Carcinoma escamoso de cabeza y cuello de origen desconocido p16/p40 positivo con sospecha de enfermedad ganglionar bilateral. A propósito de un caso

AUTORES

1. Gemma Liria Fernández.  Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
2. Alicia Climente González. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza. España.
3. Ana Galán García. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
4. Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
5. Claudia Laborda Díaz. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.

RESUMEN

Introducción: el carcinoma escamoso de cabeza y cuello de origen desconocido (SCCUP) constituye entre el 2% y el 9% de los tumores malignos de esta localización, y en la actualidad se asocia con frecuencia creciente a infección por virus del papiloma humano (VPH). Se presenta un caso de SCCUP p16/p40 positivo con hallazgos de imagen sugestivos de enfermedad ganglionar bilateral, tratado de forma completa mediante cirugía y radioquimioterapia adyuvante. Caso clínico: se describe el caso de una paciente exfumadora que consultó por adenopatías laterocervicales derechas de 4 meses de evolución. La biopsia con aguja gruesa confirmó metástasis ganglionar de carcinoma escamoso p16 positivo. La tomografía por emisión de positrones (PET-TC) mostró un conglomerado adenopático derecho en niveles II-III y adenopatías contralaterales de menor tamaño, junto con un discreto aumento de actividad en epiglotis e hipofaringe izquierda, sin correlato en la panendoscopia ni en la fibrolaringoscopia dirigida. Ante la ausencia de primario tras estudio exhaustivo (cTxN2bM0), se realizó amigdalectomía palatina ipsilateral y vaciamiento cervical funcional derecho, con anatomía patológica de un único ganglio metastásico (1/11) sin extensión extracapsular, p16 y p40 positivos, y expresión de PD-L1 (CPS > 1-20). Dada la naturaleza p16-positiva de la enfermedad y la sospecha de bilateralidad ganglionar, se administró radioterapia con técnica de intensidad modulada y boost integrado simultáneo en 30 fracciones (66 Gy sobre la enfermedad ganglionar contralateral no resecada y de alta sospecha radiológica; 60 Gy sobre el lecho quirúrgico y áreas ganglionares adyacentes; 54 Gy sobre el eje mucosofaríngeo y los niveles ganglionares electivos bilaterales), junto con quimioterapia concomitante con cisplatino semanal. El tratamiento se completó con toxicidad aguda manejable, y la reevaluación posterior no mostró signos de enfermedad locorregional ni a distancia. Discusión-conclusiones: el caso ilustra los principales retos diagnósticos y terapéuticos del SCCUP en la era del VPH y de la tomografía por emisión de positrones, y la necesidad de individualizar el tratamiento adyuvante -incluyendo los volúmenes de irradiación mucosa y ganglionar y el esquema de quimioterapia concomitante- de acuerdo con el estatus molecular, la extensión ganglionar y las guías clínicas vigentes.

PALABRAS CLAVE

Neoplasias de cabeza y cuello, neoplasias primarias desconocidas, papillomavirus humano, disección del cuello, quimioradioterapia, tonsilectomía.

ABSTRACT

Introduction: squamous cell carcinoma of unknown primary in the head and neck (SCCUP) accounts for 2%-9% of head and neck malignancies and is increasingly associated with human papillomavirus (HPV) infection. We present a case of p16/p40-positive SCCUP with imaging findings suggestive of bilateral nodal disease, treated to completion with surgery and adjuvant chemoradiotherapy. Case report: a former smoker presented with right-sided cervical lymphadenopathy of four months’ duration. Core needle biopsy confirmed nodal metastasis of p16-positive squamous cell carcinoma. Positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) showed a right level II-III nodal conglomerate and smaller contralateral nodes, together with mild increased uptake in the epiglottis and left hypopharynx, with no correlate on panendoscopy or directed fiberoptic laryngoscopy. With no primary tumor identified after thorough workup (cTxN2bM0), ipsilateral palatine tonsillectomy and right functional neck dissection were performed, with histopathology showing a single metastatic node (1/11) without extranodal extension, positive for p16 and p40, with PD-L1 expression (CPS > 1-20). Given the HPV-related nature of the disease and the suspected nodal bilaterality, radiotherapy was delivered using intensity-modulated technique with simultaneous integrated boost over 30 fractions (66 Gy to the unresected, radiologically highly suspicious contralateral nodal disease; 60 Gy to the surgical bed and adjacent nodal areas; 54 Gy to the pharyngeal mucosal axis and bilateral elective nodal levels), together with concurrent weekly cisplatin. Treatment was completed with manageable acute toxicity, and subsequent reassessment showed no locoregional or distant disease. Discussion-conclusions: this case illustrates the main diagnostic and therapeutic challenges of SCCUP in the HPV and PET-CT era, and the need to individualize adjuvant treatment -including mucosal and nodal irradiation volumes and the concurrent chemotherapy regimen- according to molecular status, nodal extent and current clinical guidelines.

KEY WORDS

Head and neck neoplasms, neoplasms, unknown primary, human papillomavirus, neck dissection, chemoradiotherapy, tonsillectomy.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello de origen desconocido (SCCUP, por sus siglas en inglés) se define como la presencia de metástasis ganglionares cervicales confirmadas histológicamente sin identificación de un tumor primario tras una evaluación diagnóstica completa, y constituye una entidad poco frecuente que representa entre el 2% y el 9% de los tumores malignos de cabeza y cuello¹. Su prevalencia ha disminuido progresivamente con la mejora de las técnicas de imagen -especialmente la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET-TC)- y de los procedimientos endoscópicos, aunque el aumento de casos asociados al virus del papiloma humano (VPH) ha compensado en parte esta tendencia².

La mayoría de los tumores ocultos de cabeza y cuello se originan en la orofaringe, fundamentalmente en la amígdala palatina y la base de la lengua, hallazgo que se relaciona con la elevada prevalencia de infección por VPH en estos pacientes². La determinación de p16 (como marcador subrogado de VPH) y, en casos p16-negativos, del virus de Epstein-Barr, forma parte del algoritmo diagnóstico estándar, ya que orienta tanto la localización probable del primario oculto como el pronóstico y el planteamiento terapéutico¹.

El objetivo de este trabajo es presentar un caso de SCCUP p16/p40 positivo con sospecha de afectación ganglionar bilateral en las pruebas de imagen, describiendo el proceso diagnóstico y la decisión terapéutica multidisciplinar, y contextualizándolo con las guías clínicas actuales de manejo de esta entidad.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se trata de una paciente exfumadora de casi 30 años (un paquete y medio al día) y con consumo ocasional de alcohol, con antecedentes personales de bocio multinodular normofuncionante, síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño y exéresis previa de un lipoma. Como antecedentes familiares destacan neoplasias en varios familiares de primer y segundo grado (madre: cáncer de ovario, piel y estómago; padre: presunto hepatocarcinoma metastásico; abuelo materno: cáncer de pulmón).

Fue valorada en Otorrinolaringología por la aparición de adenopatías laterocervicales derechas de 4 meses de evolución, sin disfagia ni disnea asociadas. La ecografía cervical mostró dos adenopatías de aspecto patológico en la región cervical derecha, confirmadas por TC como una masa laterocervical derecha de aproximadamente 4 cm en nivel II, con otra formación adyacente de 1,5 cm. La biopsia con aguja gruesa (BAG) de la adenopatía confirmó la infiltración por carcinoma de células escamosas moderadamente diferenciado (G2), no queratinizante, con positividad para p16, hallazgo altamente sugestivo de origen orofaríngeo relacionado con VPH¹.

El estudio de extensión con PET-TC mostró un conglomerado adenopático laterocervical derecho en niveles II-III de 57 x 40 x 33 mm (SUVmáx. 24,26), una adenopatía adicional de 19 mm en nivel III (SUVmáx. 21,75), y adenopatías contralaterales de menor tamaño y menor captación en niveles Ib y IIa izquierdos (SUVmáx. 8,4 y 5,5, respectivamente), todas ellas sugestivas de metástasis ganglionares. Se observó, además, un discreto aumento de actividad metabólica en la epiglotis (SUVmáx. 19,14) y en la vertiente lateral izquierda de la hipofaringe (SUVmáx. 15,9), hallazgos que podían corresponder a un posible tumor primario oculto en dichas localizaciones.

Siguiendo el algoritmo diagnóstico recomendado, se realizó panendoscopia bajo anestesia general con toma de biopsias dirigidas de amígdala lingual, que resultaron negativas para malignidad (tejido linfoide asociado a mucosa sin evidencia de neoplasia), sin objetivarse lesiones en seno piriforme ni en área retrocricoidea. Posteriormente se realizó una fibrolaringoscopia dirigida revisando exhaustivamente laringe, supraglotis, amígdala lingual, valéculas y senos piriformes, sin hallar ninguna lesión mucosa sospechosa que correlacionase con la captación observada en el PET-TC, lo que ilustra la conocida limitación de especificidad de esta prueba en la valoración de estructuras de pequeño tamaño y con inflamación fisiológica¹.

Con el diagnóstico de carcinoma de origen desconocido cTxN2bM0, el caso se presentó en Comité de Tumores, donde se decidió tratamiento quirúrgico de inicio mediante amigdalectomía palatina derecha (ipsilateral a la adenopatía) y vaciamiento ganglionar cervical funcional derecho, siguiendo la recomendación de explorar quirúrgicamente el lecho amigdalar ipsilateral ante un SCCUP unilateral sin primario identificado en el estudio no invasivo¹.

El estudio anatomopatológico de la amígdala mostró hipertrofia del tejido amigdalar con cambios inflamatorios, sin evidencia de neoplasia. El vaciamiento cervical funcional derecho confirmó carcinoma escamoso metastásico moderadamente diferenciado (G2) en 1 de los 11 ganglios aislados (1/11), con el nódulo de mayor tamaño de 50 x 35 x 32 mm, sin extensión extranodal y con el margen coincidiendo con la cápsula ganglionar. El estudio inmunohistoquímico confirmó positividad para p16 y p40, con expresión de PD-L1 (clon SP263) con un CPS superior a 1-20.

Dada la naturaleza p16/p40 positiva de la neoplasia -compatible con origen orofaríngeo relacionado con VPH- y la presencia de adenopatías contralaterales de menor tamaño identificadas por PET-TC pero no abordadas quirúrgicamente, el Comité de Tumores indicó tratamiento adyuvante con radioquimioterapia. Se planificó un esquema de 33 sesiones sobre las áreas ganglionares, valorando la inclusión de la mucosa orofaríngea en el volumen de irradiación. Se solicitó una TC posquirúrgica de reevaluación y se completó la valoración bucodental y endocrinológica pretratamiento habitual en estos pacientes.

La TC de planificación, realizada tras el inicio del tratamiento (con 6 sesiones de radioterapia ya administradas), mostró cambios mínimos en la región laterocervical derecha tras la cirugía, sin adenopatías cervicales de tamaño significativo, estructuras faringolaríngeas conservadas y sin signos sugestivos de resto o recidiva tumoral; se objetivaron hallazgos pulmonares inespecíficos ya conocidos (nódulos milimétricos de aspecto granulomatoso, estables) sin adenopatías mediastínicas ni axilares patológicas.

El tratamiento se completó mediante radioterapia con técnica de intensidad modulada (IMRT/VMAT) y boost integrado simultáneo en 30 fracciones, con la siguiente prescripción de volúmenes y dosis: PTV66 (66 Gy, 2,2 Gy/fracción) sobre las adenopatías captantes en niveles IB y IIa izquierdos, identificadas en el PET-TC prequirúrgico y no abordadas quirúrgicamente, tratadas con intención radical dada la elevada sospecha de malignidad por su patrón de captación; PTV60 (60 Gy, 2 Gy/fracción) sobre el lecho quirúrgico y los niveles ganglionares II y III derechos (componente adyuvante postoperatorio) y los niveles IB y II izquierdos, adyacentes a la enfermedad ganglionar contralateral; y PTV54 (54 Gy, 1,8 Gy/fracción) sobre el eje mucosofaríngeo electivo hasta la laringe -respetando la nasofaringe, dada la ausencia de sospecha de origen nasofaríngeo y de positividad para virus de Epstein-Barr- junto con los niveles ganglionares electivos IB, IVa, V y VII derechos, y III-IV, V y VII izquierdos. Esta estrategia combinó, por tanto, un componente adyuvante sobre el lecho quirúrgico derecho con un componente de intención radical sobre la enfermedad ganglionar contralateral no confirmada histológicamente pero considerada metastásica por su intensa captación en el PET-TC, en línea con la recomendación de tratar de forma bilateral tanto el cuello como la mucosa orofaríngea en pacientes con adenopatía bilateral (AJCC 8ª edición N2) y SCCUP¹. Se administró de forma concomitante quimioterapia con cisplatino semanal a dosis de 40 mg/m², completando 6 de los 6 ciclos previstos sin necesidad de reducción de dosis, decisión individualizada adoptada en Comité de Tumores dada la sospecha de bilateralidad ganglionar y la ausencia de contraindicaciones al platino.

El tratamiento fue tolerado adecuadamente, con toxicidad aguda máxima consistente en mucositis orofaríngea grado 2, xerostomía grado 1 y disfagia grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versión 5.0), sin requerir soporte nutricional mediante sonda ni interrupciones del tratamiento. En la valoración de respuesta realizada tras la finalización de la radioquimioterapia, mediante exploración clínica y pruebas de imagen de reevaluación, no se objetivaron signos de enfermedad locorregional activa ni a distancia, encontrándose la paciente actualmente en seguimiento periódico clínico-radiológico según el protocolo habitual para carcinomas de cabeza y cuello VPH-relacionados.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Este caso ilustra el algoritmo diagnóstico recomendado por las guías actuales para el SCCUP^1,4: historia clínica y exploración física completas con laringoscopia flexible, biopsia (aguja fina o gruesa) de la adenopatía cervical, determinación de p16/VPH en los niveles II-III, TC cervical con contraste como primera prueba de imagen y, si no se localiza el primario, PET-TC como siguiente escalón diagnóstico, seguido de panendoscopia con biopsias dirigidas y amigdalectomía ipsilateral -o bilateral según sospecha clínica- en caso de adenopatía unilateral. En nuestro caso, a pesar de haberse completado todo este algoritmo, incluyendo hallazgos de PET-TC sugestivos de captación mucosa en epiglotis e hipofaringe, no se logró identificar el tumor primario, una circunstancia que ocurre hasta en el 50% de los casos incluso con un estudio exhaustivo y contemporáneo².

La ausencia de correlación entre la captación de FDG observada en la PET-TC y los hallazgos endoscópicos/histológicos es un fenómeno reconocido, ya que la sensibilidad de esta prueba para detectar primarios ocultos de pequeño tamaño es limitada y su especificidad puede verse comprometida por captación inflamatoria fisiológica en estructuras como la epiglotis¹. Este hallazgo refuerza la necesidad de biopsias dirigidas y, ante la ausencia de lesión visible, de amigdalectomía -y no solo biopsia- del lecho amigdalar ipsilateral, dado que incrementa significativamente la tasa de detección del primario respecto a la biopsia simple^1,8.

Desde el punto de vista quirúrgico, el abordaje realizado en nuestra paciente -amigdalectomía ipsilateral y vaciamiento cervical funcional- se ajusta a las recomendaciones vigentes para SCCUP unilateral de bajo volumen (N1-N2a/N2b con hasta 2 ganglios afectos), en el que tanto la cirugía definitiva como la radioterapia son opciones válidas tras discusión multidisciplinar¹. El hallazgo patológico de un único ganglio metastásico sin extensión extranodal (1/11) sería, en un escenario de disección de alta calidad y ausencia completa de sospecha de enfermedad adicional, subsidiario de observación sin radioterapia adyuvante según las recomendaciones de ASCO¹. Sin embargo, en nuestro caso concurrieron dos factores que motivaron la indicación de radioquimioterapia adyuvante: por un lado, la disección incluyó solo 11 ganglios (por debajo del umbral de 18 ganglios que define una disección de alta calidad según dicha guía)¹; por otro, el PET-TC pretratamiento había identificado adenopatías contralaterales de menor tamaño no abordadas quirúrgicamente, lo que planteaba la posibilidad de enfermedad ganglionar bilateral no confirmada histológicamente.

En relación con los volúmenes de irradiación, las guías disponibles muestran matices relevantes para la toma de decisiones en la enfermedad p16-positiva. Las recomendaciones GEORCC señalan que la mucosa orofaríngea ipsilateral debe incluirse en el volumen de irradiación mucosa salvo que se haya realizado amigdalectomía sin evidencia de enfermedad o no se haya demostrado infección por VPH², lo que en sentido estricto podría cuestionar la necesidad de irradiar la mucosa orofaríngea ipsilateral en nuestra paciente, dado que la amigdalectomía fue negativa. No obstante, ASCO recomienda de forma más conservadora que los pacientes con adenopatía bilateral (AJCC 8ª edición N2) y SCCUP reciban tratamiento bilateral de la mucosa orofaríngea¹, una recomendación más acorde con el escenario de nuestra paciente dada la sospecha de bilateralidad por imagen, aún sin confirmación histológica. Esta discordancia entre guías subraya la importancia de individualizar la decisión en Comité de Tumores, considerando el balance entre el riesgo de infratratamiento de un primario oculto y la toxicidad asociada a la irradiación mucosa extensa.

Respecto al tratamiento de las cadenas ganglionares, la serie retrospectiva más amplia de SCCUP tratado en la era de PET-TC e IMRT describe tasas de control regional a 5 años del 90% y una supervivencia específica de enfermedad del 78%, identificando la extensión extracapsular, el estadio N3 y las adenopatías en niveles bajos del cuello como factores asociados a peor pronóstico y mayor riesgo de metástasis a distancia³, lo que en dicha serie justificó la adición de quimioterapia concomitante. En nuestro caso, la ausencia de extensión extranodal y el bajo volumen ganglionar patológico son factores favorables, si bien la sospecha de bilateralidad por imagen y la naturaleza p16-positiva de la enfermedad -que las guías tratan con recomendaciones de cobertura ganglionar y mucosa bilateral- determinaron finalmente la indicación de radioquimioterapia adyuvante sobre observación exclusiva.

El esquema de dosis y fraccionamiento finalmente empleado -boost integrado simultáneo en 30 fracciones, con una dosis máxima de 66 Gy sobre la enfermedad ganglionar contralateral no resecada y de alta sospecha radiológica, 60 Gy sobre el lecho quirúrgico y las áreas ganglionares adyacentes, y 54 Gy sobre el eje mucosofaríngeo y los niveles ganglionares electivos- es concordante con los rangos recomendados tanto por ASCO (dosis biológicamente equivalente de 70 Gy sobre la enfermedad ganglionar macroscópica, en torno a 50-60 Gy sobre las áreas de riesgo microscópico o el lecho quirúrgico, y 60-66 Gy sobre regiones con extensión extracapsular)¹ como por GEORCC (50-54 Gy sobre mucosa y cadenas de bajo riesgo, escalando hasta 60-66 Gy sobre las áreas de mayor sospecha)². Cabe destacar que la enfermedad ganglionar contralateral (niveles IB y IIa izquierdos) se trató con una dosis de intención radical (66 Gy) pese a no disponer de confirmación histológica, una decisión basada exclusivamente en su patrón de captación en el PET-TC; esta aproximación, habitual en la práctica clínica ante hallazgos de alta sospecha radiológica, ilustra una de las limitaciones inherentes al manejo del SCCUP, en el que la ausencia de tejido patológico de todas las áreas sospechosas obliga a una toma de decisiones basada en la integración de la imagen funcional con el juicio clínico. Asimismo, la inclusión de todo el eje mucosofaríngeo hasta la laringe -respetando la nasofaringe por la ausencia de positividad para virus de Epstein-Barr o afectación del nivel V- representa una estrategia de cobertura mucosa más amplia que la propuesta por GEORCC, que restringe la irradiación electiva a la orofaringe ipsilateral cuando la amigdalectomía ha sido negativa², y se aproxima más al abordaje bilateral extenso descrito clásicamente en la literatura previa a la generalización del PET-TC y la IMRT³, reflejando de nuevo la falta de consenso definitivo sobre la extensión óptima del volumen mucoso electivo en esta entidad. En cuanto a la quimioterapia concomitante, la evidencia prospectiva de mayor calidad para su empleo en el contexto adyuvante se centra en pacientes con márgenes afectos o extensión extracapsular, circunstancias ausentes en el componente quirúrgico derecho de nuestra paciente; su indicación en este caso respondió a una decisión individualizada del Comité de Tumores ante la enfermedad ganglionar contralateral tratada con intención radical, optándose por un esquema de cisplatino semanal (40 mg/m²) por su perfil de toxicidad más favorable frente a la pauta trisemanal clásica, tal y como contemplan las guías como alternativa razonable cuando existen dudas sobre la idoneidad de la dosis intermitente estándar¹. La buena tolerancia del tratamiento y la ausencia de enfermedad en la reevaluación posterior son coherentes con el pronóstico globalmente favorable descrito para el SCCUP tratado con técnicas de IMRT/VMAT contemporáneas, con tasas de control locorregional en torno al 90% y de supervivencia específica de enfermedad cercanas al 80% a los 5 años en las series más amplias³.

Como conclusión, este caso pone de manifiesto la complejidad del manejo del SCCUP p16-positivo cuando existe discordancia entre los hallazgos radiológicos (sugestivos de enfermedad bilateral) y los histológicos tras la cirugía inicial (enfermedad ganglionar mínima unilateral), así como la utilidad -pero también las limitaciones de especificidad- de la PET-TC en la localización de primarios ocultos. La decisión terapéutica debe apoyarse en un algoritmo diagnóstico protocolizado y en la discusión multidisciplinar, individualizando los volúmenes de irradiación mucosa y ganglionar de acuerdo con el estatus VPH/p16, el número y la lateralidad de los ganglios afectos, y la calidad de la disección quirúrgica realizada.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Los datos clínicos presentados han sido anonimizados, sin identificación de la paciente por nombre ni iniciales, conforme a las normas éticas de esta revista. Se informó a la paciente del uso de su caso clínico con fines de difusión científica de forma confidencial, contando con su consentimiento para su publicación. No se declaran conflictos de interés por parte de las/los autoras/es.

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ANEXOS

Tabla 1. Hallazgos anatomopatológicos de la pieza quirúrgica.

Tabla 2. Cronología resumida del caso clínico.

Tabla 3. Esquema de radioterapia y quimioterapia administrado.