A propósito de un caso. Síndrome autoinmune insulínico.

AUTORES

1. Carlos Moreno Gálvez. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
2. Luis Corbatón Gomollón. Médico Interno Residente, Hospital Universitario de Navarra.
3. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
4. Álvaro Morella Barreda. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
5. Javier Luna Ferrer. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
6. Javier Ordovás Sánchez. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.

RESUMEN

La hipoglucemia es un estado metabólico que se caracteriza por la presencia de una concentración anormalmente baja de glucosa en sangre, generalmente por debajo de 70 mg/dl. Esta es producida por un desequilibrio entre la cantidad de glucosa que se utiliza y la que aporta el organismo. Los síntomas de esta incluyen desde episodios de sudoración, taquicardia, confusión o convulsiones hasta en los casos más graves, pérdida de conciencia. Para su diagnóstico es preciso evaluar las posibles causas subyacentes como la administración excesiva de insulina en pacientes diabéticos, la producción anormal de insulina por un tumor pancreático (insulinoma) o la ingesta insuficiente de alimentos. En este caso abordaremos una causa especialmente rara de hipoglucemia, la enfermedad de Hirata.

PALABRAS CLAVE

Hipoglucemia, anticuerpos insulínicos.

ABSTRACT

Hypoglycaemia is a metabolic condition characterized by the presence of an abnormally low blood glucose concentration, typically below 70 mg/dl. This is usually caused by an imbalance between the amount of glucose utilized and the amount provided by the body. Symptoms range from episodes of sweating, tachycardia, confusion, or seizures to, in severe cases, loss of consciousness. Diagnosis requires an evaluation of possible underlying causes such as excessive insulin administration in diabetic patients, abnormal insulin production due to a pancreatic tumour (insulinoma), or inadequate food intake. In this case, we will address an especially rare cause of hypoglycaemia, Hirata’s disease.

KEY WORDS

Hypoglycemia, insulin antibodies.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Mujer de 52 años que acudió a urgencias por cuadros sugestivos de hipoglucemias sintomáticas de meses de evolución. El cuadro lo describía como una sensación de hambre asociado a temblores, sudoración, parestesias bucales y palidez que desaparecían tras la ingesta de alimentos dulces, muy sugestivos de triada de Whipple. Los cuadros se repetían de forma diaria, varias veces al día e incluso por la noche. No había padecido cambios en el peso en los últimos meses. Negó consumo de medicación alguna, salvo multivitamínico por una meralgia parestésica.

Antecedentes personales: Dislipemia, fumadora de 4 cigarrillos diarios, sin alergias conocidas y sin tratamiento farmacológico activo. Antecedentes ginecológicos G3A1P2. Como antecedentes quirúrgicos presentaba quistectomía de ovario izquierdo por quiste dermoide.

Antecedentes familiares: Abuela materna diabética tipo 2, padre fallecido por pancreatitis necrohemorrágica, hermano estudiado previamente por cuadros de hipoglucemias postprandiales con diagnóstico de hipoglucemia reactiva a los 180 minutos sin tratamiento activo.

A la exploración física no se apreció ninguna alteración de interés.

Dada la sintomatología se ingresó a cargo del servicio de Endocrinología y Nutrición para valoración. Durante dicho ingreso y coincidiendo con una hipoglucemia verificada por glucemia capilar (Glucosa de 40) se extrajo una analítica observándose: Glucemia venosa de 46 mg/dl, insulina de 257 μUI/mL, péptido C 1.42 ng/mL, proinsulina 5.3 pmol/L y b-hidroxibutirato 0.72 mg/dl. Se solicitó analítica completa incluyendo anticuerpos anti insulina, anti receptor de insulina, proinsulina intacta y sulfonilureas en orina, así como pruebas de imagen.

El TAC toraco-abdominal reveló lesiones hepáticas catalogadas como lesiones benignas muy sugerentes de hemangiomas, así como signos de colecistopatía subaguda mientras que la gammagrafía de receptores de somatostatina-99mtc fue negativa para la localización de lesiones patológicas con expresión de receptores de la somatostatina.

Posteriormente se realizó un test de comida mixta y un test de ayuno para caracterizar las hipoglucemias.

Durante el test de desayuno se observó hipoglucemia a los 240 minutos junto a niveles elevados de insulina > 1400 μUI/mL, así como de péptido C elevados.

En el test de ayuno se mantuvieron glucemias estables entre 65-72 mg/dl durante toda la prueba, con insulinas entre 89-26 μUI/mL, junto a péptido C entre 0.42-0.71 ng/mL. La paciente completó la prueba con buena tolerancia y sin objetivar hipoglucemias analíticas ni presentar síntomas compatibles con hipoglucemia que obliguen a finalizar el test. Por tanto, se concluyó que se trataban de hipoglucemias postprandiales reactivas.

Se calculó un índice HOMA de 19, que representa un marcado nivel de resistencia a la insulina.

Tras esto se planteó el diagnóstico diferencial entre distintas entidades pendientes de los resultados analíticos de autoanticuerpos y sulfonilureas en orina.

• Hiperglucemia postprandial reactiva por resistencia a la insulina.
• Menos probable insulinoma/nesidioblastosis, dado la ausencia de hipoglucemias en test de ayuno y la ausencia de imágenes compatibles en TC y gammagrafía. Pendiente de realizar ecoendoscopia ambulatoria.
• Posible enfermedad de Hirata: enfermedad autoinmune que produce hipoglucemias sintomáticas, con niveles elevados de insulina y presencia de anticuerpos anti insulina. Esta enfermedad puede estar desencadenada por la toma de ciertos fármacos, como el ácido lipoico, que la paciente había estado tomando a causa de una meralgia parestésica. A plantear realizar estudio HLA.

Tras el alta hospitalaria se mantuvo el tratamiento con:

• Dieta distribuida en 6 tomas al día evitando periodos prolongados de ayuno, rica en hidratos de carbono complejos (alimentos integrales).
• Diazóxido 25 mg antes de desayuno, comida y cena.
• Acarbosa 50 mg medio comprimido en cena una semana, medio comprimido en comida y cena una semana y después medio comprimido en desayuno, comida y cena.
• Abandono del suplemento nutricional rico en ácido lipoico.

La ecoendoscopia ambulatoria mostró una lesión hipoecogénica de unos 10 mm en proceso uncinado de que fue catalogada de adenopatía y en los resultados de la PAAF concluyeron que eran extensiones de ganglio linfático y en el bloque celular obtenido se descartó signos neoplásicos.

Posteriormente se realizó seguimiento en consultas externas de Endocrinología. Se recibieron los resultados de los anticuerpos anti insulina, siendo la fijación de estos del 81.6% y considerándose un resultado positivo a partir de una fijación superior al 8.2%,

Tras dichos resultados, se solicitó estudio de HLA. Los resultados del tipaje de HLA fueron los siguientes:

• Locus DR: DRB1*04:03, DRB1*15.
• Locus DQ: DQB1*03(8), DQB1*06.

Los resultados eran compatibles con la enfermedad de Hirata.

Progresivamente, los niveles de fijación de los anticuerpos anti-insulina fueron disminuyendo hasta el 54.9%. En analítica basal: Glucemia 88 mg/dl, insulina 28.40 μUI/mL y péptido C 1.46 ng/mL.

En ese momento y conociendo el diagnóstico etiológico de las hipoglucemias, se decidió retirar el tratamiento activo. Transcurridos tres meses, la paciente no presentó nuevos cuadros de hipoglucemia y los niveles de anticuerpos anti insulínicos fueron disminuyendo progresivamente.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO:

Tras el estudio etiológico de las hipoglucemias se concluyó que la paciente presentaba hipoglucemias autoinmunitarias, enfermedad conocida con el nombre de enfermedad de Hirata.

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN:

Dada las características de la enfermedad, al conocer el diagnóstico se retiró el tratamiento activo y se recomendó a la paciente no reintroducir el suplemento rico en ácido lipídico.

DISCUSIÓN

La hipoglucemia autoinmunitaria o sus siglas en inglés IAS (Insulin autoimmune syndrome) también conocido como enfermedad de Hirata, es un trastorno autoinmunitario raro caracterizado por la presencia de autoanticuerpos que se unen a la insulina en el torrente sanguíneo, lo que resulta en episodios de hipoglucemia. Fue descrito por primera vez por el Dr. Hirata en 1970 y afecta principalmente a individuos de ascendencia asiática, particularmente de Japón y Corea¹.

La causa exacta de esta enfermedad no se comprende completamente, pero se ha implicado a ciertos medicamentos, como el ácido alfa-lipoico, algunos fármacos antitiroideos (tiamazol principalmente), así como a enfermedades virales que junto a una predisposición genética (HLA – DR4) precipitan su desarrollo. Estos provocan una respuesta inmunitaria anormal, lo que resulta en la producción de autoanticuerpos que se unen erróneamente a las moléculas de insulina. Dicha unión genera complejos grandes de insulina-autoanticuerpo que no pueden funcionar como lo harían normalmente. Todo esto, desencadena una respuesta anormal pancreática aumentando la producción endógena de insulina y dando lugar a un disbalance entre la glucosa plasmática y concentraciones de insulina pudiendo desencadenar hipoglucemias^1-3.

La incidencia de esta enfermedad es un tema de debate actualmente, muy probablemente debido a su infradiagnóstico dada la gran dificultad de su proceso diagnóstico. Se han reportado 380 casos desde 1970 a 2009, la mayoría de estos en poblaciones asiáticas. En Japón, se estima una prevalencia de 0.017 casos por 100.000 habitantes y en China esta prevalencia es aún menor. Esta patología es extremadamente rara en población caucásica, pero bien es cierto que en los últimos años se ha incrementado el número de casos descritos^2,4.

Esta enfermedad parece afectar por igual a ambos sexos. Originalmente se pensaba que la edad habitual del diagnóstico rondaba en la séptima década de la vida, aunque actualmente se conoce que la edad de inicio varía en un rango más amplio, además se ha visto que comienza de forma más temprana en mujeres (cuarta década) frente a los hombres (séptima década). Por lo general es una enfermedad muy poco frecuente en niños^5,6.

Los síntomas de la enfermedad de Hirata típicamente se manifiestan como episodios recurrentes de hipoglucemia, que pueden variar en frecuencia y gravedad entre los individuos. Estos episodios pueden ir acompañados de síntomas como sudoración, palpitaciones, confusión, mareos e incluso pérdida de conciencia. Es importante tener en cuenta que estos síntomas ocurren de manera espontánea, pudiendo ser durante estados prolongados de ayuno, aunque son mucho más frecuentes tras comidas ricas en hidratos de carbono. También se describen picos de hiperglucemia postprandial, mayor variabilidad glucémica conduciendo a posibles aumentos en la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y por último aumento de peso habitualmente por el mayor número de las ingestas secundarias al temor a las hipoglucemias, así como por el hiperinsulinismo^6,7.

El diagnóstico de esta enfermedad puede ser desafiante debido a su rareza y la falta de pruebas de diagnóstico específicas. Sin embargo, una evaluación minuciosa de la historia clínica del paciente, junto a las pruebas de laboratorio complementarias son cruciales. Para ello, se puede realizar análisis de sangre para medir los niveles de glucosa en sangre durante un episodio hipoglucémico y confirmar la presencia de niveles elevados de insulina. Además, se pueden detectar anticuerpos específicos dirigidos contra la insulina, como los anticuerpos anti-insulina y los anticuerpos de unión a la insulina. Es importante diferenciar esta entidad de otras causas de hipoglucemia, como el insulinoma (tumor neuroendocrino pancreático que produce insulina en exceso) y la administración exógena de insulina. Se pueden emplear técnicas de imagen, como ecografía, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), para evaluar el páncreas y descartar otras causas potenciales^1,7.

El objetivo principal del tratamiento es manejar los episodios hipoglucémicos y mejorar la calidad de vida del paciente. Inicialmente, se pueden recomendar modificaciones dietéticas para estabilizar los niveles de azúcar en sangre, como consumir comidas pequeñas y frecuentes y evitar comidas ricas en hidratos de carbono de absorción rápida. En algunos casos, se pueden emplear medicamentos que suprimen la secreción de insulina, como son el diazóxido o el glucagón, con el objetivo de prevenir la hipoglucemia. También se ha propuesto el uso de inhibidores de la alfa-glucosidasa como la acarbosa para prevenir la hiperglucemia postprandial. Si estas medidas conservadoras no son efectivas, la extirpación quirúrgica del páncreas puede considerarse como último recurso¹.

Además, es crucial manejar el componente autoinmunitario de la enfermedad. Esto puede implicar discontinuar los medicamentos que se sospecha que desencadenan la respuesta autoinmunitaria, como el ácido alfa-lipoico o los fármacos antitiroideos. Dentro del arsenal terapéutico, al tratarse de una enfermedad autoinmune entran en juego fármacos inmunosupresores como son los corticosteroides u otros fármacos inmunomoduladores, para suprimir el sistema inmunológico y reducir la producción de autoanticuerpos. También se ha propuesto el uso de análogos de la somatostatina para reducir la liberación pancreática de insulina y por último la plasmaféresis con el objetivo de reducir rápidamente los títulos de anticuerpos anti insulina. El seguimiento a largo plazo es necesario para monitorear sus niveles de azúcar en sangre y ajustar el tratamiento según sea necesario¹.

CONCLUSIÓN

Desde que se describió por primera vez este síndrome, numerosos casos de hipoglucemias autoinmunes han sido reportadas en todo el mundo, esto ha podido ser debido muy probablemente a raíz de la expansión en el uso de medicaciones y suplementos que han estado relacionados con la patogénesis de esta enfermedad. Es por ello que dentro del algoritmo de diagnóstico de las hipoglucemias es imprescindible incluir este tipo de hipoglucemias autoinmunes como otra posible causa dado su aumento en la prevalencia en nuestra población.

BIBLIOGRAFÍA

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