Persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo en mujeres vacunadas: factores asociados

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.51.45.002

AUTORES

1. Dr. Edgar Alexander Salazar Calva. Magister en Seguridad y Salud Ocupacional. Ecuador. https://orcid.org/0000-0003-1831-1248
2. Dra. Andrea Carolina Espinoza Fernández. Magister en Seguridad y Salud Ocupacional. Ecuador. https://orcid.org/0000-0001-6642-6256
3. Dra. Marilyn Estefany Erazo Jaya. Magister en Epidemiología para la Salud Pública. Ecuador. https://orcid.org/0009-0006-8131-6577

RESUMEN

La persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo en mujeres vacunadas no implica necesariamente fracaso vacunal, debido a que las vacunas profilácticas actúan principalmente previniendo nuevas infecciones y no eliminando células previamente infectadas. El objetivo de esta revisión fue analizar los factores asociados con la persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo en mujeres vacunadas, diferenciando la evidencia obtenida directamente en esta población de los mecanismos inferidos a partir de estudios sobre infección persistente y lesiones cervicales. Se realizó una revisión bibliográfica narrativa de publicaciones comprendidas entre 2022 y 2026. La búsqueda se realizó principalmente en PubMed/MEDLINE y PubMed Central, mediante rastreo y verificación por DOI. Se escogieron 15 publicaciones, entre estudios originales, cohortes, investigaciones genómicas, revisiones sistemáticas y metaanálisis relacionados con vacunación, inmunogenética, evasión inmunitaria, microbiota cervicovaginal, coinfecciones genitales y tabaquismo. Las evidencias analizadas indican que la vacunación reduce de forma significativa la adquisición de genotipos vacunales, pero no garantiza el aclaramiento de una infección establecida. La persistencia se relaciona con factores inmunogenéticos, mecanismos de evasión mediados por E6 y E7, alteraciones de la respuesta celular y del microambiente cervicovaginal, determinadas coinfecciones y tabaquismo. Sin embargo, la evidencia específica en mujeres vacunadas todavía es limitada, por lo que estas asociaciones no deben interpretarse como determinantes causales universales.

PALABRAS CLAVE

Infecciones por papillomavirus, infección persistente, vacunas contra papillomavirus, microbiota, inmunidad celular.

ABSTRACT

Persistence of high-risk human papillomavirus in vaccinated women does not necessarily indicate vaccine failure because prophylactic vaccines primarily prevent new infections rather than eliminate previously infected cells. The objective of this review was to analyze factors associated with persistent high-risk human papillomavirus infection in vaccinated women, distinguishing evidence obtained directly from this population from mechanisms inferred from studies of persistent infection and cervical lesions. A narrative literature review of publications from 2022 to 2026 was conducted. The search was performed primarily in PubMed/MEDLINE and PubMed Central and was complemented by DOI tracking and verification. Fifteen publications were selected, including original studies, cohort studies, genomic and mechanistic investigations, systematic reviews, and meta-analyses addressing vaccination, immunogenetics, immune evasion, cervicovaginal microbiota, genital coinfections, and smoking. The evidence analyzed indicates that vaccination markedly reduces acquisition of vaccine-targeted genotypes but does not guarantee clearance of an established infection. Persistence is associated with immunogenetic factors, E6- and E7-mediated immune evasion, alterations in cellular immune responses and the cervicovaginal microenvironment, selected coinfections, and smoking. However, evidence specifically derived from vaccinated women remains limited; therefore, these associations should not be interpreted as universal causal determinants.

KEY WORDS

Papillomavirus infections, persistent infection, papillomavirus vaccines, microbiota, immunity, cellular.

INTRODUCCIÓN

La persistencia de un virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR), entendida de forma preferente como la detección repetida del mismo genotipo en el tiempo, es el componente virológico que mejor diferencia una infección transitoria de una exposición con potencial de progresión cervical. Un metaanálisis reciente que comprendió 129 estudios y 656,555 sujetos estimó la duración media ponderada de la persistencia viral en aproximadamente 13 meses. No obstante, una fracción significativa de las infecciones todavía se resuelve espontáneamente dentro de los dos años, por lo que una detección positiva aislada ciertamente puede distinguirse de la persistencia del mismo genotipo viral.¹ Esto es relevante especialmente en poblaciones vacunadas, donde los genotipos predominantes incluidos en las vacunas se reducen considerablemente, de modo que la distribución de los tipos virales detectados diferirá de los tiempos previos a la vacunación.

Las vacunas profilácticas disponibles están constituidas por partículas similares a virus formadas por la proteína capsídica L1 y generan altos títulos de anticuerpos neutralizantes. Su eficacia radica en impedir que el virión produzca una nueva infección. Una vez que el genoma viral se mantiene en los queratinocitos basales, L1 no representa un blanco importante en la superficie de la célula infectada; por ello, los anticuerpos anti-L1 no eliminan el reservorio intracelular. El control de la infección establecida depende más bien de la respuesta celular contra las proteínas tempranas, particularmente E6 y E7, y la habilidad del epitelio en activar reconocimiento innato, procesamiento antigénico y reclutamiento de linfocitos efectores². Esta separación entre inmunidad profiláctica y respuesta terapéutica explica por qué una infección persistente puede observarse en una mujer correctamente vacunada sin que ello demuestre, por sí solo, fracaso inmunológico de la vacuna.

La evidencia posvacunal reciente permite delimitar el problema con mayor precisión. En la cohorte danesa Trial23, que siguió a mujeres vacunadas con la vacuna tetravalente desde la adolescencia, la prevalencia de VPH16/18 fue de 0,4 %, 0,3 % y 0,2 % en tres muestras cervicales sucesivas, mientras que la prevalencia de VPH-AR no incluidos en esa vacuna se mantuvo alrededor de 28-32 %. Entre las mujeres vacunadas que fueron reevaluadas, la persistencia entre la primera y la segunda muestra fue de 40 % para VPH16/18 y de 53 % para VPH-AR no vacunales; al comparar vacunadas y no vacunadas, la incidencia de VPH16/18 fue mucho menor en las vacunadas, pero no se observó una diferencia significativa en la persistencia³. El dato sugiere que la vacunación modifica de manera intensa la adquisición del virus, mientras que los determinantes del aclaramiento de una infección ya establecida pertenecen a otra fase biológica.

El análisis de esta fase requiere tener en cuenta características tanto del hospedero como del microambiente cervical. Los polimorfismos genéticos del complejo HLA pueden afectar la afinidad de unión y la presentación de péptidos virales, mientras que las oncoproteínas E6 y E7 alteran principalmente los mecanismos de reconocimiento inmunitario innato y las vías de señalización del interferón. A nivel del microambiente cervical, el infiltrado inmunitario podría ser regulador o funcionalmente agotado^4-9. Las coinfecciones genitales y el tabaquismo se han añadido a la lista de estos mecanismos, en su mayoría vinculados con vías inflamatorias o con daño genotóxico directo; sin embargo, los resultados difieren entre estudios según los cofactores analizados.^10-15

OBJETIVO

Esta revisión pretende analizar los factores asociados a la persistencia de VPH-AR en el escenario posvacunal, diferenciando la evidencia demostrada directamente en mujeres vacunadas de los mecanismos inferidos a partir de estudios de infección persistente y lesiones cervicales.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión bibliográfica narrativa con el objetivo de analizar los factores asociados a la persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo en mujeres vacunadas. Se realizó la búsqueda y recuperación de la información científica principalmente en PubMed/MEDLINE y PubMed Central (PMC). El período de tiempo establecido para la búsqueda incluyó artículos publicados entre 2022 y 2026, ya que se consideró necesario incluir evidencia reciente sobre la persistencia del virus en el contexto después de la vacunación.

Para la búsqueda se combinó la utilización de términos controlados MeSH y términos libres relacionados con infección por virus del papiloma humano, infección persistente, vacunas contra el virus del papiloma humano, inmunogenética, respuesta inmunitaria celular, evasión inmunitaria, microbiota cervicovaginal, coinfecciones genitales y tabaquismo. Los términos se combinaron con los operadores booleanos AND y OR, de acuerdo con cada eje temático analizado. La localización de los artículos se complementó mediante el rastreo y la verificación de los identificadores DOI a través de Crossref y de las plataformas de las editoriales correspondientes, entre ellas Elsevier, Springer Nature/BMC, Frontiers, Wiley y SAGE.

Se incluyeron artículos originales, estudios longitudinales y de cohortes, investigaciones genómicas y mecanísticas, revisiones sistemáticas, metaanálisis y revisiones que aportaran información directamente relacionada con la persistencia del VPH de alto riesgo, la vacunación o los factores biológicos y conductuales vinculados con el aclaramiento o mantenimiento de la infección. Se dio prioridad a estudios realizados en mujeres y a aquellos que podían distinguir entre infección transitoria y persistente. También se incluyeron trabajos que no se limitan exclusivamente a mujeres vacunadas, siempre que aporten con evidencia necesaria para interpretar la persistencia viral en el escenario posvacunal.

Se excluyeron publicaciones anteriores al 2022, documentos duplicados, estudios sin relación directa con el objetivo de la revisión y aquellos artículos que no aportaran información sobre persistencia del VPH de alto riesgo o sobre mecanismos potencialmente relacionados con su control. Para valorar la calidad de las fuentes, se eligieron publicaciones de revistas indexadas en bases de datos internacionales reconocidas, entre ellas PubMed, Scopus y Web of Science.

La selección final estuvo conformada por 15 publicaciones científicas pertenecientes al período 2022-2026. La información se organizó mediante una síntesis narrativa en cinco ejes para su análisis: efecto de la vacunación sobre la adquisición y el aclaramiento viral; inmunogenética y evasión inmunitaria; microbiota cervicovaginal; coinfecciones genitales; y tabaquismo. Durante la interpretación de los resultados, se diferenció evidencia obtenida directamente en mujeres vacunadas procedente de estudios sobre la infección persistente, lesiones intraepiteliales o cáncer cervical, con el fin de evitar atribuir al escenario posvacunal asociaciones que todavía no han sido demostradas específicamente en esta población.

RESULTADOS

Disociación entre protección vacunal y aclaramiento viral:

Las publicaciones recientes mantienen una separación entre la acción de las vacunas profilácticas y el control de una infección establecida. La neutralización anti-L1 ocurre antes o durante el acceso del virión al epitelio basal, mientras que las células ya infectadas de tal manera expresan de forma sostenida proteínas tempranas que no son el blanco principal de los anticuerpos vacunales. Las revisiones contemporáneas sobre vacunas frente al VPH señalan que las formulaciones profilácticas tienen poca o ninguna capacidad para erradicar infección preexistente y que el desarrollo de estrategias terapéuticas se dirige, por ese motivo, hacia antígenos E6 y E7 y hacia respuestas celulares citotóxicas².

Trial23 aporta la evidencia observacional más directamente aplicable a mujeres vacunadas. En 7800 mujeres vacunadas incluidas en el análisis, la prevalencia de VPH16/18 permaneció por debajo de 0,5 % en las tres rondas, mientras que los VPH-AR no vacunales permanecieron frecuentes. La incidencia de VPH16/18 fue menor en vacunadas que en no vacunadas, con un riesgo relativo ajustado inferior a 0,10 entre la primera y la segunda muestra; en contraste, no se detectó una reducción estadísticamente significativa de la persistencia entre ambos grupos.³ Por tanto, la protección frente a adquisición no debe utilizarse como equivalente de una mayor tasa de aclaramiento cuando la infección ya se encuentra establecida.

Inmunogenética del hospedero, reconocimiento innato y evasión viral:

La susceptibilidad genética del hospedero se concentra, entre otros sistemas, en las moléculas responsables de procesamiento y presentación antigénica. Un estudio genómico realizado en más de 10 000 mujeres identificó variantes genéticas asociadas con la persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) en regiones próximas a los genes TPTE2, SMAD2 y CDH12, junto con un enriquecimiento de genes implicados en el procesamiento y la presentación de antígenos. La caracterización del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), se identificó un incremento en el riesgo de persistencia viral ante la presencia de los alelos HLA-DRB1*13:02, HLA-DQB1*05:02 y HLA-DRB1*03:01; en comparación, el alelo HLA-DRB1*15:03 reveló un efecto protector. Dicha susceptibilidad responde a un patrón biofísico concreto. Luego de evaluar las variantes de riesgo, las estimaciones computacionales revelaron una baja afinidad de fijación hacia los péptidos de proteínas de VPH-AR⁴. De este modo, la variabilidad genética vinculada al procesamiento y presentación de antígenos tempranos condicionaría la eficacia inmunitaria para resolver la infección. No obstante, las asociaciones identificadas no permiten atribuir a dichos alelos un efecto uniforme en poblaciones con distintas características genéticas.

Los receptores tipo Toll (TLR) participan en el reconocimiento inmunitario innato de componentes virales, pero no intervienen directamente en la presentación antigénica de las oncoproteínas E6 y E7. Según la revisión molecular de Lo Cigno et al., las oncoproteínas del virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) pueden interferir con los receptores de reconocimiento de patrones y alterar la producción de interferones y quimiocinas. Entre los mecanismos descritos se encuentran la disminución de la expresión de TLR9 y la modificación de las vías de señalización dependientes del interferón, procesos que podrían limitar el reconocimiento del virus y debilitar la respuesta inmunitaria antiviral⁵. La literatura reciente también resume asociaciones previas entre mayor expresión cervical de TLR3/TLR7/TLR8/TLR9 y aclaramiento de VPH16, pero los datos actuales no justifican presentar un polimorfismo concreto de TLR3, TLR4 o TLR9 como determinante universal de persistencia. Para TLR4, además, su actividad está estrechamente vinculada al reconocimiento de productos bacterianos, por lo que su contribución puede depender del estado de la microbiota y de la inflamación concomitante⁵.

Una vez que la infección persiste o progresa a lesión, el microambiente inmunitario puede mostrar señales de menor eficacia efectora. Revisiones recientes sobre el microambiente inmunitario cervical describen diversos mecanismos de evasión asociados con el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR). Dichos mecanismos comprenden la reducción en la exposición de antígenos por el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I), proceso atribuido a E5. A su vez, las oncoproteínas E6 y E7 interfieren con las vías de señalización de cGAS-STING y del interferón. A esta evasión se suma un microambiente tolerogénico, se ha descrito la activación del eje PD-1/PD-L1, el reclutamiento de linfocitos T reguladores FoxP3+ y la síntesis elevada de citocinas inmunosupresoras, en particular IL-10 y TGF-β^5,6. En este entorno, los linfocitos T CD8+ pueden adquirir características de agotamiento funcional, asociadas con la expresión de receptores inhibitorios, mientras que la mayor presencia de Tregs puede limitar la respuesta citotóxica local. Sin embargo, gran parte de estos hallazgos procede de estudios sobre neoplasia intraepitelial y cáncer cervical. Por ello, su aplicación a mujeres vacunadas con infección persistente por VPH-AR, pero sin lesiones cervicales, puede ser una explicación mecanística plausible, no partiendo de la asunción de que estas alteraciones inmunitarias se encuentren en todos los casos de persistencia viral⁶.

La polarización de las respuestas Th1 y Th2 no puede explicar por sí sola el equilibrio de citocinas en el microambiente cervical. La inmunidad tipo 1, caracterizada por la producción de IFN-γ tienen relación con potenciar los mecanismos antivirales y la actividad citotóxica, mientras que citocinas inmunorreguladoras, como IL-10 y TGF-β, son las encargadas de reducir estas respuestas y propiciar un entorno de tolerancia inmunitaria local. Sin embargo, la persistencia del VPH también está influida por la interacción entre células dendríticas, macrófagos, linfocitos T reguladores (Tregs), puntos de control inmunológico y vías de señalización epitelial. Juntamente, los datos más recientes apuntan a que la persistencia cervical está asociada a una disminución relativa de la respuesta inmunitaria celular efectiva, más que a un cambio aislado del perfil Th1 hacia Th2^5,6.

Microambiente cervicovaginal y microbiota:

La microbiota cervicovaginal muestra asociaciones consistentes con la infección por VPH y con desenlaces adversos. Un análisis de 22 estudios llevado a cabo en 2022 encontró que las mujeres con VPH, lesiones cervicales o cáncer presentaban mayor diversidad bacteriana y una sobreabundancia constante de géneros anaerobios como Gardnerella, Prevotella y Megasphaera en comparación con las personas sanas⁷. Este patrón difiere de las comunidades de baja diversidad dominadas por lactobacilos, en particular Lactobacillus crispatus, que mantienen un medio ácido y una mayor estabilidad ecológica.

La evidencia longitudinal de 2024 aporta temporalidad a esa asociación. En 141 mujeres positivas para VPH-AR y con citología normal al inicio, una comunidad estable de baja diversidad y alta abundancia de L. crispatus se asoció con menor probabilidad de desarrollar lesión escamosa intraepitelial en el seguimiento. La disminución de lactobacilos y la diversidad elevada, así como la abundancia persistente de Gardnerella vaginalis y Atopobium vaginae (en la actualidad Fannyhessea vaginae), se relacionaron con desenlaces cervicales menos favorables⁸. Aunque el desenlace primario fue la progresión citológica y no la persistencia aislada por genotipo específico, el estudio apoya la importancia de la estabilidad del ecosistema cervicovaginal.

Las síntesis más recientes retratan al CST I, dominado por L. crispatus, como un estado de baja diversidad y pH bajo, frente al CST IV, marcado por escasez de lactobacilos y la expansión de anaerobios tales como Gardnerella, Fannyhessea y Sneathia⁹. En la disbiosis, la pérdida de producción de ácido láctico promueve un incremento del pH. Ciertas especies o cepas de Gardnerella generan sialidasas, enzimas que se encargan de la degradación de restos de ácido siálico de las mucinas y glicoconjugados, y esta actividad puede alterar la integridad de la barrera mucosa, promover biopelículas y aumentar la exposición epitelial a productos microbianos. Se considera que los metabolitos bacterianos y la inflamación asociada pueden alterar las proteínas de las uniones estrechas y aumentar la permeabilidad epitelial⁹.

La diferencia entre la CST I y la CST IV no debe transformarse en una afirmación terapéutica que la evidencia todavía no respalda. Los estudios disponibles respaldan la asociación entre la disbiosis y la persistencia o progresión, pero no demuestran que la administración de probióticos o la restauración L. crispatus sea suficiente para eliminar VPH-AR persistente en mujeres vacunadas^7-9.

Coinfecciones genitales y tabaquismo:

Entre las coinfecciones evaluadas, Chlamydia trachomatis dispone de evidencia mecanística reciente. En un estudio de 2024 con pacientes VPH16 positivas, la coinfección con C. trachomatis se asoció con menor expresión de moléculas MHC y de marcadores coestimuladores en células de Langerhans, reducción de la capacidad de presentación antigénica, menor proporción de linfocitos CD4+/CD8+ y aumento de Tregs; los autores identificaron activación de PI3K y supresión relativa de MAPK como parte del mecanismo propuesto.¹⁰ El trabajo respalda una vía de inmunomodulación que podría favorecer persistencia, aunque no fue diseñado específicamente en mujeres vacunadas y no elimina confusión por exposición sexual compartida.

La evidencia para Mycoplasma genitalium es más débil. En el seguimiento Finnish Family HPV, publicado como volumen 2026, las infecciones genitales persistentes por VPH no se asociaron con los niveles de anticuerpos frente a M. genitalium durante tres años de seguimiento¹¹. El microorganismo puede producir cervicitis e inflamación, pero los datos actuales no permiten clasificarlo como determinante demostrado de persistencia de VPH-AR.

HSV-2 también requiere una interpretación restrictiva. En una cohorte de mujeres vacunadas con vacuna tetravalente que vivían con VIH, la seropositividad para HSV-2 no se asoció, después del ajuste multivariable, con incidencia de VPH, persistencia ni lesiones precancerosas¹². Si bien la reactivación por herpesvirus induce inflamación local y disrupción epitelial, tal postulado biológico careció de correlato epidemiológico mensurable en el grupo estudiado. La condición serológica frente al VIH limita extrapolar estos hallazgos a individuos sin compromiso inmunitario. Mediante el análisis ofrece valor clínico: evaluando directamente el comportamiento viral en una población femenina con esquema de vacunación previo.

Considerando el consumo del tabaco, tiene una correlación más sólida con el desarrollo de patología cervical desfavorable. Un artículo de paraguas de 2023 identificó al tabaquismo como uno de los factores de riesgo con evidencia epidemiológica relacionado con el VPH-neoplasia cervical, aunque la magnitud del efecto varía según el desenlace analizado¹³. Una revisión de toxicología publicada en 2026 evidencio que la nicotina, cotinina, benzopireno y nitrosaminas derivadas del tabaco logran alcanzar la mucosa cervical y pueden activar vías de estrés oxidativo, PI3K/AKT, NF-κB y otras señales relacionadas con proliferación y carcinogénesis¹⁴.

Las evidencias de la acumulación de nicotina y cotinina en moco cervical proceden de revisiones anteriores. Otra revisión de 2024 relaciona el humo del tabaco con incremento de especies reactivas de oxígeno, daño oxidativo y contribución con mecanismos oncogénicos del VPH¹⁵. Según lo antes mencionado, el tabaquismo puede considerarse un cofactor biológicamente relacionado e independiente de la cobertura genotípica de la vacuna, pero no debe atribuirse su efecto a un único metabolito.

DISCUSIÓN

La evidencia de 2022-2026 obliga a separar dos fenómenos que con frecuencia se mezclan: protección vacunal frente a la capacidad y adquisición del anfitrión para eliminar una infección ya establecida. El estudio Trial23 muestra que la vacunación tetravalente mantiene una protección intensa frente a VPH16/18, pero no documenta una reducción significativa de la persistencia una vez que una mujer resulta positiva³. Este hallazgo es coherente con la biología de las vacunas anti-L1, cuyo blanco se encuentra en el virión y no en las proteínas tempranas expresadas por el queratinocito basal infectado². No se puede atribuir un fallo de la eficacia biológica a una paciente ya inmunizada que cursa una infección.

La presencia de una parte elevada de genotipos de VPH-AR no incluidos en la vacuna entre mujeres inmunizadas no demuestra, por sí sola, un reemplazo genotípico. Según la revisión de la cohorte danesa, la marcada reducción de VPH 16 y 18 hizo que los tipos no cubiertos por la vacuna tetravalente predominaran entre las infecciones restantes³. Sin embargo, este cambio en la distribución no implica necesariamente un aumento de la incidencia absoluta de dichos genotipos. El análisis de persistencia debe identificar el mismo genotipo en mediciones continuas, también debe agruparse cualquier resultado positivo para VPH-AR puede confundir persistencia verdadera con infección nueva por un tipo diferente^1,3.

Los datos de inmunogenética aportan una explicación para la heterogeneidad entre mujeres expuestas al mismo virus. El vínculo entre las variantes HLA-DRB1/HLA-DQB1 y la persistencia de la infección, sumado a la menor afinidad con la que ciertos alelos de riesgo fijan los péptidos de VPH-AR, confirma que la presentación antigénica influye directo en el control del virus⁴. Aun así, esto no basta para considerarlos biomarcadores clínicos listos para consulta. La distribución de estos alelos cambia bastante según la población y la respuesta depende del perfil de epítopos de cada genotipo; por eso, extrapolar un panel HLA de una sola cohorte sin validarlo de forma independiente resulta precipitado.

La evidencia sobre TLR exige todavía más cautela. Las revisiones recientes documentan la evasión de vías de reconocimiento innato y supresión de señales de interferón por E6/E7⁵, pero la literatura contemporánea no demuestra que un único SNP de TLR3, TLR4 o TLR9 explique de manera reproducible la persistencia en distintas poblaciones. Manifestar que esos receptores fueran equivalentes al sistema HLA sería incorrecto: se considera que la HLA participa en presentación de péptidos, mientras que los TLR detectan patrones moleculares y regulan el contexto inflamatorio en el que se inicia la respuesta adaptativa. Para TLR4, la interacción con productos bacterianos hace especialmente probable que microbiota, inflamación y genotipo del hospedero actúen de forma conjunta.

El agotamiento de células T CD8+, la expansión de FoxP3+ Tregs y el aumento de IL-10/TGF-β son los que proporcionan un marco para comprender por qué la infiltración linfocitaria no garantiza aclaramiento⁶. Aunque, la mayor parte de esta evidencia procede de neoplasia intraepitelial y cáncer cervical, etapas en las que el microambiente ya ha sido remodelado durante un periodo prolongado. Una mujer inmunizada contra la persistencia viral poco antes de ello, no puede presumirse que hubiera tenido algún agotamiento inmunitario medible. Para que esta hipótesis se confirme, será necesario que los estudios longitudinales evalúen las respuestas de los linfocitos T dirigidas contra E6 y E7 antes de cualquier desarrollo de lesiones cervicales, y no sólo marcadores inmunohistoquímicos de tejidos en los que la displasia ya está establecida.

Los microorganismos relacionados con el microbioma cervicovaginal se asocian con la infección por VPH, aunque este tipo de asociación no demuestra una relación causa-efecto. Se considera que una evolución más precisa a menudo se asocia con comunidades de baja diversidad dominadas por L. crispatus. Por otra parte, la CST IV, con mayor diversidad bacteriana y Gardnerella, Fannyhessea manteniendo niveles altos en bacterias promotoras de la inflamación Sneathia, se ha correlacionado con la persistencia del virus y la progresión de las lesiones cervicales^7-9. Entre los mecanismos propuestos figuran el aumento del pH, la disminución del ácido láctico, la actividad de la integridad de la barrera mucosa⁹. Con todo, el propio VPH altera las vías de señalización del epitelio y la respuesta inmune local; queda abierta la duda de si la disbiosis desencadena el proceso, aparece como consecuencia o actúa en ambos sentidos.

Las coinfecciones deben jerarquizarse por evidencia. C. trachomatis cuenta con datos recientes que muestran alteración de células de Langerhans y de la respuesta T en coinfección con VPH16¹⁰, lo que proporciona una vía mecanística para persistencia. Para M. genitalium, el seguimiento reciente no encontró asociación con persistencia genital¹¹. Para HSV-2, una cohorte de mujeres vacunadas que vivían con VIH tampoco demostró aumento independiente de persistencia¹². Tales discrepancias descartan la idea de agrupar las distintas infecciones de transmisión sexual bajo un solo comportamiento biológico. Conviene distinguir entre los mecanismos inflamatorios propuestos y las asociaciones respaldadas por evidencia epidemiológica.

El tabaquismo también se ha relacionado con el proceso de infección por VPH hacia la neoplasia cervical. Revisiones recientes describen mecanismos como la acumulación de sustancias tóxicas del humo en el moco cervical, el estrés oxidativo y la activación de vías de proliferación celular^13-15. Aunque estos hallazgos aportan evidencia mecanística, todavía son escasos los estudios primarios recientes que evalúan específicamente su relación con la persistencia viral en mujeres vacunadas.

Uno de los mayores vacíos radica en la falta de protocolos que combinen antecedente vacunal, genotipificación seriada y variables del huésped dentro de un solo diseño. Si bien Trial23 aporta con evidencia consistente sobre persistencia en población inmunizada³. Dejando afuera el análisis conjunto de HLA, inmunofenotipo, microbioma y coinfecciones. En sentido inverso, las investigaciones centradas en genética, inmunología o microbiota evalúan cohortes sin distinguir su estado de vacunación, o bien analizan pacientes con daño tisular previo^4-10. Esta separación metodológica hace que el nexo causal entre dichos factores y la persistencia posterior a la vacuna siga apoyándose en inferencias parciales.

Los futuros estudios deberían evaluar la persistencia de cada genotipo viral, registrar la vacuna administrada, la edad de vacunación y el tiempo transcurrido hasta el inicio de la actividad sexual, diferenciando las infecciones adquiridas antes y después de la inmunización. El análisis conjunto de variantes HLA, respuestas de linfocitos T frente a E6/E7, receptores de inmunidad innata, microbiota cervicovaginal, coinfecciones y tabaquismo permitiría identificar qué factores se asocian de manera independiente con la persistencia viral, tras ajustar por el genotipo del VPH. Precisamente este vacío metodológico impide, hoy en día, achacar la persistencia en personas vacunadas a una sola causa ajena a la cobertura del preparado.

CONCLUSIÓN

La evidencia revisada indica que la persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo en una mujer vacunada no debe interpretarse, por sí sola, como fracaso de la vacunación. Las vacunas profilácticas dirigidas a la proteína L1 previenen eficazmente el contagio por los genotipos incluidos en su diseño, pero no logran el mismo resultado al intentar eliminar una infección ya instalada. Resolver un cuadro activo exige otra vía: depende sobre todo de la respuesta inmune celular dirigida contra las células infectadas.

La persistencia viral está asociada con los factores que trascienden el genotipo incluido en la vacuna. Considerando las variantes del sistema HLA y las diferencias en la presentación antigénica pueden modificar el reconocimiento del virus, mientras que las proteínas virales E6 y E7 interfieren con mecanismos de inmunidad innata y celular. La reducción de la eficacia de la respuesta de linfocitos T, los mecanismos reguladores del microambiente cervical y la evasión inmunitaria viral constituyen mecanismos de mantenimiento de la infección.

El microambiente cervicovaginal también se relaciona con la evolución de la infección. Tener una microbiota poco diversa con predominio de Lactobacillus crispatus se traduce en mejores pronósticos clínicos. Por el contrario, la pérdida de lactobacilos y el paso a comunidades heterogéneas ricas en Gardnerella, Fannyhessea y otros anaerobios coinciden con persistencia viral o avance de lesiones en el cuello uterino. Con los datos actuales, sin embargo, no es posible culpar únicamente a la disbiosis de dicha persistencia; el propio VPH altera las condiciones locales de la mucosa vaginal.

Entre las coinfecciones genitales, Chlamydia trachomatis presenta evidencia que apoya una posible contribución a la persistencia mediante alteraciones de la presentación antigénica y de la respuesta inmunitaria. Sin embargo los datos disponibles para Mycoplasma genitalium y HSV-2 se consideran insuficientes o inconsistentes para considerarlos determinantes independientes demostrados.

Mientras que el tabaquismo constituye un cofactor asociado con desenlaces cervicales adversos y dispone de mecanismos biológicamente relacionados con inflamación, estrés oxidativo y exposición del epitelio cervical a compuestos tóxicos.

Las principales limitaciones son la escasez de estudios realizados específicamente en mujeres vacunadas que integren simultáneamente genotipificación repetida, características inmunogenéticas, respuesta celular, microbiota, coinfecciones y factores conductuales. Por lo mismo muchos de los procesos descritos quedan en asociaciones estadísticas o hipótesis biológicas viables, lejos de constituir causas comprobadas para todo este grupo poblacional.

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11. Koskela N, Butt J, Michels BE, Syrjänen K, Grenman S, Waterboer T, et al. Interactions of Mycoplasma genitalium (Mg) and human papillomavirus (HPV) infections among couples. BMC Infect Dis. 2026;26:163. doi:10.1186/s12879-025-12334-y.
12. McClymont E, Tan DHS, Bondy S, Albert A, Coutlée F, Lee M, et al. HSV-2 infection and HPV incidence, persistence, and precancerous lesions in a cohort of HPV-vaccinated women living with HIV. Int J STD AIDS. 2023;34(6):402-407. doi:10.1177/09564624231154298.
13. Bowden SJ, Doulgeraki T, Bouras E, Markozannes G, Athanasiou A, Grout-Smith H, et al. Risk factors for human papillomavirus infection, cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: an umbrella review and follow-up Mendelian randomisation studies. BMC Med. 2023;21(1):274. doi:10.1186/s12916-023-02965-w.
14. Hu Y, Liu X, Zhang Z, Zhou J, Zhou T, Wang H. Signaling pathways in tobacco smoking-induced cervical carcinogenesis: beyond HPV-mediated activation. Toxicol Lett. 2026;422:113148. doi:10.1016/j.toxlet.2026.113148.
15. Letafati A, Taghiabadi Z, Zafarian N, Tajdini R, Mondeali M, Aboofazeli A, et al. Emerging paradigms: unmasking the role of oxidative stress in HPV-induced carcinogenesis. Infect Agent Cancer. 2024;19(1):30. doi:10.1186/s13027-024-00581-8.

ANEXOS

Tabla 1. Síntesis de la evidencia científica publicada entre 2022 y 2026 sobre los factores asociados a la persistencia del virus del papiloma humano de alto riesgo en mujeres vacunadas:

Nota: VPH-AR: virus del papiloma humano de alto riesgo; HLA: antígeno leucocitario humano; TLR: receptores tipo Toll; CST: tipos de estado comunitario de la microbiota vaginal; L1: proteína principal de la cápside viral; HSV-2: virus del herpes simple tipo 2. La tabla sintetiza los principales hallazgos, sus posibles implicaciones en mujeres vacunadas y las limitaciones de la evidencia disponible. Se incluyen estudios realizados tanto en poblaciones vacunadas como no vacunadas, por lo que algunas asociaciones corresponden a mecanismos biológicos propuestos y no a efectos demostrados específicamente en mujeres vacunadas. Elaboración propia a partir de las referencias citadas en la tabla.