Angioedema recurrente e hipocomplementemia profunda como contexto de actividad inmunológica en lupus eritematoso sistémico de inicio infantil: caso clínico

AUTORES

1. Giuliano Boselli Oporto. Reumatología. Hospital Comarcal de Alcañiz. Teruel, España.
2. Amaya Medrano Pardo. Bioquímica Clínica. Hospital Ernest Lluch, Calatayud. Zaragoza, España.
3. Alberto Gallardo García. Inmunología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
4. Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada. Farmacia Hospitalaria. Hospital Ernest Lluch, Calatayud. Zaragoza, España.
5. Pilar Rivero Sobreviela. Oncología médica. Hospital Ernest Lluch, Calatayud. Zaragoza, España.

RESUMEN

El lupus eritematoso sistémico de inicio infantil constituye una enfermedad autoinmune multisistémica potencialmente grave, caracterizada con frecuencia por mayor actividad inmunológica y una mayor probabilidad de afectación orgánica que el lupus de inicio adulto. El angioedema recurrente es una manifestación infrecuente en este contexto y plantea un diagnóstico diferencial amplio, que incluye mecanismos mastocitarios, angioedema hereditario y alteraciones adquiridas del sistema del complemento. Se presenta el caso de una paciente de 12 años con seis episodios de angioedema desde julio de 2025 hasta el inicio de hidroxicloroquina, asociado a artralgias y artritis clínicamente objetivada de la quinta articulación interfalángica proximal de la mano derecha. El estudio inmunológico demostró anticuerpos antinucleares 1:160 con patrón homogéneo, anticuerpos anti-ADN bicatenario superiores a 666,9 UI/mL e hipocomplementemia intensa y persistente. En septiembre de 2025 presentó C3 de 34 mg/dL, C4 inferior a 4 mg/dL, CH50 inferior a 10 U/mL y C1-inhibidor antigénico discretamente bajo. El estudio de SERPING1 fue negativo y la actividad funcional de C1-inhibidor se mantuvo normal, por lo que el angioedema hereditario clásico por déficit o disfunción de C1-inhibidor se consideró improbable. Ante persistencia de actividad clínica e inmunológica se administraron pulsos de metilprednisolona, se instauró micofenolato sódico y se reinició belimumab subcutáneo. Este caso subraya la necesidad de evaluar de manera dirigida el angioedema recurrente en pacientes con sospecha de lupus pediátrico, integrar la interpretación del complemento con el fenotipo clínico y excluir mecanismos alternativos antes de atribuir causalidad directa al LES.

PALABRAS CLAVE

Lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso sistémico de inicio infantil, angioedema, sistema del complemento.

ABSTRACT

Childhood-onset systemic lupus erythematosus is a potentially severe multisystem autoimmune disease, frequently characterized by higher immunological activity and a greater risk of organ involvement than adult-onset lupus. Recurrent angioedema is an uncommon manifestation in this setting and raises a broad differential diagnosis, including mast cell-mediated mechanisms, hereditary angioedema, and acquired abnormalities of the complement system. We report the case of a 12-year-old girl with six episodes of angioedema from July 2025 until hydroxychloroquine initiation, associated with arthralgia and clinically confirmed arthritis of the fifth proximal interphalangeal joint of the right hand. Immunological testing showed antinuclear antibodies at 1:160 with a homogeneous pattern, anti-double-stranded DNA antibodies above 666.9 IU/mL, and severe persistent hypocomplementemia. In September 2025, C3 was 34 mg/dL, C4 was below 4 mg/dL, CH50 was below 10 U/mL, and antigenic C1 inhibitor was mildly reduced. SERPING1 testing was negative and C1-inhibitor functional activity remained normal; therefore, classic hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency or dysfunction was considered unlikely. Given persistent clinical and immunological activity, intravenous methylprednisolone pulses were administered, sodium mycophenolate was started, and subcutaneous belimumab was resumed. This case highlights the need for targeted assessment of recurrent angioedema in patients with suspected pediatric lupus, for integration of complement results with the clinical phenotype, and for exclusion of alternative mechanisms before assigning direct causality to systemic lupus erythematosus.

KEY WORDS

Systemic lupus erythematosus, childhood-onset systemic lupus erythematosus, angioedema, complement system proteins.

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico de inicio infantil, también denominado lupus eritematoso sistémico juvenil, corresponde al inicio de la enfermedad antes de los 18 años. Aunque representa una proporción minoritaria del conjunto de pacientes con lupus, se asocia a actividad inflamatoria e inmunológica relevante desde fases tempranas y a una carga considerable de morbimortalidad a lo largo de la vida^1,2. En comparación con el LES de inicio adulto, son más frecuentes o más prominentes las manifestaciones hematológicas, renales, mucocutáneas y neuropsiquiátricas, por lo que resulta esencial una evaluación sistemática de la afectación orgánica y un seguimiento estrecho^1-3.

El diagnóstico de LES es clínico y requiere integrar manifestaciones compatibles, autoinmunidad específica y exclusión razonable de diagnósticos alternativos. Los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2019 establecen como criterio de entrada la positividad de anticuerpos antinucleares en título igual o superior a 1:80 y, posteriormente, ponderan criterios clínicos e inmunológicos. La positividad de anticuerpos anti-ADN bicatenario aporta seis puntos y la reducción simultánea de C3 y C4 aporta cuatro puntos, sin que los criterios de clasificación sustituyan el juicio clínico individual⁴.

El angioedema recurrente en población pediátrica exige considerar diversos mecanismos. Cuando no se acompaña de habones o prurito y se asocia a alteraciones de C4 o de C1-inhibidor, debe valorarse un mecanismo mediado por bradicinina. El angioedema hereditario clásico asociado a C1-inhibidor se caracteriza por descenso de la concentración antigénica y/o de la actividad funcional de C1-inhibidor, habitualmente con C4 bajo. El angioedema adquirido por alteración de C1-inhibidor es raro y puede asociarse a enfermedades autoinmunes o linfoproliferativas; con frecuencia presenta C1q bajo, aunque la evaluación debe individualizarse^5,6. Se han comunicado casos de angioedema adquirido en el contexto de LES juvenil, lo que convierte esta asociación en un punto de interés clínico, particularmente cuando existe consumo intenso de complemento^7,8.

Se presenta una paciente pediátrica con angioedema recurrente, serología lúpica altamente positiva, hipocomplementemia profunda y persistente y artritis periférica, en quien el estudio no apoyó angioedema hereditario clásico por déficit o disfunción de C1-inhibidor.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 12 años, con peso de 53 kg, talla de 152 cm e índice de masa corporal de 22,9 kg/m². Se ha preservado su anonimato de acuerdo con los principios éticos aplicables a la publicación de casos clínicos en menores de edad.

Desde julio de 2025 presentó seis episodios de angioedema recurrente, hasta el inicio de tratamiento con hidroxicloroquina el 25 de agosto de 2025. La información disponible no permite caracterizar de forma exhaustiva el fenotipo de cada episodio; se recomienda completar antes del envío definitivo la localización predominante, duración, presencia o ausencia de urticaria y prurito, existencia de síntomas abdominales o compromiso de vía aérea, desencadenantes, tratamiento administrado y respuesta clínica.

En septiembre de 2025 se realizó estudio del complemento, objetivándose C3 de 34 mg/dL, C4 inferior a 4 mg/dL y CH50 inferior a 10 U/mL. El C1-inhibidor antigénico fue de 12,9, discretamente inferior al intervalo de referencia del laboratorio, situado entre 15 y 35. La actividad funcional de C1-inhibidor fue normal y el estudio genético de SERPING1 resultó negativo.

El tratamiento con hidroxicloroquina, comercializada como Dolquine, se inició el 25 de agosto de 2025. La dosis exacta de inicio fue de 200mg/dia. Durante un ingreso posterior, el fármaco se suspendió temporalmente por dudas sobre su continuidad y se reinició al alta hospitalaria.

En controles posteriores realizados bajo tratamiento y fuera de los episodios de angioedema se mantuvo una hipocomplementemia profunda. En mayo de 2026 se registraron C3 de 43,8 mg/dL, C4 de 3,61 mg/dL y CH50 inferior a 12,43 U/mL.

Durante la valoración de julio de 2026, refería artralgias y se objetivó clínicamente artritis de la quinta articulación interfalángica proximal de la mano derecha. El perfil inmunológico mostró ANA positivos a título 1:160 con patrón homogéneo y anti-ADN bicatenario superiores a 666,9 UI/mL, con un límite de normalidad de 27 UI/mL. Los anticuerpos anti-Ro52, anti-Ro60, anti-La/SSB, anti-RNP/Sm, anti-Sm, anti-nucleosomas y anti-histonas fueron negativos.

En la misma evaluación, el hemograma no mostró citopenias: hemoglobina 12,7 g/dL, leucocitos 6,50 × 10³/µL y plaquetas 239 × 10³/µL. La creatinina sérica fue de 0,52 mg/dL. El análisis de orina fue negativo para hematuria y leucocituria; el cociente proteína/creatinina fue de 117 mg/g y el cociente albúmina/creatinina de 2,6 mg/g. Por tanto, no se objetivaron datos analíticos de nefritis lúpica activa en esa determinación. Destacaban albúmina de 3,1 g/dL y proteínas totales de 5,6 g/dL, sin albuminuria significativa. La PCR fue de 8,1 mg/L, la VSG de 11 mm/h y la ferritina de 192,1 ng/mL. Los valores de AST, ALT, GGT, LDH y bilirrubina fueron normales.

Ante los hallazgos de actividad clínica e inmunológica, se administraron bolos de metilprednisolona intravenosa de 500 mg diarios durante tres días consecutivos, los días 23, 24 y 25 de julio de 2026. La corticoterapia oral se suspendió temporalmente durante la administración de los pulsos. Se inició micofenolato a dosis de 360 mg cada 12 horas y se reinició belimumab subcutáneo, 200 mg semanal. Tras una tolerancia inicial favorable, se incrementó la dosis de micofenolato a 540 mg cada 12 horas al alta.

La pauta de belimumab subcutáneo de 200 mg semanal es concordante con la pauta autorizada para pacientes pediátricos con LES de peso igual o superior a 40 kg.^9,10.

TRATAMIENTO Y EVALUACIÓN

La estrategia terapéutica se dirigió a controlar la actividad lúpica clínica e inmunológica, reducir la exposición mantenida a glucocorticoides y establecer tratamiento inmunomodulador de mantenimiento. La hidroxicloroquina se considera terapia basal en ausencia de contraindicación en el LES pediátrico, por su contribución a la prevención de brotes y el control de las manifestaciones cutáneo-articulares e inmunológicas^2,11.

Los pulsos intravenosos de metilprednisolona se emplearon para conseguir una acción antiinflamatoria rápida en el contexto de actividad relevante. El inicio de un derivado de ácido micofenólico y el reinicio de belimumab respondieron a la necesidad de intensificar el control de la enfermedad. El micofenolato se emplea ampliamente en LES pediátrico, especialmente en nefritis lúpica y, de manera individualizada, en manifestaciones extrarrenales que requieren ahorro de glucocorticoides. Belimumab, dirigido frente al estimulador de linfocitos B o BLyS, está indicado como tratamiento añadido en LES activo con autoanticuerpos positivos a partir de los cinco años de edad^2,9,10.

La evaluación de respuesta que deberá completarse en la versión definitiva incluirá: número de recurrencias de angioedema tras la intensificación terapéutica; exploración articular; evolución de C3, C4, CH50 y anti-ADN bicatenario; dosis y descenso de glucocorticoides; tolerancia al micofenolato y a belimumab; infecciones; analítica hematológica, función renal y sedimento urinario/proteinuria seriados; así como adherencia a hidroxicloroquina y cribado oftalmológico.

DISCUSIÓN

El presente caso ilustra una combinación clínicamente relevante de angioedema recurrente, alteración profunda y persistente del complemento, positividad intensa de anti-ADN bicatenario y manifestación articular inflamatoria en una paciente con LES de inicio infantil. La coexistencia de C3, C4 y CH50 marcadamente reducidos, aun en determinaciones obtenidas fuera de los episodios de angioedema y bajo tratamiento, es compatible con activación sostenida de la vía clásica del complemento en un contexto de actividad inmunológica lúpica.

La paciente presenta ANA positivos a 1:160, que constituyen el criterio de entrada de EULAR/ACR 2019. El anti-ADN bicatenario marcadamente positivo aportaría seis puntos, siempre que el método utilizado cumpla el requisito de alta especificidad; el descenso simultáneo de C3 y C4 aportaría cuatro puntos. La artritis objetivada en una IFP documenta un hallazgo clínico inflamatorio compatible con LES.⁴.

La ausencia de citopenias y de alteraciones urinarias significativas en julio de 2026 indica que no existía evidencia analítica de afectación hematológica o renal activa en esa fecha. En particular, la creatinina normal, la ausencia de hematuria y el cociente proteína/creatinina dentro del límite del laboratorio no apoyaban nefritis lúpica activa. La hipoalbuminemia leve no debe atribuirse a pérdidas urinarias en esta muestra, dado que la albuminuria era normal; debe interpretarse en relación con actividad inflamatoria, estado nutricional, pérdidas extrarrenales, dilución u otras causas clínicas.

El angioedema es el componente más distintivo del caso. En pacientes con episodios recurrentes, la evaluación debe separar un mecanismo histaminérgico de uno mediado por bradicinina. La información clínica imprescindible para esta diferenciación incluye urticaria o prurito, tiempo de instauración y resolución, síntomas abdominales, edema de lengua o laringe, respuesta a antihistamínicos/corticoides/adrenalina y antecedentes familiares. En este caso, el C4 persistentemente bajo y el discreto descenso antigénico de C1-inhibidor justificaron el estudio de angioedema hereditario por C1-INH. Sin embargo, la actividad funcional normal de C1-inhibidor y el estudio negativo de SERPING1 hacen improbable el angioedema hereditario clásico por déficit o disfunción de C1-inhibidor^5,6.

El angioedema hereditario con C1-inhibidor normal no queda formalmente excluido por el estudio descrito, pero su patrón bioquímico suele mostrar C4 y C1-INH normales. El descenso concomitante de C3, C4 y CH50, la serología lúpica altamente positiva y la persistencia de hipocomplementemia fuera de las crisis favorecen que el consumo sistémico de complemento por actividad lúpica sea un elemento central en la interpretación. Aun así, no se puede afirmar una relación causal directa entre LES y angioedema únicamente a partir de estos datos.

El angioedema adquirido asociado a LES es una entidad infrecuente, incluida la población juvenil. En los casos relacionados con alteración adquirida de C1-INH suelen encontrarse descenso funcional y/o antigénico de C1-INH y C1q bajo; ocasionalmente se detectan autoanticuerpos contra C1-INH. Por ello, la determinación de C1q, la repetición simultánea de C1-INH antigénico y funcional con C4 en periodos sintomáticos y asintomáticos, y la eventual determinación de anticuerpos anti-C1-INH si está disponible, aumentarían la solidez de la caracterización fisiopatológica^5-8.

La intensificación terapéutica mediante pulsos de metilprednisolona, micofenolato y belimumab se alinea con el principio de tratar la actividad lúpica de forma precoz y de reducir progresivamente la exposición a glucocorticoides. En el LES pediátrico se recomienda mantener hidroxicloroquina salvo contraindicación y emplear inmunomoduladores o agentes biológicos añadidos en función de la actividad, gravedad, afectación de órgano y respuesta al tratamiento previo^2,11. En esta paciente, la pauta subcutánea semanal de belimumab fue adecuada para su peso superior a 40 kg^9,10.

CONCLUSIONES

El angioedema recurrente puede coexistir con LES de inicio infantil y con una actividad inmunológica intensa caracterizada por anti-ADN bicatenario muy elevado e hipocomplementemia profunda. En una paciente pediátrica con episodios recurrentes de edema, el estudio debe incluir evaluación clínica dirigida y determinación de C4, C1-inhibidor antigénico y funcional, junto con C1q cuando exista sospecha de angioedema adquirido.

En el caso presentado, el estudio negativo de SERPING1 y la actividad funcional normal de C1-inhibidor hicieron improbable el angioedema hereditario clásico por déficit o disfunción de C1-INH. La hipocomplementemia persistente fuera de las crisis, junto con la alta actividad serológica lúpica, apoya una asociación entre el angioedema y el contexto inflamatorio-autoinmune, sin permitir demostrar causalidad directa.

La evaluación seriada de actividad clínica, autoanticuerpos, complemento, función renal y toxicidad terapéutica será determinante para valorar la respuesta a la combinación de hidroxicloroquina, corticoides, micofenolato y belimumab, así como para prevenir daño acumulado a largo plazo.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Para el caso actual ambos padres han expresado su consentimiento para su publicación.

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ANEXOS

Anexo 1. Cronología clínica y analítica: