Síndrome de Alport asociado a glomeruloesclerosis focal y segmentaria según patrón histológico: estrategia de nefroprotección triple en enfermedad renal crónica G3aA3

AUTORES

1. Tania Villagrasa Villagrasa. Servicio de Nefrología, Hospital de Barbastro (Huesca). España.
2. Laura Arnaudas Casanova. Servicio de Nefrología, Hospital de Barbastro (Huesca). España.
3. Ignacio López Alejandre. Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
4. Daniel Joaquín Aladrén Gonzalvo. Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

RESUMEN

El síndrome de Alport es una nefropatía hereditaria causada por mutaciones en los genes del colágeno tipo IV, manifestándose inicialmente como hematuria macro o microscópica y adelgazamiento de la membrana basal glomerular. En su evolución, puede presentar lesiones histológicas secundarias como la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), lo que incrementa notablemente la proteinuria y acelera la progresión hacia la enfermedad renal crónica (ERC) terminal. Se describe el caso de una paciente de 42 años, natural de Colombia, con ERC estadio G3aA3, hipertensión arterial, acúfenos y antecedentes de biopsia renal en su país de origen sugestiva de síndrome de Alport con patrón de GEFS (tipo NOS) y alteración ultraestructural de membrana basal delgada. En las revisiones nefrológicas actuales se constata una función renal estable (creatinina 1,08 mg/dl, filtrado glomerular 63 ml/min) pero con proteinuria persistente en rango subnefrótico alto (proteinuria de 3,2 g/24h) y microhematuria. Ante la presencia de factores de progresión, se implementó una terapia de nefroprotección optimizada basada en el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (cambio de losartán a valsartán), la introducción e incremento escalonado de un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2 – empagliflozina 25 mg) y triple terapia lipídica por dislipemia mixta grave (estatinas, ezetimiba y ácidos grasos omega-3). El manejo precoz y multifactorial resulta indispensable para enlentecer el deterioro renal y mitigar el riesgo cardiovascular en nefropatías proteinúricas estructurales.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, proteinuria.

ABSTRACT

Alport syndrome is a hereditary nephropathy caused by mutations in the type IV collagen genes, initially presenting as macroscopic or microscopic haematuria and thinning of the glomerular basement membrane. During its course, it may develop secondary histological lesions such as focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), which markedly increases proteinuria and accelerates progression towards end-stage chronic kidney disease (CKD). We describe the case of a 42-year-old woman, born in Colombia, with stage G3aA3 CKD, arterial hypertension, tinnitus and a history of a renal biopsy performed in her country of origin suggestive of Alport syndrome with an FSGS pattern (NOS type) and ultrastructural thin basement membrane changes. Current nephrology follow-up shows stable renal function (creatinine 1.08 mg/dl, glomerular filtration rate 63 ml/min) but persistent proteinuria in the high subnephrotic range (proteinuria of 3.2 g/24h) and microhaematuria. Given the presence of progression risk factors, an optimised nephroprotective strategy was implemented, based on blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (switching from losartan to valsartan), the introduction and stepwise up-titration of a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i – empagliflozin 25 mg) and triple lipid-lowering therapy for severe mixed dyslipidaemia (statins, ezetimibe and omega-3 fatty acids). Early, multifactorial management is essential to slow renal deterioration and mitigate cardiovascular risk in structural proteinuric nephropathies.

KEY WORDS

Alport syndrome, glomerulosclerosis, focal segmental.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Alport es una enfermedad genética de las membranas basales que afecta fundamentalmente a los glomérulos renales, la cóclea y los ojos. Está causado por variantes patogénicas en los genes COL4A3, COL4A4 o COL4A5, que codifican las cadenas α3, α4 y α5 del colágeno tipo IV¹. Ultraestructuralmente, la patología debuta con un adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular (MBG), indistinguible inicialmente de la enfermedad por membrana basal delgada, que evoluciona con el tiempo hacia la laminación, engrosamiento e irregularidad de la misma.

A medida que el daño podocitario progresa debido al estrés mecánico y estructural en la pared capilar, es frecuente observar en la microscopía óptica áreas de esclerosis e hialinosis segmentaria, catalogadas clásicamente como una lesión secundaria de Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (GEFS). Esta superposición histológica echa por tierra el antiguo concepto de benignidad y suele marcar el inicio de una proteinuria significativa y un declive progresivo de la función renal. El objetivo del presente artículo es exponer el abordaje terapéutico de una paciente joven con esta asociación diagnóstica, incidiendo en las herramientas actuales de nefroprotección y el manejo de comorbilidades.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Anamnesis y antecedentes:

Mujer de 42 años, natural de Colombia y residente en España desde hace 18 meses, remitida desde el ámbito de la Atención Primaria a las consultas externas de Nefrología para estudio y optimización terapéutica de proteinuria de rango subnefrótico.

Como antecedentes personales de interés, presentaba intolerancia medicamentosa a la hioscina (Buscapina), negando hábitos tóxicos como tabaquismo o enolismo. Había sido diagnosticada de hipertensión arterial (HTA) en su país de origen a los 36 años, así como de sospecha clínica de síndrome de Alport. Entre sus antecedentes ginecoobstétricos constaban dos gestaciones resueltas mediante cesárea sin abortos previos. Refería episodios aislados de infecciones del tracto urinario bajo y un episodio de cólico renal hace aproximadamente cinco años. En el ámbito familiar, presentaba sospecha de agregación familiar por vía paterna, con tías diagnosticadas de patología renal no filiada que no habían precisado terapia de sustitución renal (TSR), y progenitores con HTA de inicio temprano. Su situación basal era independiente para las actividades básicas de la vida diaria, desempeñando un trabajo activo en el sector de la limpieza.

La paciente aportó copias parciales de informes anatomopatológicos correspondientes a dos biopsias renales practicadas en Bogotá en el año 2018. En dichos reportes se describía un hallazgo predominante consistente en un patrón de lesión tipo Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (clasificación NOS / Not Otherwise Specified) que justificaba la proteinuria, asociado a un marcado adelgazamiento global y difuso del espesor de la membrana basal glomerular, orientando el cuadro hacia una alteración ultraestructural compatible con síndrome de Alport o nefropatía por membrana basal delgada.

Exploración física y situación actual:

En las revisiones consecutivas en consulta externa, la paciente se manifestaba clínicamente asintomática desde la perspectiva urémica y cardiovascular: negaba disnea, ortopnea o presencia de edemas en miembros inferiores, refiriendo únicamente sintomatología rinorreica leve y lumbalgia mecánica secundaria a una discopatía conocida (para la cual evitaba estrictamente el uso de antiinflamatorios no esteroideos, AINE). En ocasiones describía fluctuaciones en sus cifras tensionales domiciliarias y un síndrome miccional esporádico. Se encontraba en seguimiento por el Servicio de Otorrinolaringología debido a acúfenos bilaterales, habiéndose descartado hipoacusia mediante una audiometría que confirmó normoacusia.

A la exploración física en consulta, destacaba un control tensional limítrofe-alto de 140/95 mmHg, una frecuencia cardiaca de 95 lpm y un peso estable de 70,1 kg tras realizar modificaciones dietéticas durante los últimos seis meses. No se evidenciaron edemas periféricos ni signos de sobrecarga volumétrica. La paciente refirió el consumo por iniciativa propia de suplementos de potasio y magnesio, indicándose su suspensión inmediata.

Pruebas complementarias:

Perfil bioquímico y hematológico (febrero de 2026): creatinina sérica de 1,08 mg/dl con un filtrado glomerular estimado (FGe) por ecuación CKD-EPI de 63 ml/min, situándola en un estadio G3a de ERC. Cifras de urea en 47 mg/dl y glucemia basal de 91 mg/dl (HbA1c: 5%). El perfil lipídico evidenció una dislipemia mixta persistente con triglicéridos de 266 mg/dl (con antecedentes de hipertrigliceridemia severa previa de hasta 682 mg/dl). Electrólitos séricos, perfil hepático y proteinograma dentro de la normalidad.

Estudio inmunológico y serológico: títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos a dilución 1/160 con patrón moteado (ac-2), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) negativos, fracciones de complemento (C4: 56,8 mg/dl) e inmunoglobulinas séricas normales. Serologías virales negativas.

Estudio de orina de 24 horas y sedimento: se confirmó una proteinuria persistente en rango subnefrótico alto con una excreción total de proteínas de 3.234 mg en 24 horas (volumen de diuresis: 2.200 ml). El cociente albúmina/creatinina (CAC) fue de 1.806 mg/g y el cociente proteína/creatinina (CPC) de 2.119 mg/g. El examen del sedimento urinario objetivó proteinuria de 300 mg/dl y microhematuria significativa con la presencia de 20 a 45 eritrocitos por campo.

Pruebas de imagen: la ecografía renal realizada en febrero de 2025 mostró riñones de tamaño, ecoestructura y relación cortico-medular conservados y acordes a la edad cronológica, sin signos de ectasia de la vía urinaria. Un TC abdominal de control (octubre de 2025) objetivó riñones ortotópicos y confirmó como único hallazgo una imagen de aspecto quístico simple de 23 mm en el polo superior del riñón derecho, descartando macrolitiasis o urectasia.

Evolución clinicoterapéutica y plan de acción:

Ante el diagnóstico definitivo de enfermedad renal crónica estadio G3aA3 secundaria a una nefropatía estructural de base (síndrome de Alport con GEFS secundaria), con función renal nitrogenada estable pero con un componente proteinúrico de alto riesgo de progresión, se optó por un abordaje terapéutico agresivo basado en tres ejes:

1. Optimización del bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): inicialmente la paciente recibía losartán 100 mg por la noche. Con el objetivo de maximizar el efecto antiproteinúrico y optimizar el control de los picos hipertensivos referidos, se sustituyó el losartán por valsartán a dosis plenas, añadiéndose de forma condicional amlodipino 5 mg como medicación de rescate ante crisis hipertensivas detectadas mediante automonitorización de la presión arterial (AMPA).

2. Introducción e incremento de inhibidores de SGLT2 (iSGLT2): se inició inicialmente empagliflozina (Jardiance) a dosis de 10 mg/día tras instruir a la paciente en medidas de autocuidado (especialmente higiene genitourinaria para prevenir infecciones fúngicas). En la evaluación consecutiva, dada la excelente tolerancia, la estabilidad del filtrado glomerular y la necesidad de intensificar la reducción de la proteinuria, se incrementó la dosis de empagliflozina a 25 mg/día.

3. Tratamiento metabólico y del medio interno: para combatir la dislipemia mixta y disminuir el riesgo cardiovascular, se pautó terapia combinada con atorvastatina/ezetimiba (Atorduo 40/10 mg en la cena) y se optimizó la dosis de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (incrementando de 2 a 6 cápsulas diarias distribuidas en tres tomas). Asimismo, ante la detección de un déficit crónico de vitamina D (12 ng/ml) y una ferropenia subclínica (ferritina 27 ng/ml, IST 17,3%), se prescribió calcifediol oral (1 cápsula cada 15 días) e hidróxido férrico polimaltosado oral (1 cápsula diaria durante 3 meses).

A nivel logístico, se solicitó formalmente a la paciente la localización del informe íntegro del estudio genético realizado en su país de origen. En caso de no ser recuperado, se programará la realización del estudio genético de panel de nefritis hereditaria/Alport. Se pautaron interconsultas preferentes con los Servicios de Oftalmología (búsqueda de lenticono o manchas retinofoveales) y Cardiología (ecocardiograma transtorácico de control por HTA de larga evolución). Tras un control telefónico intermedio satisfactorio a las dos semanas, se programó una revisión presencial en el plazo de tres meses con analítica completa y orina de 24 horas para evaluar el impacto de la triple terapia antiproteinúrica.

DISCUSIÓN

La coexistencia de lesiones de GEFS en pacientes con síndrome de Alport o nefropatía por membrana basal delgada representa un factor de mal pronóstico renal bien documentado en la literatura contemporánea. Clásicamente considerada una entidad de curso benigno en mujeres heterocigotas para mutaciones ligadas al cromosoma X (COL4A5) o portadoras de formas autosómicas, la evidencia demuestra que hasta un tercio de estas pacientes desarrolla proteinuria significativa y esclerosis glomerular secundaria debido al daño podocitario crónico inducido por la debilidad de la MBG¹.

El pilar fundamental del tratamiento en estos estadios no es inmunosupresor, sino hemodinámico y nefroprotector. En este sentido, la sustitución o intensificación de los IECA o ARA-II constituye el primer escalón terapéutico. No obstante, la gran innovación en el manejo de las nefropatías genéticas proteinúricas no diabéticas ha sido la incorporación de los iSGLT2. Ensayos clínicos de gran envergadura (como DAPA-CKD² y EMPA-KIDNEY³) han demostrado que fármacos como la empagliflozina reducen de forma drástica la presión intraglomerular al restaurar el feedback tubuloglomerular, disminuyendo de forma independiente la proteinuria y retrasando la caída a largo plazo del filtrado glomerular, independientemente del origen genético o histológico de la enfermedad renal.

Paralelamente, el control de los factores metabólicos es crítico. La dislipemia mixta severa que presentaba la paciente ejerce un efecto sinérgico de lipotoxicidad a nivel del mesangio y los podocitos, acelerando las lesiones de esclerosis. La combinación de estatinas de alta potencia, ezetimiba y dosis óptimas de omega-3 busca mitigar este componente de progresión. Por último, la corrección de factores del microambiente renal, como la hipovitaminosis D y la ferropenia, coadyuva en el control de la inflamación y el daño intersticial crónico.

CONCLUSIONES

El abordaje de la ERC secundaria a síndrome de Alport con patrón histológico de GEFS debe ser multifactorial y precoz. La estabilidad funcional nitrogenada (FGe 63 ml/min) en una paciente joven ofrece una ventana de oportunidad terapéutica idónea. La instauración de una estrategia de nefroprotección triple —bloqueo optimizado del SRAA, dosis máximas de iSGLT2 y control lipídico estricto—, combinada con hábitos de vida saludables y la evitación estricta de nefrotóxicos (AINE), representa el estándar de cuidado actual para minimizar la progresión hacia la insuficiencia renal terminal y evitar la necesidad de terapias de sustitución a medio plazo. El diagnóstico definitivo mediante el rescate o la reactivación del estudio genético permitirá consolidar el consejo genético familiar pertinente⁴.

BIBLIOGRAFÍA

1. Savige J, Storgaard M, Dirckx R, Aksenova M, Grunfeld JP, Deltas C, et al. The clinical need for accurate genetic testing in Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2021;17(11):761-773.
2. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446.
3. Herrington WG, Staplin N, Green JB, Hauske SJ, Emberson J, Preiss D, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-127.
4. Gross O, Kashtan CE, Rheault MN, Flinter F, Savige J, Miner JH, et al. Advances in the genetics and management of Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(12):2037-2045.