AUTORES
- Elena Artigas Cardiel. Fisioterapeuta Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.
- Alicia Citores Garrido. Fisioterapeuta Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, Aragón, España.
- Alicia Marijuán Moros. Fisioterapeuta Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, Aragón, España.
- Laura Mas Moreno. Fisioterapeuta. Aragón, España.
RESUMEN
El síndrome de Kleefstra es una enfermedad rara de causa genética que quienes la padecen sufren retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, dificultades o falta de lenguaje e hipotonía. Sus rasgos faciales son particulares, con microcefalia, tendencia a la obesidad infantil y rasgos del espectro autista. Presentan comorbilidades que ensombrecen el diagnóstico, como problemas congénitos cardíacos, problemas renales o genitourinarios, infecciones respiratorias frecuentes, convulsiones o anomalías estructurales en el cerebro1,2.
Se provoca mayoritariamente por una deleción del cromosoma 9 que resulta en la pérdida del gen EHMT1, o, de forma más inusual, por una mutación del mismo gen.
El diagnóstico se produce por una evaluación clínica de los síntomas y signos, acompañado de una evaluación genética para confirmarlo3.
No existe cura para este síndrome, sino que se irán tratando las características clínicas y las comorbilidades conforme aparezcan. El tratamiento tendrá que ser multidisciplinar y de por vida1,3.
PALABRAS CLAVE
Rehabilitación, síndrome de Kleefstra, enfermedades raras.
ABSTRACT
Kleefstra syndrome is a rare genetic disease that causes developmental delay, intellectual disability, language difficulties or lack of language and hypotonia. Their facial features are distinctive, with microcephaly, a tendency towards childhood obesity and autistic spectrum features. They have comorbilities that cloud the diagnosis such as congenital heart problems, renal or genitourinary problems, frequent respiratory infections, seizures or structural brain abnormalities1,2.
It is mostly caused by a deletion of chromosome 9 resulting in the loss of the EHMT1 gene, or, more unusually, by a mutation of the same gene.
Diagnosis is made by clinical assessment of symptoms and signs, accompanied by genetic testing for confirmation3.
There is no cure for this syndrome, but the clinical features and comorbidities will be treated as they appear. Treatment will have to be multidisciplinary and lifelong1,3.
KEY WORDS
Rehabilitation, Kleefstra syndrome, rare diseases.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Kleefstra se trata de un tipo de enfermedad rara que cursa con discapacidad intelectual, rasgos autistas, retraso en el desarrollo, hipotonía infantil y rasgos faciales distintivos1. Suele ir acompañado por otros defectos como problemas cardiacos, renales, urológicos, infecciones respiratorias, epilepsia o trastornos psiquiátricos. El grado de discapacidad intelectual en este síndrome suele ser moderado o grave, aunque algunas personas presentan normalidad intelectual o un leve retraso. Suelen presentar dificultades de habla, pero son capaces de comunicarse de forma no verbal1.
El síndrome de Kleefstra es un trastorno genético poco común causado por la haploinsuficiencia del gen de la histona lisina metiltransferasa 1 ( EHMT1 ) eucromática, es decir, la pérdida de la función en el gen EHTM1. Suelen presentar características dismórficas, problemas médicos comórbidos y retrasos intelectuales. También pueden aparecer síntomas neuropsiquiátricos, incluidos rasgos autistas y psicosis2.
La prevalencia del síndrome de Kleefstra es de < 1000000, siendo la cifra exacta desconocida. Se estima que se presenta en 1 de cada 500 individuos con trastornos del neurodesarrollo3. Los hombres y mujeres se ven afectados por igual1.
El tipo de herencia es autosómica dominante, siendo de inicio neonatal. A los 2 ó 3 años los niños suelen haber conseguido la deambulación independiente. Suelen ir presentando otras patologías concominantes cardiacas, urológicas, respiratorias. En la adolescencia o la edad adulta suelen aparecer trastornos de conducta, o más precozmente aparecen trastornos del espectro autista3.
La manifestación del síndrome de Kleefstra se debe a una pérdida de función de EHMT1, debido a una mutuación puntual del gen o por una deleción del cromosoma 9q34.3, que lleva a la pérdida de todo el gen. Este gen posee las instrucciones necesarias para fabricar una enzima esencial en el neurodesarrollo normal. Parece existir una relación entre la gravedad de la discapacidad intelectual, de las infecciones pulmonares y la dificultad de aspiración cuanto mayor sea el defecto en 9q34.3.
Este trastorno se dio a conocer por primera vez en 1999 gracias a estudios FISH (técnica que se usa para identificar la ubicación de un gen específico en un cromosoma, el número de copias del gen o cualquier anormalidad en los cromosomas). En 2005, se planteó que la haploinsuficiencia del gen EHMT1 causaba el fenotipo en pacientes con deleción 9q345, lo que llevó a poner el nombre de la Dr. Tjitske Kleefstra, la genetista clínica que le dio nombre a la propia enfermedad. El 17 de septiembre se celebra el Día Mundial del Síndrome de Kleefstra.
OBJETIVO
Con el presente estudio se busca describir el síndrome de Kleefstra, conociendo sus síntomas y signos, así como la forma de diagnóstico y los posibles tratamientos que cuentan con evidencia a día de hoy.
MÉTODO
Se realizó una búsqueda bibliográfica consultando las bases de datos de Pubmed de las revisiones en inglés, en noviembre del 2025, con una antigüedad de 5 años. Las palabras clave para la búsqueda fueron “Klleefstra Syndrome”. Secundariamente, se buscó en la base de datos “Orphanet” con idéntica palabra clave, ya que se trata de un buscador especializado en enfermedades raras.
DESARROLLO
Signos y síntomas:
Se debe sospechar de este tipo de síndrome cuando encontremos a personas que tengan discapacidad intelectual. Normalmente suele ser moderada o grave, con acompañamiento de retraso o pérdida de habla. Hay ciertos pacientes que presentan discapacidad leve o no presentan retraso, aunque suele ser lo menos común. A pesar de existir retraso en el habla, suelen poder comunicarse de forma no verbal1. Es útil que durante el tratamiento se les enseñe lenguaje de signos o el uso de pictogramas.
Presentan rasgos faciales distintivos: suele existir braquicefalia o microcefalia, con frente ancha, cejas arqueadas o rectas y unidas, ptosis palpebral, retrusión de la parte media de la cara, orejas engrosadas, nariz corta con narinas antevertidas, labio inferior y arco de Cupido exagerado, lengua protuberante y prognatismo1. Entre los niños con síndrome de Kleefstra, hay problemas dentales que van desde la erupción tardía de los dientes de leche, que los dientes no salgan en el orden correcto o que los dientes de leche no lleguen a caerse. El aspecto de los dientes puede ser grandes, pequeños, aserrados o muy separados entre sí. Las manos y/o los pies son peculiares (pliegue palmar único, dedos incurvados, dedos cortos o afilados, pies mal posicionados). Suelen presentar parches de piel decolorada y trastornos del tejido conectivo incluyendo laxitud articular y hernias5.
Nacen con un peso normal o ligeramente superior, pero un 50% suele presentar obesidad en la infancia.
En cuanto a los trastornos de comportamiento, suelen tener problemas a nivel social, con alteraciones del sueño (frecuentes despertares nocturnos, despertar temprano por la mañana y vigilia diurna; en adolescentes, puede llegar a observarse psicosis posterior al trastorno de sueño), con estereotipias, pudiendo llegar a desarrollar conductas autolesivas y trastornos del espectro autista desarrollado normalmente en la primera infancia. En la pubertad, suele ser común la apatía extrema, incluso llegando al comportamiento catatónico1,3.
Presentan hipotonía infantil, por lo que se ve afectado el desarrollo motor, aunque suelen conseguir una marcha autónoma alrededor de los 24 ó 36 meses.
Suelen presentar problemas de hipermetropía a edades tempranas, pudiendo estar acompañada de discapacidad auditiva.
Existen un alto número de trastornos congénitos cardíacos diversos (aproximadamente un 50% en los pacientes con síndrome de Kleefstra): aleteo auricular, estenosis pulmonar, válvula aórtica bicúspide…. Con menor frecuencia (10-30%) aparecen problemas renales, entre los que destacan la hidronefrosis, los quistes renales, la insuficiencia renal crónica, así como problemas genitales (criptorquidia o pene pequeño, en el 30% de los varones con síndrome de Kleefstra)1.
Junto a las patologías concominantes antes mencionadas, suelen aparecer otras complicaciones como las infecciones respiratorias graves, el estreñimiento, la epilepsia o las convulsiones febriles, así como problemas estructurales del cerebro1,3. Los problemas estructurales en el cerebro se deben a la inestabilidad genómica que conlleva a una interferencia en el desarrollo neurológico4.
Diagnóstico:
El diagnóstico se realiza según las características clínicas de los pacientes, unido a una corroboración con pruebas genéticas.
El diagnóstico de síndrome de Kleefstra se establece probando que tiene una deleción heterocigótica en el cromosoma 9q34.3 que incluye al menos parte de EHMT1 (~50%) o una variante patogénica intragénica heterocigótica de EHMT1 (~50%)1.
Cuando los hallazgos fenotípicos sugieren el diagnóstico de este síndrome, los enfoques de pruebas genéticas moleculares pueden incluir análisis de micromatrices cromosómicas (conocido como CMA, que sirve para detectar grandes eliminaciones/duplicaciones en todo el genoma (incluido EHMT1 ) que no pueden detectarse mediante el análisis de secuencia típico), pruebas de un solo gen (detecta deleciones/inserciones intragénicas y variantes de sitio de empalme en el gen EHMT1, pero no detecta deleciones/ duplicaciones en exones o genes completos), uso de un panel multigénico (que incluye análisis de secuencia o análisis de eliminación/duplicación) y, rara vez, cariotipo (se detectará el síndrome de Kleefstra si es debido a un reordenamiento cromosómico que altere el gen EHMT1)3,6.
Conviene hacer un diagnóstico diferencial con el síndrome de Down, el síndrome de Angelman y Rett, el de Pitt- Hopkins, el de Smith- Magenis y la microdeleción 2q 23.13. Es posible distinguirlos mediante análisis citogenético (FISH) o molecular1. También es posible realizar un diagnóstico prenatal en padres no afectos con un niño con el síndrome de Kleefstra. El tipo de herencia es autosómico dominante, y su diagnóstico suele ser “de novo” ya que lo más habitual es que no suelan tener descendencia3. En el caso de que los padres de un paciente diagnosticado quieran tener más descendencia, se les recomienda que se hagan previamente pruebas genéticas previas al embarazo para asegurar que el caso fue “de novo”. En el caso de que el paciente afectado sea el que quiera tener descendencia, el riesgo de herencia del síndrome de Kleefstra es del 50%.
Tratamiento:
No existe cura para el síndrome de Kleefstra. El tratamiento será sintomático y continuado dentro de un equipo multidisciplinar especializado en pacientes con discapacidad intelectual y motora, tanto en edad temprana como en edad adulta1. Se recomienda una educación especial, con refuerzo en logopedia, terapia ocupacional, fisioterapia e integración sensorial desde edades tempranas. Además de las visitas a los distintos especialistas por los problemas cardíacos, renales, urológicos y respiratorios. Tendrán en muchos casos que visitar a un especialista en audición debido a las pérdidas auditivas asociadas, así como contar con guía psicológica o psiquiátrica para la intervención conductual3. El tratamiento continuará en edad adolescente y edad adulta1. El tratamiento tendrá que ser de por vida, con revisiones periódicas de los distintos aspectos comentados3.
En el caso de las primeras revisiones por el pediatra en edad temprana en personas ya diagnósticas, se le recomienda que vigile su constitución (peso, talla e índice de masa corporal) para prevenir la obesidad infantil propensa en estos pacientes. Se debe evaluar a nivel dental (por la tendencia a mantener la dentición primaria), así como a nivel oftalmológico y auditivo. Es útil realizar un electrocardiograma y si se observa cualquier alteración derivar a su cardiólogo. Habrá que preguntar por el ritmo de sueño, por si es necesario realizar alguna prueba de sueño o respiratoria. Si existen convulsiones, habrá que derivar al neurólogo, así como se puede mandar una ecografía para ver si existen problemas renales y derivar al correspondiente especialista. Igualmente, en mayores de 12 meses puede ser necesario ser visitado por el psicólogo/psiquiatra si hay alteraciones de conducta, así como con el terapeuta ocupacional y el fisioterapeuta si existen alteraciones motrices o con el logopeda si se detectan problemas de habla1.
En el caso de disfunción motora gruesa, el fisioterapeuta trabajará la movilidad para evitar posibles complicaciones ortopédicas que suelen aparecer con frecuencia en este síndrome, como son las escoliosis o la luxación de cadera, así como para asesorar en el uso de distintas ayudas técnicas de marcha junto al terapeuta ocupacional que podrá aconsejar adaptaciones en la casa. Será necesario trabajar la sedestación, ya que les suele faltar el reflejo de paracaídas por lo que no ponen las manos al caer, así como la posición de rodillas, la bipedestación y la marcha. Suelen conseguir los distintos hitos motores pero su forma de caminar es torpe, con caídas recurrentes y tropiezos, siendo conveniente trabajar el equilibrio. Hay que prestar atención al apoyo plantar, porque suelen necesitar algún apoyo ortopédico en forma de plantillas, zapatos o dafos. El médico rehabilitador puede pautar el uso de toxina botulínica, baclofeno o medicamentos antiparkinsonianos para la hipertonía o distonía.
En el caso de la disfunción motora fina, se observa una pobre coordinación unido a escaso tono muscular por lo que se recomienda el trabajo por parte del terapeuta ocupacional de las ABVD, así como se adaptará el hogar y el entorno social del paciente. La capacidad para coger, agarrar y manipular objetos conlleva a tener habilidades para las actividades de la vida diaria. El uso del wc suele retrasarse mucho y en muchos casos consiguen una continencia fecal diurna debido al grado de estreñimiento que presentan.
En el caso de disfunción motora bucal, habrá que realizar un tratamiento conjunto de fisioterapeuta, dentista, terapeuta ocupacional o logopeda. Normalmente, presentan problemas de habla (enseñar técnicas de respiración y de logopeda si el paciente va a ser capaz de poder comunicarse, así como el uso de lenguaje de signos o pictogramas si no existe la comunicación oral), problemas dentales (tanto estructurales como a nivel de ATM, así como problemas de succión por la hipotonía) y problemas de control motor (ejercicios delante de un espejo, de fuerza bucal)1.
Para las frecuentes infecciones respiratorias, conviene acudir a un fisioterapeuta para enseñar a padres, cuidadores y al paciente si su colaboración es posible las técnicas respiratorias adecuadas. Es común que estos niños sean vulnerables al virus sincitial respiratorio (VRS), por lo que es frecuente las bronquiolitis y las neumonías. Son niños que pueden tener alteraciones de sueño añadidas, por lo que en ocasiones se les quitan las amigdalas.
Conviene realizar una intervención con los padres o cuidadores del paciente diagnosticado para darle herramientas no sólo para actuación ante los problemas existentes, sino también para una observación de los problemas que pueden llegar a existir1. Igualmente, convendría realizar una intervención con la institución educativa o laboral del paciente.
Además de todos los tratamientos que se han planteado, cabe destacar que falta investigación científica que mejore la calidad de vida de estos pacientes. Los medicamentos dirigidos a la desrregulación genética en el sistema nervioso central, el sistema inmunológico y las células madre posnatales pueden proporcionar beneficios significativos para estos pacientes. El esfuerzo combinado de médicos, biólogos moleculares y bioquímicos farmacéuticos para desarrollar nuevos tratamientos ha de ser crucial5,7.
Pronóstico:
El pronóstico suele ser no mortal de base, pero depende de las complicaciones que los problemas cardiacos, respiratorios, renales o urológicos puedan conllevar3. La esperanza de vida en principio llega hasta la edad adulta, salvo que las complicaciones de otros órganos puedan causar la muerte1.
CONCLUSIONES
Los pacientes aquejados con síndrome de Kleefstra necesitan una intervención multidisciplinar. Los profesionales implicados en el tratamiento que trabajarán junto a la familia se enmarcan dentro de las especialidades de logopedia, terapia ocupacional, fisioterapia y atención temprana, así como los distintos especialistas debido a las morbilidades que irán apareciendo (problemas cardiacos, renales, urológicos y respiratorios).
El tratamiento será continúo y durante toda la vida del paciente.
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