Adrenocarcinoma virilizante: características clínicas y el papel de la radioterapia en su manejo terapéutico

AUTORES

1. Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza, España.
2. Gemma Liria Fernández.  Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza, España.
3. Ana Galán García. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.
4. Claudia Laborda Díaz. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.
5. Alicia Climente González. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza, España.

RESUMEN

El carcinoma adrenocortical (ACC) es una neoplasia endocrina infrecuente, con una incidencia estimada de 0,7 a 2 casos por millón de habitantes al año y caracterizada por un comportamiento agresivo. Entre el 40% y el 60% de los casos son funcionantes, y dentro de este grupo la virilización aislada, secundaria a hipersecreción androgénica, constituye una presentación minoritaria pero clínicamente relevante, ya que suele asociarse a mayor probabilidad de malignidad. El tratamiento de elección continúa siendo la resección quirúrgica completa; sin embargo, la alta tasa de recidiva locorregional y a distancia ha impulsado la búsqueda de tratamientos complementarios. Tradicionalmente, el ACC ha sido considerado un tumor radiorresistente, lo que relegó a la radioterapia a un papel secundario en su manejo. No obstante, la evidencia acumulada en las últimas dos décadas sugiere que la radioterapia adyuvante sobre el lecho tumoral puede mejorar el control locorregional, y que la radioterapia paliativa resulta eficaz para el control del dolor y de las complicaciones derivadas de metástasis óseas y de otras localizaciones. El presente artículo revisa las características clínicas del adrenocarcinoma virilizante y analiza, a partir de la literatura disponible, el papel actual y las perspectivas futuras de la radioterapia en su tratamiento.

PALABRAS CLAVE

Carcinoma adrenocortical, virilización, hiperandrogenismo, radioterapia adyuvante.

ABSTRACT

Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare endocrine malignancy, with an estimated incidence of 0.7 to 2 cases per million inhabitants per year, and is characterized by aggressive behavior. Between 40% and 60% of cases are functioning tumors, and within this group, isolated virilization secondary to androgen hypersecretion represents an uncommon but clinically relevant presentation, as it is often associated with a higher likelihood of malignancy. Complete surgical resection remains the treatment of choice; however, the high rate of locoregional and distant recurrence has prompted the search for complementary therapeutic strategies.

Traditionally, ACC has been considered a radioresistant tumor, which relegated radiotherapy to a secondary role in its management. Nevertheless, evidence accumulated over the past two decades suggests that adjuvant radiotherapy to the tumor bed may improve locoregional control, while palliative radiotherapy is effective in controlling pain and complications arising from bone metastases and other metastatic sites. This article reviews the clinical characteristics of virilizing adrenocortical carcinoma and analyzes, based on the available literature, the current role and future perspectives of radiotherapy in its treatment.

KEY WORDS

Adrenocortical carcinoma, virilization, hyperandrogenism, adjuvant radiotherapy.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma adrenocortical (ACC) es una neoplasia maligna originada en la corteza suprarrenal, con una incidencia anual estimada entre 0,7 y 2 casos por millón de habitantes, y una distribución bimodal de edad, con picos en la primera década de vida y entre la cuarta y quinta décadas. Se trata de uno de los tumores endocrinos más agresivos, con una supervivencia global media de 3 a 4 años tras el diagnóstico¹.

Entre el 40% y el 60% de los ACC son funcionantes, es decir, secretan hormonas esteroideas de forma autónoma¹,². La combinación de cortisol y andrógenos es la presentación funcional más frecuente y, cuando aparece, resulta altamente sugestiva de malignidad³. La virilización aislada —secundaria a la hipersecreción androgénica pura, sin hipercortisolismo asociado— es, en cambio, una forma de presentación poco común, reportada en apenas un 3-5% de los casos en adultos, aunque más frecuente en la población pediátrica, donde constituye el motivo de consulta predominante¹^,⁴. Clínicamente se manifiesta con hirsutismo, acné, alopecia androgénica, oligo-amenorrea, clitoromegalia y engrosamiento de la voz en mujeres, así como con pseudopubertad precoz en niñas y niños prepúberes¹^,⁴.

Debido a su rareza, el manejo terapéutico del ACC —virilizante o no— se ha basado históricamente en series de casos y estudios retrospectivos multicéntricos, más que en ensayos clínicos aleatorizados³. La cirugía con resección completa (R0) representa el único tratamiento potencialmente curativo, pero la recurrencia locorregional o a distancia ocurre en hasta el 85% de los pacientes, incluso después de una resección considerada radical^3,5. Este escenario ha motivado la evaluación de terapias adyuvantes, entre ellas la radioterapia, cuyo papel ha sido históricamente controvertido debido a la percepción de que el ACC es un tumor radiorresistente⁶^,⁷. El objetivo de este artículo es analizar las características clínicas del adrenocarcinoma virilizante y revisar la evidencia disponible sobre el papel actual de la radioterapia, tanto adyuvante como paliativa, en su tratamiento.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica orientada a responder dos preguntas: (1) ¿cuáles son las características clínicas, hormonales e histopatológicas del adrenocarcinoma virilizante? y (2) ¿cuál es el papel actual de la radioterapia en el tratamiento del carcinoma adrenocortical, con énfasis en su indicación adyuvante y paliativa?

Se consultaron bases de datos biomédicas (PubMed/MEDLINE y PubMed Central) empleando combinaciones de los términos «adrenocortical carcinoma», «virilization», «virilizing», «hyperandrogenism», «radiotherapy» y «adjuvant radiotherapy». Se priorizaron series retrospectivas, estudios de cohortes multicéntricos, metaanálisis y reportes de caso publicados en revistas indexadas, sin restricción estricta de fecha, dado el carácter poco frecuente de la enfermedad y la escasez de ensayos clínicos aleatorizados en este campo. Se excluyeron fuentes no verificables o de divulgación no científica.

RESULTADOS

Características clínicas y hormonales del adrenocarcinoma virilizante:

El ACC virilizante se origina por la hipersecreción autónoma de andrógenos —fundamentalmente testosterona, androstenediona y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S)— por parte de células tumorales que conservan, parcial o completamente, la maquinaria enzimática esteroidogénica (3β-HSD, P450c17α y, en algunos casos, aromatasa)⁸. Estudios inmunohistoquímicos en casos de ACC oncocítico virilizante han demostrado la expresión de estas enzimas junto con receptores de hormona luteinizante (LH), lo que sugiere una posible participación de esta vía en la patogénesis del hiperandrogenismo tumoral⁸.

Clínicamente, la virilización se manifiesta de forma más llamativa en mujeres y en la población pediátrica: hirsutismo progresivo, acné, alopecia de patrón masculino, clitoromegalia, engrosamiento de la voz e irregularidades menstruales en mujeres adultas; y pseudopubertad precoz, aumento de la edad ósea, aumento del tamaño peneano o clitorídeo y aparición de vello púbico en niños y niñas prepúberes¹,⁴. La aparición de virilización, sobre todo cuando es de instauración rápida y progresiva, se considera un signo clínico de alarma que orienta hacia malignidad, a diferencia de los adenomas productores de andrógenos, que son considerablemente más raros y de curso indolente¹.

El diagnóstico se apoya en la determinación de andrógenos séricos elevados (testosterona, androstenediona, DHEA-S) junto con estudios de imagen (tomografía computarizada o resonancia magnética abdominal), que habitualmente muestran una masa suprarrenal de gran tamaño, heterogénea, con posibles signos de invasión local¹^,². La confirmación diagnóstica definitiva es siempre histopatológica, tras la resección quirúrgica de la lesión.

El papel de la radioterapia en el carcinoma adrenocortical (incluido el subtipo virilizante):

Durante décadas, el ACC fue considerado un tumor intrínsecamente radiorresistente, opinión basada en series históricas pequeñas y en la ausencia de estudios prospectivos de calidad⁶. Sin embargo, la evidencia retrospectiva acumulada en los últimos veinte años ha permitido reconsiderar este papel en dos escenarios principales: la radioterapia adyuvante posquirúrgica y la radioterapia en enfermedad avanzada o recidivada, con intención de control locorregional y/o paliación⁹.

A. Radioterapia adyuvante:

Su indicación se plantea de forma selectiva: típicamente en pacientes con resección R1 o Rx y/o estadio III, generalmente en combinación con mitotano, dado el mayor riesgo de recurrencia y la mayor toxicidad de la terapia combinada. Las guías coinciden en no recomendarla de forma rutinaria en estadios I–II con resección R0¹⁰. Cuando se emplea, se irradia el lecho tumoral con dosis de 50–60 Gy en fracciones de aproximadamente 2 Gy^10,11.

Una serie ampliamente citada, que incluyó pacientes tratados de forma adyuvante con dosis medias en torno a 55 Gy (rango 45-60 Gy), reportó beneficios en el control local, con un seguimiento medio de 34 meses¹¹. Un metaanálisis de 2020 sobre radioterapia adyuvante concluyó que, si bien la calidad de la evidencia disponible es limitada al tratarse en su mayoría de estudios no aleatorizados, existe una tendencia consistente hacia la mejora de la supervivencia libre de recurrencia locorregional en los pacientes tratados con radioterapia adyuvante respecto a la cirugía sola¹². Otro análisis de menor tamaño mostró resultados adyuvantes prometedores, aunque con un número reducido de pacientes, lo que subraya la necesidad de series más amplias⁶.

Un metaanálisis más reciente, de 2025 (J Clin Endocrinol Metab), encontró que la radioterapia adyuvante se asoció con mejoría significativa de la supervivencia global y de la supervivencia libre de recurrencia en pacientes en estadios I–III¹⁴. En línea con esto, las guías de práctica clínica ESMO-EURACAN señalan que la radioterapia adyuvante reduce el riesgo de recurrencia local, pero no evita la recurrencia a distancia, por lo que su uso se reserva a casos seleccionados de alto riesgo¹⁰.

B. Radioterapia en enfermedad avanzada o recidiva:

Las indicaciones típicas incluyen el control de masa (compresión de estructuras vecinas, síntomas neurológicos), el manejo del dolor (sobre todo óseo), síntomas neurológicos por metástasis cerebrales, sangrado u hemoptisis ocasional, obstrucción o compromiso vascular (p. ej., de la vena cava inferior), la prevención de complicaciones locales y el control locorregional cuando la resección completa o la ablación no son factibles.

Las guías de práctica clínica en ACC avanzado recomiendan valorar las medidas locales —incluida la radioterapia, de forma individualizada, contemplando la radioterapia paliativa tanto para el dolor como para la prevención o el tratamiento de complicaciones por metástasis, recidivas sintomáticas, efecto de masa y metástasis cerebrales¹⁰.

Papel clínico de la RT paliativa en ACC, por orden de importancia:

1. Paliación del dolor y mejora funcional (especialmente metástasis óseas y síndromes dolorosos por metástasis o recidivas retroperitoneales). En un estudio poblacional de metástasis suprarrenales tratadas con radioterapia paliativa (no específico de ACC), el 70% logró respuesta del dolor, con una mediana de supervivencia de solo 3 meses tras el tratamiento, lo que apoya el uso de esquemas cortos en la mayoría de los pacientes¹⁵.
2. Prevención y manejo de eventos por masa/compresión: déficit neurológico, compresión de estructuras retroperitoneales, y situaciones de «complicación inminente» (riesgo de fractura, sangrado localizado, obstrucción vascular). La serie clásica de 14 pacientes con ACC del NIH (12 tratados con intención paliativa) incluyó indicaciones de dolor/neuropatía, prevención de complicaciones, hemoptisis, efecto de masa y metástasis cerebral, con mejoría clínica en la mayoría de los cursos evaluables⁶.
3. Control local: la evidencia multicéntrica sugiere una clara relación dosis-respuesta en ACC avanzado, favoreciendo las dosis altas o la SBRT cuando el objetivo es la durabilidad del control local¹³.

Esquemas y fraccionamiento usados en la práctica:

A) Paliación estándar (pronóstico limitado, múltiples metástasis, objetivo = alivio sintomático rápido con baja carga de tratamiento):

• 8 Gy en 1 fracción (metástasis óseas dolorosas): esquema estándar recomendado en las guías; útil si el estado funcional es bajo o la logística es compleja¹⁰.
• 30 Gy en 10 fracciones (3 Gy/fracción): alternativa estándar cuando se desea algo más de durabilidad o el sitio/volumen lo justifica¹⁰.

B) Paliación «intensificada» / control local prolongado (enfermedad oligometastásica/oligoprogresiva, lesión dominante sintomática, o lesión no resecable seleccionada).

• La radioterapia convencional de 20–49 Gy, clasificada a posteriori como «potencialmente paliativa» (n=69 lesiones), mostró una mediana de tiempo hasta la progresión de la lesión tratada (tTTP) de 7,9 meses¹³.
• Las dosis de 50–60 Gy (n=20) y la SBRT de 35–50 Gy (n=36) se asociaron con un tTTP significativamente mayor frente a la radioterapia de 20–49 Gy (HR ajustado 0,10, p<0,001, y HR 0,31, p=0,016, respectivamente)¹³.
• Al comparar por intención de tratamiento (grupo «potencialmente definitivo» —cRT 50–60 Gy/SBRT/braquiterapia— frente a «potencialmente paliativo» —cRT 20–49 Gy—), el tTTP fue de 62,3 frente a 7,9 meses (p<0,001), con mejor supervivencia global en el grupo intensificado (HR 0,44, p=0,022)¹³.
• La toxicidad fue en general aceptable, con solo 3 eventos de grado 3 (diarrea grado 3 tras 55 Gy; neumonitis grado 3 tras 43 Gy en 2 casos)¹³.

Evidencia extrapolable de SBRT en metástasis suprarrenales (no exclusiva de ACC, aplicable cuando el blanco es suprarrenal o perisuprarrenal):

• Un metaanálisis de 39 estudios con 1006 pacientes tratados con SBRT sobre metástasis suprarrenales mostró un control local (CL) al año del 82% y a los 2 años del 63%, con una toxicidad de grado ≥3 de solo el 1,8%. Mediante metarregresión, una BED10 de 60, 80 y 100 Gy predijo un CL al año del 70,5%, 84,8% y 92,9%, respectivamente (y a los 2 años del 47,8%, 70,1% y 85,6%), sugiriendo un claro beneficio de las dosis ablativas¹⁶.
• La guía práctica de la Radiosurgery Society (2025) sobre SBRT en metástasis suprarrenales recomienda apuntar a una BED10 ≥80 Gy (idealmente ≥100 Gy), con regímenes ablativos habituales de 24–26 Gy en 1 fracción, 39–45 Gy en 3 fracciones o 45–50 Gy en 5 fracciones; en un contexto puramente paliativo y de enfermedad ampliamente metastásica pueden emplearse dosis menores¹⁷.

En conjunto, la evidencia disponible indica que, contrariamente a la percepción histórica de radiorresistencia absoluta, la radioterapia moderna —con técnicas conformadas, SBRT y fraccionamientos adaptados— constituye una herramienta útil y razonablemente segura dentro del manejo multimodal del ACC¹¹,¹³,⁹. Su aplicación específica en el subtipo virilizante no ha sido estudiada de forma independiente en la literatura, por lo que las recomendaciones actuales se extrapolan del manejo general del ACC funcionante y no funcionante.

CONCLUSIONES-DISCUSIÓN

El adrenocarcinoma virilizante representa una forma infrecuente, pero clínicamente relevante, de presentación del carcinoma adrenocortical¹^,⁴. Ante una virilización de instauración rápida y progresiva, con andrógenos adrenales elevados (especialmente si hay co-secreción de cortisol o de precursores esteroideos) y una imagen compatible, debe sospecharse un ACC virilizante y derivar al paciente a un centro experto para manejo multidisciplinar¹^,⁴.La cirugía con resección completa continúa siendo el pilar terapéutico, pero la elevada tasa de recurrencia obliga a considerar estrategias complementarias^3,5. La radioterapia, tradicionalmente subutilizada por su presunta radiorresistencia, ha demostrado en series retrospectivas y metaanálisis recientes un papel adyuvante prometedor en casos seleccionados¹¹^,¹²^,¹⁴, así como una eficacia bien documentada en el manejo paliativo del dolor y de las complicaciones por metástasis, con un perfil de toxicidad aceptable⁶^,¹³. No obstante, la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y la escasez de datos específicos sobre el subtipo virilizante limitan la fuerza de las recomendaciones actuales. Se requieren estudios prospectivos, idealmente multicéntricos, que permitan definir con mayor precisión las indicaciones, dosis óptimas y técnicas de radioterapia más adecuadas dentro del abordaje multimodal de esta neoplasia.

BIBLIOGRAFÍA

1. Correia DN, Redondo de Carvalho I, Mangi JA. Virilising adrenocortical carcinoma. BMJ Case Rep. 2021;14(6):e242895.
2. Menon G, Prasath S, Correa R. Adrenocortical Carcinoma. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan–. Actualizado el 13 de diciembre de 2025.
3. Zini L, Porpiglia F, Fassnacht M. Contemporary management of adrenocortical carcinoma. Eur Urol. 2011;60(5):1055-1065.
4. Askar A, Mohamed SF, Al-Mutair MH. Pediatric adrenocortical carcinoma presenting with virilization: a case of a low-grade tumor in a young child. Cureus. 2025;17(11):e95946.
5. Bilimoria KY, Shen WT, Elaraj D, Bentrem DJ, Winchester DJ, Kebebew E, et al. Adrenocortical carcinoma in the United States: treatment utilization and prognostic factors. Cancer. 2008;113(11):3130-3136.
6. Ho J, Turkbey B, Edgerly M, Alimchandani M, Quezado M, Camphausen K, et al. Role of radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer J. 2013;19(4):288-294.
7. Polat B, Fassnacht M, Pfreundner L, Guckenberger M, Bratengeier K, Johanssen S, et al. Radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer. 2009;115(13):2816-2823.
8. Carré J, Grunenwald S, Vezzosi D, Mazerolles C, Bennet A, Meduri G, et al. Virilizing oncocytic adrenocortical carcinoma: clinical and immunohistochemical studies. Gynecol Endocrinol. 2016;32(8):662-666.
9. Bacinschi XE, Anghel RM. Advances in radiotherapy of adrenal gland lesions. Acta Endocrinol (Buchar). 2022;18(1):134-137.
10. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardiere C, Haak HR, et al.; ESMO Guidelines Committee. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1476-1490.
11. Sabolch A, Feng M, Griffith K, Hammer G, Doherty G, Ben-Josef E. Adjuvant and definitive radiotherapy for adrenocortical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(5):1477-1484.
12. Zhu J, Zheng Z, Shen J, Lian X, Miao Z, Shen J, et al. Efficacy of adjuvant radiotherapy for treatment of adrenocortical carcinoma: a retrospective study and an updated meta-analysis. Radiat Oncol. 2020;15:118.
13. Kimpel O, Schindler P, Schmidt-Pennington L, Altieri B, Megerle F, Haak H, et al. Efficacy and safety of radiation therapy in advanced adrenocortical carcinoma. Br J Cancer. 2023;128(4):586-593.
14. Pfeffer A, Beke N, Bakó D, Hernádfői M, Kói T, Fogarasi A, et al. Efficacy and safety of radiotherapy and systemic treatments in adrenocortical carcinoma: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(12):3599-3608.
15. Parhar R, Livergant J, Lefresne S. Review of palliative radiation therapy patterns of practice for adrenal metastases in British Columbia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;110(2):438-443.
16. Chen WC, Baal JD, Baal U, Pai J, Gottschalk A, Boreta L, et al. Stereotactic body radiation therapy of adrenal metastases: a pooled meta-analysis and systematic review of 39 studies with 1006 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;107(1):48-61.
17. Ehret F, Ebner DK, Kutuk T, Shakeri A, Shrestha S, Skalina KA, et al. Stereotactic body radiation therapy for the treatment of adrenal metastases — a case-based Radiosurgery Society practice guide and review. Pract Radiat Oncol. 2025 Jul 12. doi: 10.1016/j.prro.2025.06.011.