas infrecuentes y potencialmente tratables de encefalopatía epiléptica neonatal es la epilepsia dependiente de piridoxina. Presentamos el caso de una recién nacida con crisis en las primeras horas de vida, asociadas a acidosis metabólica e hiperlactacidemia, refractarias a múltiples fármacos anticomiciales, y presentando un patrón electroencefalográfico de brote-supresión con crisis eléctricas. Dada la refractarierdad a tratamiento habitual se realizan estudios metabólicos y genéticos y se inicia tratamiento con piridoxina oral, observándose rápida desaparición de las crisis eléctricas, pero asociando a las pocas horas del inicio importante deterioro neurológico con disminución de nivel de conciencia y depresión de actividad de fondo en electroencefalograma integrado por amplitud, que se recupera de forma progresiva en las próximas horas, permitiendo suspensión de tratamiento antipeliéptico y con evolución hacia la normalización de la exploración física y neurológica. Los hallazgos en pruebas complementarias confirmaron la sospecha clínica presentando elevación persistente de ácido pipecólico y el exoma confirmó posteriormente epilepsia dependiente de piridoxina por variantes patogénicas compuestas en heterocigosis del gen ALDH7A1.

Consideramos importante el diagnóstico de sospecha de las epilepsias dependientes de vitamina B6 en neonatos con crisis refractarias y patrón de brote-supresión, así como la posible aparición de depresión neurológica transitoria tras el inicio del tratamiento con piridoxina, descrito clásicamente tras administración intravenosa pero menos comunicado tras administración oral.

PALABRAS CLAVE

Epilepsia dependiente de piridoxina, crisis neonatales, ALDH7A1, brote-supresión, encefalopatía epiléptica, piridoxina oral.

ABSTRACT

Neonatal seizures are the most frequent and distinctive sign of neurological dysfunction in the first years of life. Recognizing them can be challenging due to their variability in presentation. Most neonatal seizures are subclinical. Although most neonatal seizures are caused by hypoxic-ischemic events, stroke, hemorrhage, or infections, approximately 15% of patients require more sophisticated diagnostic algorithms, including metabolic and genetic screening.

One of the uncommon causes of neonatal epileptic encephalopathy that is potentially treatable is pyridoxine-dependent epilepsy. We present the case of a newborn girl with seizures occurring within the first hours of life associated with metabolic acidosis and hyperlactatemia, refractory to multiple antiseizure medications, and presenting an electroencephalographic burst-suppression pattern and electrographic seizures. Given the refractoriness to conventional treatment, metabolic and genetic studies were performed and oral pyridoxine treatment was initiated, observing a rapid disappearance of electrographic seizures, but within a few hours after the start of treatment there was an important neurological deterioration with decreased level of consciousness and depression of background activity on amplitude-integrated EEG, which progressively recovered over the following hours, allowing withdrawal of antiseizure treatment and with evolution toward normalization of physical and neurological examination.

Complementary findings confirmed the clinical suspicion, showing persistent elevation of pipecolic acid, and exome sequencing subsequently confirmed pyridoxine-dependent epilepsy due to compound heterozygous pathogenic variants in the ALDH7A1 gene.

We consider it important to include vitamin B6-dependent epilepsies in neonates with refractory seizures and burst-suppression pattern, as well as the possible occurrence of transient neurological depression after initiation of pyridoxine treatment, classically described after intravenous administration but scarcely reported after oral administration.

KEY WORDS

Pyridoxine-dependent epilepsy, neonatal seizures, ALDH7A1, burst-suppression, epileptic encephalopathy, oral pyridoxine.

INTRODUCCIÓN

La epilepsia dependiente de piridoxina es una encefalopatía epiléptica neonatal infrecuente causada en la mayoría de los casos por variantes patogénicas en el gen ALDH7A1, responsable de la deficiencia de antiquitina. Se caracteriza por la aparición precoz de crisis epilépticas, habitualmente refractarias al tratamiento anticomicial convencional y con respuesta característica a la administración de piridoxina.

La presentación clínica neonatal es heterogénea e incluye crisis tónicas, clónicas, mioclónicas, encefalopatía, hipotonía y patrones electroencefalográficos severamente alterados, siendo relativamente frecuente el patrón de brote-supresión. Asimismo, pueden asociarse alteraciones metabólicas inespecíficas como hiperlactacidemia o acidosis metabólica, dificultando el diagnóstico diferencial con encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal.

La administración de piridoxina intravenosa puede asociarse ocasionalmente a depresión neurológica aguda, apnea o disminución transitoria del nivel de conciencia, probablemente secundaria a cambios bruscos en la neurotransmisión gabaérgica tras restaurarse la actividad dependiente de piridoxal-5-fosfato. Sin embargo, existen menos descripciones de este fenómeno tras su administración oral. Presentamos el caso de una recién nacida con epilepsia dependiente de piridoxina confirmada genéticamente, que presentó una marcada disminución del nivel de conciencia coincidiendo con el inicio de tratamiento oral con piridoxina y el cese simultáneo de las crisis eléctricas.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Embarazo controlado sin incidencias, con ecografías prenatales normales. Serologías negativas y sin factores de riesgo infeccioso. Parto inducido, instrumental con ventosa, con líquido claro, nace recién nacida término de 40+3 semanas de edad gestacional, test de Apgar 8/9, no precisa reanimación inicial, exploración física y neurológica normal tras el parto.

A las dos horas de vida inicia cuadro de desaturación, rigidez de extremidades superiores, discretos movimientos tónico-clónicos de extremidades inferiores y signos de distres respiratorio. Se realiza gasometría capilar en la que se objetiva acidosis metabólica severa y, con sospecha de crisis, se administra primera dosis de fenobarbital a 20 mg/kg con mejoría de la clínica. Trasladada a unidad neonatal con soporte respiratorio con CPAP, a su llegada de nuevo mala perfusión, palidez facial y movimientos anormales de las cuatro extremidades, con correlación con crisis eléctrica en EEG integrado, se inicia ventilación con presión positiva intermitente y se administra segundo bolo de fenobarbital, con lo que de nuevo cesa la clínica.

Monitorizada desde el ingreso con electroencefalograma integrado por amplitud (EEGa), registrándose en contexto de segundo episodio clínico correlato eléctrico compatible con crisis epiléptica, que cede tras segunda dosis de fenobarbital, tras administración de Fenobarbital el EEGa muestra patrón de brote-supresión con marcada depresión de la actividad de fondo. Ante la presencia de crisis, posible encefalopatía neonatal, acidosis metabólica severa con hiperlactacidemia y no haber corroborado en nuestro centro exploración neurológica normal en ningún momento se decide inclusión en programa de hipotermia terapéutica activa a las cinco horas de vida.

Se completa estudio de crisis convulsivas / encefalopatía neonatal con pruebas de primer y segundo nivel sin alteración. La ecografía transfontanelar inicial muestra hiperecogenicidad difusa de sustancia blanca, sin colapso ventricular y con índices de resistencia elevados.

Durante las siguientes 48 horas precisa continuar con tratamiento anticomicial según protocolo de la Unidad (Fenobarbital, Levetiracetam, Fenitonína) pese a lo que persisten frecuentes crisis eléctricas (tanto en EEG integrado como convencional), muchas de ellas sin correlato clínico evidente; así como tendencia a somnolencia e hipotonía axial. El patrón de EEG integrado continúa con un brote-supresión, con alternancia de periodos de supresión eléctrica y paroxismos mioclónicos.

Ante la persistencia de crisis refractarias a tratamiento se completa estudio con estudios metabólicos y genético ampliados, y se inicia tratamiento con cóctel vitamínico (piridoxal fosfato, ácido folínico, y biotina, todos ellos vía oral). Horas después del inicio de tratamiento, la paciente presenta rápido deterioro neurológico con disminución de nivel de conciencia, hipotonía generalizada y ausencia de respuesta a estímulos externos, mantiene reflejos protectores de vía aérea y esfuerzo respiratorio sin alteración, por lo que se inicia soporte respiratorio con ventilación mecánica no invasiva. En monitor de EEG integrado se objetiva depresión franca de actividad de fondo, virando a patrón inactivo y desaparición de las crisis eléctricas.

Dado deterioro neurológico brusco se realiza TC craneal de urgencia que muestra fino hematoma subdural parietooccipital derecho de 2-3 mm y pequeño foco hemorrágico occipital izquierdo cortical-subaracnoideo, sin otros hallazgos que justifiquen la situación clínica. Con TC que no justifica el deterioro y en paciente con politerapia anticomicial en contexto de tratamiento con hipotermia, por posibilidad de intoxicación farmacológica se decide suspensión progresiva del tratamiento antiepiléptico salvo coctel vitamínico.

En las próximas horas mejoría clínica progresiva, con prácticamente normalización de la exploración neurológica en aproximadamente 4-5 días, persistiendo únicamente parálisis facial e hipotonía axial. En las siguientes horas tras episodio de disminución de nivel de conciencia muestra también normalización de trazado de fondo de electroencefalograma, así como ausencia de nuevas crisis clínicas o eléctricas. La resonancia magnética craneal realizada previa al alta de Cuidados Intensivos evidencia fina lámina subdural posterior hemisférica derecha sin efecto de masa, mínima hemorragia intraventricular sin hidrocefalia y pequeños focos hemorrágicos frontales, occipitales y periventriculares, sin signos de lesión hipóxico-isquémica.

Durante su estancia en Cuidados Intermedios, la paciente continúa buena evolución clínica, llegan resultados de pruebas complementarias, entre las que destaca la elevación persistente del ácido pipecólico plasmático, así como excreción elevada de ácido láctico en orina. Un mes tras el alta hospitalaria, el estudio génetico exoma confirmó el diagnóstico de epilepsia dependiente de piridoxina / epilepsia precoz dependiente de vitamina B6, identificándose variantes patogénicas compuestas en heterocigosis en el gen ALDH7A1.

DISCUSIÓN

La epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) es una encefalopatía epiléptica neonatal poco frecuente, causada en la mayoría de los casos por variantes patogénicas en el gen ALDH7A1, que codifica la enzima antiquitina. La alteración del metabolismo de la lisina produce una inactivación funcional del piridoxal-5-fosfato (PLP), cofactor fundamental en múltiples vías metabólicas cerebrales, especialmente en la síntesis de neurotransmisores inhibitorios como el GABA. Como consecuencia, se genera un estado de hiperexcitabilidad neuronal que condiciona la aparición de crisis epilépticas de inicio precoz.

Clínicamente, la PDE suele manifestarse durante las primeras horas o días de vida mediante crisis refractarias al tratamiento anticomicial convencional. La semiología es variable e incluye crisis tónicas, clónicas, mioclónicas o episodios sutiles, con frecuencia asociados a encefalopatía y alteraciones importantes del EEG. En la literatura reciente se describe de forma repetida el patrón de brote-supresión como uno de los hallazgos electroencefalográficos más característicos en las formas neonatales graves, tal y como ocurrió en nuestra paciente.

Uno de los principales problemas diagnósticos en estos pacientes es la inespecificidad de la presentación inicial. La coexistencia de acidosis metabólica, hiperlactacidemia y depresión neurológica precoz hace que muchos casos sean inicialmente orientados como encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal, recibiendo incluso hipotermia terapéutica antes de sospechar una etiología metabólica o genética. Diversas revisiones recientes insisten en la necesidad de considerar las epilepsias dependientes de vitamina B6 dentro del diagnóstico diferencial de cualquier neonato con crisis refractarias y EEG gravemente alterado, especialmente cuando la evolución no es la esperada o las pruebas de neuroimagen no muestran lesiones hipóxico-isquémicas significativas.

En nuestro caso, la persistencia de crisis eléctricas a pesar de la politerapia anticomicial, junto con el patrón mantenido de brote-supresión y la ausencia de lesión hipóxico-isquémica en la resonancia magnética, orientaron hacia una posible encefalopatía metabólica. La elevación mantenida de ácido pipecólico plasmático supuso un hallazgo especialmente relevante, dado que constituye uno de los biomarcadores más asociados a deficiencia de antiquitina y PDE relacionada con ALDH7A1. El diagnóstico fue posteriormente confirmado mediante estudio genético, identificándose dos variantes patogénicas en heterocigosis compuesta.

En los últimos años se ha puesto de manifiesto la importancia del tratamiento precoz en estos pacientes. Aunque la respuesta clínica a piridoxina suele ser rápida, especialmente respecto al control de las crisis, varios estudios han demostrado que el retraso diagnóstico puede condicionar alteraciones cognitivas y del neurodesarrollo a largo plazo incluso en pacientes con adecuado control epiléptico. Por este motivo, algunos autores recomiendan iniciar tratamiento empírico con piridoxina ante la sospecha clínica de PDE mientras se completan los estudios metabólicos y genéticos.

Otro aspecto relevante de nuestra paciente fue la marcada disminución del nivel de conciencia observada tras el inicio de tratamiento con piridoxina oral, coincidiendo temporalmente con el cese de las crisis eléctricas en el EEGa y una intensa depresión de la actividad de fondo. Aunque este fenómeno ha sido descrito previamente tras administración intravenosa de piridoxina, existen menos referencias en relación con la vía oral.

La literatura disponible describe casos de apnea, hipotonía, somnolencia profunda e incluso necesidad de soporte ventilatorio tras la administración de piridoxina, especialmente en neonatos con epilepsias dependientes de vitamina B6. Se ha propuesto que este fenómeno podría estar relacionado con una restauración brusca de la neurotransmisión gabaérgica en un cerebro previamente sometido a hiperexcitabilidad mantenida. La recuperación súbita de la actividad dependiente de PLP produciría un incremento rápido de neurotransmisión inhibitoria, condicionando depresión cortical transitoria y disminución del nivel de conciencia.

Algunos autores incluso sugieren que esta respuesta paradójica podría constituir un marcador indirecto de sensibilidad a piridoxina. En este sentido, resulta especialmente llamativa en nuestra paciente la asociación temporal entre el empeoramiento clínico y la desaparición simultánea de las crisis eléctricas en el EEG, apoyando una posible relación fisiopatológica entre ambos fenómenos.

CONCLUSIONES

La epilepsia dependiente de piridoxina debe sospecharse ante todo neonato con crisis refractarias de inicio precoz, especialmente en presencia de patrón de brote-supresión y ausencia de hallazgos estructurales que expliquen la encefalopatía. El reconocimiento temprano de esta entidad resulta fundamental, ya que se trata de una causa potencialmente tratable de epilepsia neonatal.

La determinación de biomarcadores metabólicos, como el ácido pipecólico, y el estudio genético dirigido permiten confirmar el diagnóstico y orientar el manejo a largo plazo. No obstante, dada la importancia del inicio precoz del tratamiento, la administración empírica de piridoxina debe considerarse incluso antes de disponer de confirmación definitiva.

Finalmente, nuestro caso resalta que el inicio de tratamiento con piridoxina puede asociarse a cambios clínicos llamativos, incluyendo disminución transitoria del nivel de conciencia, incluso tras administración oral. Este hallazgo, aunque poco descrito, no debe interpretarse necesariamente como un empeoramiento irreversible, especialmente cuando se acompaña de desaparición de la actividad epiléptica en el EEG.

BIBLIOGRAFÍA

1. Coughlin CR, Swanson MA, Spector E, et al. Pyridoxine-dependent epilepsy. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 2023.
2. Plecko B, Paul K, Paschke E, et al. Biochemical and clinical spectrum of pyridoxine-dependent epilepsy. Epilepsia. 2007;48(1):95-107.
3. Mills PB, Struys E, Jakobs C, et al. Mutations in antiquitin in individuals with pyridoxine-dependent seizures. Nat Med. 2006;12(3):307-309.
4. Rios-Pohl L, et al. Epilepsy phenotypes of vitamin B6-dependent diseases: an updated systematic review. Children (Basel). 2023;10(3):553.
5. Coughlin CR, et al. Pyridoxine-dependent epilepsy: current perspectives and questions for future research. J Inherit Metab Dis. 2023.
6. Bok LA, et al. The EEG response to pyridoxine-IV neither identifies nor excludes pyridoxine-dependent epilepsy. Epilepsia. 2010;51(12):2406-2411.
7. Tam EWY, et al. Pyridoxine-responsive neonatal epileptic encephalopathy associated with PNPO deficiency. Mol Genet Metab. 2015;116(1-2):16-22.
8. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responsive seizures. Dev Med Child Neurol. 2001;43(6):416-420.
9. Gospe SM. Neonatal vitamin-responsive epileptic encephalopathies. Chang Gung Med J. 2010;33(1):1-12.
10. Stockler S, Plecko B, Gospe SM Jr, et al. Pyridoxine dependent epilepsy and antiquitin deficiency: clinical and molecular characteristics and recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Mol Genet Metab. 2011;104(1-2):48-60.