Actualización sobre el citomegalovirus congénito.

AUTORES

1. Elisa Peñalva Boronat. Enfermera especialista en Pediatría. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
2. Cristina Cases Jordán. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
3. Carla María Morte Cabistany. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
4. María Eugenia Milagro Jiménez. Enfermera especialista en Pediatría. Enfermera del Servicio Riojano de Salud.
5. María Navarro Torres. Enfermera especialista en Pediatría. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
6. María Dácil Lorenzo Ramírez. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.

RESUMEN

El citomegalovirus (CMV) es la causa más frecuente de infección congénita en los países desarrollados. Dada su elevada prevalencia, es la etiología más frecuente de hipoacusia neurosensorial de causa no hereditaria y una de las causas más importantes de alteraciones en el neurodesarrollo. Las principales sociedades científicas no recomiendan la realización de cribado serológico sistemático frente a CMV durante el embarazo. Debido a que su diagnóstico durante la gestación es difícil y la mayoría de los pacientes nacen asintomáticos, es una infección probablemente infradiagnosticada. El diagnóstico de la infección congénita en el recién nacido (RN) debe realizarse mediante el test por reacción de la polimerasa en cadena (PCR) en orina recogida en las 2 primeras semanas de vida. Actualmente se dispone de 2 fármacos antivirales para el tratamiento: Ganciclovir y su profármaco Valganciclovir.

PALABRAS CLAVE

Citomegalovirus, congénito, infección por herpesviridae, recién nacido, recién nacido prematuro.

ABSTRACT

Cytomegalovirus (CMV) is the most common cause of congenital infection in developed countries. Given its high prevalence, CMV is the most frequent etiology of non-hereditary sensorineural hearing loss and one of the most important causes of neurodevelopmental disorders. The main scientific societies do not recommend systematic serological screening for CMV during pregnancy. Since its diagnosis during pregnancy is difficult and most patients are born asymptomatic, it is an underdiagnosed infection. The diagnosis of congenital infection in the newborn should be made by the polymerase chain reaction (PCR) test on a urine sample collected in the first 2 weeks of life. Currently there are 2 antiviral drugs available for the treatment: Ganciclovir and its prodrug Valganciclovir.

KEY WORDS

Cytomegalovirus, congenital, herpesviridae infection, newborn, premature newborn.

INTRODUCCIÓN

El CMV o virus del herpes 5 pertenece a la familia Herpesviridae. Es un virus de ADN de doble cadena con una alta especificidad de especie y los humanos son su único reservorio. Hay muchas cepas diferentes y la inmunidad se adquiere pero no protege completamente, lo que conlleva el riesgo de reactivación.³ La transmisión se produce por contacto directo de las mucosas con fluidos corporales infecciosos como orina, saliva, secreciones orofaríngeas y endocervicales, esperma, leche materna, lágrimas y sangre.⁴ Pese a que la mayoría de los casos la transmisión del CMV al feto puede no resultar en secuelas neurosensoriales graves y puede ser intrascendente; también puede causar secuelas neurosensoriales graves.⁴

OBJETIVO

Analizar los conocimientos disponibles acerca del citomegalovirus congénito en el neonato.

METODOLOGÍA

Se ha realizado una revisión bibliográfica de la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre el citomegalovirus congénito. Para ello, se han utilizado las bases de datos Pubmed, Cochrane Library, Embase y Google Académico. Las palabras clave fueron “citomegalovirus”, “congénito”, “recién nacido” “recién nacido prematuro” y todas sus múltiples asociaciones, tanto en inglés como en castellano. Los artículos anteriores al año 2008 fueron excluidos. También se consultaron las páginas web de la Sociedad Española de Neonatología (SEEN), de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica y de la Asociación Española de Pediatría. En total se seleccionaron 12 artículos compatibles con los criterios de búsqueda.

RESULTADOS-DISCUSIÓN

La infección por CMV es la infección congénita más frecuente en los países desarrollados, con una prevalencia que oscila entre el 0,5 y el 0,6% de los recién nacidos en Europa.¹ Además, es la etiología más frecuente de hipoacusia neurosensorial de causa no hereditaria y una de las causas más importantes de alteraciones en el neurodesarrollo.² La infección es endémica y no presenta variaciones estacionales. La seroprevalencia de CMV varía ampliamente entre las poblaciones y se caracteriza por un aumento dependiente de la edad. En los países desarrollados, la seroprevalencia de CMV en mujeres en edad fértil varía del 50 al 85%, mientras que en los países en desarrollo, donde la infección generalmente se adquiere muy pronto a través de la lactancia materna, la seroprevalencia se aproxima al 96%.² Otros factores adicionales asociados son los niveles socioeconómicos más bajos, las razas no blancas, el cuidado de niños pequeños y la actividad sexual.⁴

La gran mayoría de las infecciones congénitas por CMV se produce tras una primoinfección materna durante el embarazo que suele ser asintomática, aunque en un 30% de los casos pueden aparecer síntomas como fiebre, mialgias, linfadenopatías o un síndrome mononucleósico (5%).² En la bibliografía consultada se establece que esto ocurre entre el 1 y el 4% de las gestantes seronegativas. Dentro de ese grupo, el 40% de los fetos se infecta y un 10% presenta síntomas al nacimiento, de los que el 4% fallece y alrededor del 50% presenta secuelas permanentes.¹

El riesgo de transmisión fetal de CMV es mayor en la primoinfección materna, comparado con las recurrencias o reinfecciones virales. A pesar de que la transmisión de la infección fetal puede producirse durante toda la gestación, el riesgo es mayor en el tercer trimestre (75%) más que en el primer trimestre (20%). A pesar de ser menos frecuente la transmisión durante el primer trimestre existe mayor riesgo de enfermedad con afectación neurológica grave. Otros factores asociados con la transmisión fetal son la edad materna: mayor riesgo cuanto más joven sea la madre, el nivel socioeconómico (mayor riesgo si éste es bajo), la paridad (mayor riesgo en primigestas), la exposición ocupacional (mayor riesgo si existe contacto con niños en edad preescolar) y la inmunidad materna.²

Sin embargo, en Europa, las principales sociedades científicas no recomiendan la realización de un cribado sistemático frente a CMV durante el embarazo, debido a la indisponibilidad de intervenciones específicas probadas para embarazadas⁴, la ausencia de una vacuna efectiva, la dificultad para diagnosticar una reactivación viral¹ y a que una seropositividad no descarta la posibilidad de una reactivación o reinfección.²

El diagnóstico de la infección fetal debe realizarse mediante la PCR cuantitativa a CMV en líquido amniótico (sensibilidad 90-98% y especificidad 92-98%) obtenido por amniocentesis a partir de la semana 21 de gestación (el feto comienza a excretar orina en líquido amniótico en la semana 19-20). Es recomendable que se realice al menos 7 semanas más tarde desde la fecha aproximada de la infección materna (tras la infección materna es necesario un intervalo de 6-9 semanas hasta que el virus comienza a aislarse en orina fetal en cantidad suficiente para detectarse en líquido amniótico). Asimismo, se deben realizar ecografías prenatales seriadas para detectar alteraciones sugestivas de CMV como por ejemplo: oligohidramnios o polihidramnios, hidrops fetal, derrame pleural o pericárdico, hepatoesplenomegalia, hiperecogenicidad intestinal, y alteraciones a nivel del SNC, entre las que se encuentran la microcefalia, ventriculomegalia, alteraciones del desarrollo cortical, de la sustancia blanca, de la migración neuronal, calcificaciones intracraneales, hiperecogenicidad periventricular, sinequias intraventriculares, hipoplasia cerebelosa y disgenesia del cuerpo calloso.^1,2,5

Si no se detectan anomalías ecográficas, el riesgo de infección congénita sintomática y de secuelas a largo plazo se reduce significativamente, pero no puede excluirse. Por otro lado, se utiliza la determinación de la carga viral en líquido amniótico mediante la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa. Los niños asintomáticos presentan habitualmente cargas virales por debajo de 103 copias/ml. Por el contrario, la presencia de más de 105 copias/ml tiene una alta especificidad en el diagnóstico de la infección congénita sintomática. Así, la realización de una PCR cuantitativa en líquido amniótico a partir de la semana 21 de gestación permite diagnosticar la infección en el feto y puede ayudar a predecir su grado de afectación.^1,3

En el caso del RN, el diagnóstico se realiza mediante mediante el aislamiento del virus mediante PCR en muestras de orina, sangre, saliva o líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro de las 2 primeras semanas de vida. También es diagnosticada la detección de anticuerpos IgM frente al CMV, aunque la sensibilidad es inferior (el 30–40% y el 70%, respectivamente) y su negatividad no invalida el diagnóstico. Además, la IgM puede tener falsos positivos, por lo que siempre debe confirmarse mediante cultivo o PCR.¹

La detección del virus en orina mediante el cultivo en shell vial es el método diagnóstico más utilizado por su rapidez (24 h) y alta especificidad. Sin embargo, la sensibilidad es algo más baja (94%), por lo que, ante la sospecha clínica, debe repetirse una segunda muestra o realizar una PCR en orina, que en muchos centros se considera la técnica de referencia por su alta sensibilidad.³

El diagnóstico de infección por CMV debe realizarse a los hijos de madres con primoinfección demostrada durante el embarazo o con serología compatible, a los niños con infección fetal demostrada o alteraciones ecográficas indicativas durante el embarazo y ante la presencia de signos clínicos o indicativos de infección al nacimiento.² La infección sintomática puede cursar con hepatoesplenomegalia, ictericia, exantema petequial y afectación del sistema nervioso central (SNC). Muy característico, aunque poco frecuente, es la aparición de focos de eritropoyesis extramedular a nivel subdérmico, que da lugar a una erupción papular purpúrica con lesiones distribuidas por toda la superficie corporal (blueberry muffin baby). La afectación del SNC aparece en alrededor del 50% de los niños con infección sintomática y puede cursar con microcefalia, convulsiones, hipoacusia neurosensorial, coriorretinitis, hipotonía, letargia, hiperproteinorraquia (4120 mg/dl) y alteración en las pruebas de imagen, especialmente ventriculomegalia, alteraciones de la migración neuronal, vasculopatía de las arterias talamoestriadas o calcificaciones periventriculares.^5,6,11 La mortalidad aparece en un 4% de los niños con infección sintomática y se debe a la disfunción hepática o cerebral grave, a hemorragia por trombocitopenia intensa o a coagulación intravascular diseminada e infecciones bacterianas secundarias. Así mismo, también sería recomendable realizar la prueba en hijos de madres VIH positivas, RN prematuros, sobre todo menores de 32 semanas de edad gestacional o con peso inferior a 1500g y en neonatos con CIR simétrico, ya que se ha comprobado que un tercio de las infecciones congénitas cursan con prematuridad y crecimiento retardado.¹

En cuanto a establecer si la infección ha sido congénita o perinatal por transmisión a través de la leche materna o por aspiración de secreciones vaginales durante el parto, la única manera es de disponer de un control negativo previo.

En cuanto a la evaluación de los niños con infección congénita por CMV, se les realizará una evaluación neurológica completa, analítica de sangre con función hepática, punción lumbar, ecografía cerebral, fondo de ojo y potenciales evocados auditivos (PEAT). También sería recomendable hacer unos potenciales evocados visuales y en niños sintomáticos, se completaría el estudio con una resonancia magnética (RM) cerebral y un electroencefalograma (EEG).³

Las secuelas a largo plazo son mucho más frecuentes en los niños que presentan síntomas al nacimiento (40–58%) que en los asintomáticos (13%). La hipoacusia aparece en un 30–50% de los niños sintomáticos (frente a un 7% de los asintomáticos) y suele ser más precoz y más grave. Pero la principal secuela es la sordera neurosensorial, que es bilateral en dos tercios de los niños y puede ser progresiva en un 30–80%.⁽⁵⁾ Otras secuelas frecuentes de la infección son retraso psicomotor, parálisis cerebral, hipotonía, epilepsia, problemas visuales, alteraciones dentarias y retraso en el lenguaje y en el aprendizaje.⁽³⁾ La coriorretinitis está presente al nacimiento en un 10–15% de los casos. El riesgo de retraso psicomotor es más elevado en los niños con afectación del SNC, especialmente en aquellos con microcefalia, clínica neurológica en el periodo neonatal y alteraciones en la neuroimagen. Hoy en día la mejor herramienta predictiva de una evolución neurológica adversa es la presencia de alteraciones en la neuroimagen detectadas en el primer mes de vida.^4,5

Además, se ha visto que los pacientes con cargas virales más altas en sangre y orina tienen mayor riesgo de desarrollar hipoacusia neurosensorial, independientemente de si son sintomáticos o no.⁽¹⁾ El análisis del LCR también puede ayudar a establecer un pronóstico en el RN. La detección del virus mediante PCR se ha relacionado con un pobre desarrollo psicomotor a largo plazo.^1,3

Ante la falta de un cribado sistemático de la infección en la embarazada y en el RN, algunas infecciones poco sintomáticas y la inmensa mayoría de las infecciones asintomáticas pasan desapercibidas al nacimiento. El porcentaje de secuelas en los niños con infección asintomática es bajo, alrededor del 13%.¹ Sin embargo, debido a que la infección congénita en el niño es mayoritariamente asintomática, dos terceras partes del total de las secuelas se producen en niños sin síntomas al nacimiento. La principal secuela es la sordera neurosensorial, que puede no detectarse en el cribado auditivo en el RN, al ser fluctuante y progresiva. También puede aparecer retraso mental, alteraciones visuales, trastornos del aprendizaje o alteraciones motoras.^1,4,5

En la actualidad no existe suficiente evidencia para recomendar el uso de inmunoglobulina hiperinmune específica a CMV en la madre.¹ Por ello, lo más importante son las medidas preventivas en las gestantes, sobre todo en aquéllas que trabajan con niños pequeños o aquéllas madres de menores de 3 años. La realización de medidas higiénicas durante la gestación ha demostrado reducir la tasa de infección materna en las madres seronegativas, por lo que siempre debe recomendarse el lavado de manos tras el cambio de pañal o tras un contacto con saliva de niños en edad preescolar y evitar compartir cubiertos y vasos de niños. Como tratamiento de elección frente a la infección por CMV, se recomienda de manera general dos antivirales, el Ganciclovir intravenoso (IV) y su prodroga oral, el Valganciclovir. Otros antivirales como Foscarnet se reservan para casos refractarios, resistencia a Ganciclovir o toxicidad. El objetivo del tratamiento es conseguir la supresión de la carga viral plasmática y la negativización del CMV en orina mientras dure su administración.⁷ El Ganciclovir debe reservarse para los casos más graves con cuadros de riesgo vital. Una vez el paciente esté estable y siempre que tolere la vía oral, se realizará un tratamiento secuencial con Valganciclovir oral.⁸ No se recomienda alargar el tratamiento con Ganciclovir intravenoso más de 6 semanas por su riesgo de toxicidad. En los casos poco sintomáticos que toleran bien la vía oral se puede iniciar el tratamiento directamente con Valganciclovir oral.^3,7 La dosificación inicial del Ganciclovir será 6mg/kg/12h durante entre 6 semanas y 6 meses iv y el Vangalciclovir 12 mg/kg/24h vía oral durante el mismo tiempo.^7,11 Los efectos adversos más frecuentes son neutropenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, fiebre, erupción cutánea y alteraciones gastrointestinales.^5,8,11 Todavía no existe evidencia científica disponible acerca de efectos adversos a largo plazo.⁷

Durante el ingreso hospitalario se deben emplear medidas de aislamiento estándar, ya que la transmisión nosocomial del virus es poco frecuente.¹ El virus se inactiva por el jabón o las soluciones alcohólicas, por lo que una correcta higiene de las manos es una medida eficaz para evitar la transmisión. Una vez que se le da el alta, el niño con CMV puede realizar una vida normal y no deben realizarse medidas de aislamiento. Únicamente las mujeres embarazadas deben extremar las medidas de higiene. La lactancia materna no está contraindicada.^1,7

El seguimiento de los niños con CMV deberá ser realizado por un grupo pediátrico multidisciplinar que incluya facultativos y otros profesionales expertos en enfermedades infecciosas, ORL, neurología, oftalmología y rehabilitación pediátrica.^5,7

CONCLUSIÓN

Pese a ser la infección congénita más frecuente en los países desarrollados, el CMV congénito probablemente esté infradiagnosticado. La ausencia de información suficiente sobre su prevención y la falta de recomendaciones para el cribado materno y / o neonatal sistemático, para una estrategia de manejo y para el tratamiento, obstaculizan las políticas de salud diseñadas para reducir los efectos de esta infección congénita, siendo que la mitad de los niños desarrollan secuelas permanentes, especialmente hipoacusia neurosensorial y retraso mental. Actualmente, el objetivo es la detección de CMV al nacer mediante una PCR en orina. El tratamiento de elección son dos fármacos antivirales, el Ganciclovir iv y el Vangalciclovir vo. La búsqueda sistemática de CMV al nacer en todos los recién nacidos, incluso en los asintomáticos, podría mejorar su futuro y disminuir las numerosas secuelas que pueden darse en los niños. La detección generalizada podría reducir los costes de la atención a nivel de la población general. A la espera de un cribado total de los recién nacidos para detectar CMV y un tratamiento óptimo para ellos, la principal acción posible a nivel poblacional es la prevención. La información para los profesionales sanitarios por un lado, y la información para la población, especialmente los profesionales de la primera infancia y las mujeres en edad fértil, por otro lado, son fundamentales. La información debe relacionarse con el virus, el modo y la prevención de su transmisión, especialmente mediante el lavado regular de manos y la ausencia de contacto con fluidos corporales de niños potencialmente infectados.

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