Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1: más allá del control en diabetes mellitus

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.33.49.001

AUTORES

1. Igor Dlujnewsky Hernández. Médico Especialista en Medicina Interna, Postgrado en Obesidad y Sobrepeso, Postgrado en Tratamiento de Diabetes, Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de Chile, Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2105-9573     
2. Nilqger García Quiroz. Médico Especialista en Anestesiología. Máster en Dolor y Cuidados Paliativos, Universidad de Palma de Gran Canarias – España. Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de   Chile. Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-2221-1198     
3. Fabiola Hernández Ortega. Interno de Medicina. Universidad Autónoma de Chile. Sede Talca.
   ORCID: https://orcid.org/0009-0002-8859-8379
4. Constanza Jesús Leiva Zenteno. Interno de Medicina. Universidad Autónoma de Chile.  Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-3774-172X      
5. Luis Mata Mata. Médico Anestesiólogo, Máster de dolor Universidad de Salamanca – España. Máster en Dolor y Cuidados Paliativos, Universidad de Palma de Gran Canarias – España. Complejo Asistencial Padre Las Casas. Temuco, Chile. ORCID:  https://orcid.org/0009-0009-0419-8476
6. Wladimir Korchoff Michelli. Investigador Independiente ORCID: https://orcid.org/0009-0003-6642-3858

RESUMEN

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona incretina de tipo central que regula el metabolismo de la glucosa y que se produce en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Su importancia se vuelve aún más trascendente en el contexto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), siendo crucial para el control de la glucemia, disminuyendo el riesgo cardiovascular y evitando  la progresión de la enfermedad renal crónica. El GLP-1 desempeña un papel fundamental en el tratamiento de la DM2 debido a que estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, reduciendo su producción y    manteniendo niveles óptimos de glucosa y por ende, reduciendo  el riesgo de hipoglucemia severa.

Es de hacer notar que el  GLP-1 retrasa el vaciado gástrico y favorece así la sensación de saciedad, lo que ayuda a reducir la ingesta de calorías y en consecuencia disminuye el  peso corporal . La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en personas con diabetes tipo 2 y se ha demostrado que los agonistas de GLP-1 no sólo ayudan a controlar la glucemia, sino que también contribuyen a mermar el riesgo de eventos cardiovasculares. Los mecanismos de protección cardiovascular incluyen la reducción de la inflamación sistémica lo que mejora la función endotelial y por ende reduce los valores de presión arterial.

PALABRAS CLAVE

Agonistas receptores de péptidos similares al glucagón tipo 1, diabetes mellitus, terapéutica.

ABSTRACT

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a central-type incretin hormone that regulates glucose metabolism and is produced in the intestine in response to food intake. Its importance becomes even more important in the context of type 2 diabetes mellitus (DM2), this being crucial for glycemic control, reducing cardiovascular risk and preventing the progression of chronic kidney disease. GLP-1 plays a fundamental role in the treatment of T2DM because it stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner, reducing its production and maintaining optimal glucose levels and reducing the risk of severe hypoglycemia.

It should be noted that GLP-1 delays gastric emptying and promotes satiety, which helps reduce calorie intake and reduce body weight. Cardiovascular disease is the leading cause of death in people with type 2 diabetes and GLP-1 agonists have been shown to not only help control blood glucose, but also help reduce the risk of cardiovascular events. Protective mechanisms of Cardiovascular include reducing inflammation, improving endothelial function and reducing blood pressure.

KEY WORDS

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, diabetes mellitus, therapeutics.

DESARROLLO DEL TEMA

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina crucial que desempeña un papel vital en la regulación del metabolismo de la glucosa y la homeostasis energética. Esta hormona es liberada por las células del intestino delgado en respuesta a la ingesta de alimentos, actuando de manera efectiva al estimular la secreción de insulina en el páncreas, inhibir la liberación de glucagón y ralentizar el vaciado del estómago. Estas acciones contribuyen significativamente a un mejor control de la glucosa en sangre¹.

El interés por el GLP-1 ha aumentado notablemente durante las últimas décadas, especialmente en relación con la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), una enfermedad crónica que afecta a millones de personas a nivel global. El GLP-1 se ha convertido en un área de investigación clave debido a su potencial para abordar las complicaciones asociadas con la diabetes, como la enfermedad cardiovascular y la nefropatía diabética. La evidencia científica ha mostrado que los agonistas del receptor GLP-1, una clase de medicamentos diseñados para replicar los efectos de esta hormona, no solo mejoran el control glicémico, sino que también ofrecen beneficios adicionales².

La diabetes tipo 2 es una condición compleja caracterizada por resistencia a la insulina y disfunción progresiva de las células beta, lo que resulta en hiperglucemia y complicaciones crónicas que afectan a diversos sistemas del organismo. En este contexto, el GLP-1 se presenta como un aliado en el manejo de dicha patología, proporcionando un enfoque integral que va más allá del simple control de la glucosa. Además de su efecto hipoglucemiante, los agonistas del GLP-1 han demostrado disponer de propiedades cardioprotectoras, aminorando la incidencia de eventos cardiovasculares adversos en pacientes diabéticos. Esta capacidad de influir positivamente en la salud cardiovascular ha llevado a su inclusión en las guías de tratamiento para la diabetes, subrayando la necesidad de un enfoque multidimensional en el manejo de esta enfermedad³.

Agonistas de glp1 y efecto incretínico.

El GLP-1 es un péptido liberado por las células enteroendocrinas tipo L, ubicadas en el íleon y el colon, en respuesta a la presencia de diversos nutrientes, principalmente glucosa y lípidos. Por otro lado, el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa es sintetizado por las células K, que se encuentran en el duodeno y en la primera sección del yeyuno. Al unirse a su receptor, el GLP-1 ejerce efectos fisiológicos en varios órganos diana: incrementa la secreción de insulina en las células beta del páncreas, disminuye la liberación de glucagón por las células α, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la ingesta alimentaria⁴.

El receptor de GLP-1 (rGLP-1) forma parte de la familia B de receptores acoplados a proteínas G y se encuentra presente tanto en el páncreas, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central (SNC), así como en los riñones, los pulmones y el corazón. Además, su expresión se extiende a otros tejidos, incluyendo los vasos sanguíneos y el tejido adiposo⁵.

El GLP-1 y sus agonistas ralentizan el vaciado del estómago. Además, ejercen una influencia sobre el sistema nervioso central, fomentando la sensación de saciedad, disminuyendo el consumo de alimentos y por esta razón facilitando la pérdida de peso. Los agonistas del rGLP-1 (arGLP-1) han mostrado también propiedades neuroprotectoras, antiapoptóticas, así como una reducción del estrés oxidativo y la inflamación, contribuyendo a la mejora de la función cognitiva y de la memoria⁶.

En relación con el sistema vascular, la activación del rGLP-1 provoca reducciones moderadas en la presión arterial, ejerce un efecto vasodilatador, mejora la rigidez arterial y previene la formación de placas ateroscleróticas, además de estabilizar estas placas, gracias a sus efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos evidenciados en estudios con modelos animales⁷.

En el corazón se observan incrementos sutiles en la frecuencia cardíaca (2-4 ppm), aunque esto no parece estar relacionado con un aumento en la incidencia de arritmias o eventos cardiovasculares. Se incrementa la captación y el uso de glucosa, mejorando así el metabolismo cardíaco y la función del ventrículo izquierdo. Además, se produce un aumento en la liberación de péptido natriurético auricular; estos efectos son antiinflamatorios, antiisquémicos y antifibróticos, y además se inhibe la apoptosis de los miocardiocitos⁸.

En el tejido adiposo, estos promueven la diferenciación de los adipocitos, reducen el almacenamiento de lípidos en la grasa blanca y facilitan su transformación en grasa marrón, además de contribuir a la termogénesis y al gasto energético. En el intestino, disminuye la lipidemia posprandial y la liberación de quilomicrones⁹. La administración de GLP-1 favorece la natriuresis al disminuir la reabsorción tubular de sodio y atenuar la hiperfiltración en individuos con obesidad¹⁰.

Es fundamental señalar la reducción del peso corporal y del perímetro de la cintura asociada al uso de arGLP-1, la cual se debe principalmente a una disminución de la grasa corporal, mientras que la masa magra se preserva a lo largo del seguimiento a largo plazo. Esta disminución de peso se relaciona con el retraso en el vaciado gástrico, el cual favorece la sensación de saciedad, así como con el incremento del gasto energético en reposo y sus efectos directos sobre los centros reguladores del apetito y la saciedad en el sistema nervioso central¹¹.

Efecto cardiovascular de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1.

Todos los estudios mostraron, la conjunción  de tres episodios adversos cardiovasculares mayores (MACE); muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal. Aunque todos los estudios relacionados con arGLP-1 han evidenciado su seguridad cardiovascular (no inferioridad en comparación con placebo), la mayoría de ellos (liraglutida, semaglutida SC, dulaglutida, albiglutida y efpeglenatida) también han mostrado una disminución de los MACE en comparación con placebo, mientras que exenatida semanal y semaglutida oral presentaron una tendencia hacia la reducción de los MACE^12,13,14.

No obstante, resulta complicado determinar si las variaciones observadas en los estudios se deben a diferencias auténticas entre las moléculas en relación con sus efectos sobre el sistema cardiovascular. Las posibles explicaciones abarcan discrepancias en el perfil de los pacientes seleccionados, la adherencia al tratamiento en el contexto del estudio, el tamaño de la muestra, la duración de la exposición al medicamento y la activación del receptor GLP1, que podría asociarse con una mayor disminución de HbA1c en el caso de análogos de GLP1 humano de acción prolongada en comparación con ciertos análogos de exendina 4 de acción corta¹⁵.

En los análisis de subgrupos de los estudios sobre la seguridad cardiovascular, se observó que la HbA1c inicial, el peso, la presencia de enfermedad cardiovascular previa o la función renal no eran predictores de los efectos positivos de estos medicamentos sobre los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE). Por lo tanto, se ha propuesto que otros mecanismos, tales como los efectos antiinflamatorios, antifibróticos, antiaterogénicos, vasodilatadores o la mejora de la función endotelial, mencionados anteriormente en este trabajo, podrían ser responsables del beneficio cardiovascular asociado a estos fármacos¹⁶.

Protección renal con los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1.

Las guías KDIGO para el tratamiento de pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica (ERC) establecen que los agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) deben considerarse como una opción de segunda línea. Se recomiendan para aquellos pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y ERC que no logran alcanzar los objetivos glucémicos personalizados, a pesar de estar en tratamiento con metformina e inhibidores de SGLT2 (iSGLT2), o en aquellos que no es posible indicar dichos fármacos. La liraglutida, semaglutida y dulaglutida han mostrado beneficios cardiovasculares significativos, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente, además de ofrecer ventajas renales, como por ejemplo una notable reducción de la albuminuria y una posible preservación de la filtración glomerular¹⁷.

Los GLP-1 son considerados agentes antihiperglucemiantes más eficaces en comparación con los iSGLT2 en individuos con enfermedad renal diabética (ERD), y algunos de ellos, como la semaglutida, también ofrecen un mayor potencial para la pérdida de peso¹⁸.

Precauciones en el uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1.

Los efectos secundarios más habituales relacionados con los agonistas del GLP-1 son los síntomas gastrointestinales, destacando entre ellos las náuseas, el vómito y la diarrea, que pueden presentarse en hasta un 70% de los casos, con una tendencia a disminuir su intensidad posterior a las primeras cuatro semanas de tratamiento. Estos síntomas son predominantemente vinculados a la terapia con semaglutida, mientras que una complicación menos común, como el dolor abdominal, se asocia más frecuentemente con la liraglutida. Otras complicaciones asociadas incluyen la obstrucción intestinal, la dispepsia y la gastroparesia¹⁹.
Liu L. y colaboradores,  destacan un incremento en el riesgo de pancreatitis, especialmente asociado al uso de Liraglutida. Por otro lado, Sodhi M y su equipo identifican un aumento en el riesgo de enfermedades biliares y pancreatitis en pacientes que utilizan GLP-1 en comparación con aquellos que reciben Naltrexona-bupropión, siendo la Liraglutida la que presenta la mayor tasa de incidencia^20,21.
Los agonistas GLP-1 de acción prolongada pueden desencadenar la formación de anticuerpos y reacciones alérgicas mediadas por inmunoglobulinas E. que suelen ser de carácter leve, presentándose en el sitio de punción con calor y prurito, siendo este último el síntoma más frecuente. Reacciones de mayor severidad como urticaria y edema, han sido observados con liraglutida, lixisenatida y exenatida. Aunque de manera infrecuente, se han reportado casos con anafilaxia y angioedema, principalmente en terapias con Exendina²².

Los efectos a nivel renal de los agonistas GLP-1 pueden ser causados por el medicamento o por la injuria renal aguda (IRA) secundaria a deshidratación, dado sus efectos adversos más frecuentes como náuseas y vómito. Aunque la mayoría de los casos de IRA son de origen prerrenal, el uso de exenatida y liraglutida se han asociado a riesgo de nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda. En casos graves puede ser necesaria la hemodiálisis y la suspensión de la terapia con agonistas GLP-1²².

En otro orden de ideas, con respecto a la retinopatía diabética, se asocia un aumento de riesgo con el uso de agonistas GLP-1 subcutáneos. El estudio SUSTAIN-6 sobre semaglutida mostró un mayor riesgo de complicaciones, como hemorragia vítrea y ceguera, especialmente en pacientes con retinopatía diabética preexistente, asociándose con la magnitud y rapidez en la disminución de HbA1C en las primeras 16 semanas de tratamiento²³.

Muller, D. y su equipo, en relación con la utilización de GLP-1 durante el embarazo, en una revisión sistemática que abarca 39 estudios, advierten sobre su uso terapéutico debido a la asociación con efectos adversos. Indican que en modelos animales se ha observado una relación con el riesgo de restricción en el crecimiento y/o peso fetal, osificación tardía y variaciones esqueléticas, generalmente relacionadas con una disminución en la ganancia de peso materno y una reducción en la ingesta alimentaria. Además, se ha evidenciado la excreción de GLP-1 en la leche materna²⁴.

En relación con la salud mental, Ueda, P. y colaboradores, en un estudio de cohorte que abarca principalmente a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, no encuentran evidencia de una asociación entre el uso de agonistas GLP-1 y un aumento en el riesgo de suicidio, autolesiones o la aparición de trastornos relacionados con la depresión y la ansiedad²⁵.

Silverii GA y sus colaboradores, en un metaanálisis que abarcó 64 ensayos, de los cuales 26 reportaron al menos un caso de cáncer de tiroides, concluyeron que el uso de agonistas GLP-1 podría estar relacionado con un incremento moderado en el riesgo relativo de cáncer de tiroides en ensayos clínicos. Aunque esta asociación se mantuvo durante más de 104 semanas, no se identificó un vínculo significativo con el cáncer papilar o medular. Por lo tanto, se requieren estudios de mayor duración que analicen sus implicaciones clínicas²⁶.

CONCLUSIONES

El empleo del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y sus agonistas ha revolucionado el abordaje terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2, gracias a su estrategia integral que trasciende el simple control de la glucosa. Estos medicamentos no solo optimizan la regulación de los niveles de azúcar en sangre, sino que también ofrecen beneficios adicionales que son fundamentales para el manejo a largo plazo de esta patología crónica.

Los agonistas del receptor GLP-1 permiten un control eficaz de la glucemia al estimular la liberación de insulina y disminuir la producción de glucosa en el hígado, sin el riesgo de hipoglucemia que se asocia con otros tratamientos. Asimismo, su capacidad para retardar el vaciamiento gástrico y fomentar la sensación de saciedad favorece la pérdida de peso, un factor esencial en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad. Además, estos fármacos brindan protección cardiovascular y contribuyen a ralentizar la progresión de la enfermedad renal crónica, siendo su efecto protector sobre la función renal un aspecto de gran relevancia para aquellos pacientes con alto riesgo de nefropatía diabética, lo que mejora tanto la calidad de vida como el pronóstico de los afectados.

CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.

FINANCIAMIENTOS

La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro.

BIBLIOGRAFÍA

1. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28; 375 (4): 311-22
2. Sun F, Wu S, Wang J, Guo S, Chai S, Yang Z, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on lipid profiles among type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Clin Ther. 2015 Jan 1; 37 (1): 225-241.e8
3. Xiao C, Dash S, Morgantini C, Lewis GF. New and emerging regulators of intestinal lipoprotein secretion. Atherosclerosis. 2014 Apr; 233 (2): 608-15
4. MA Nauck, JJ Meier, Hormonas incretinas: su papel en la salud y la enfermedad Diabetes Obes Metab, 20 (2018), págs. 5-21
5. C. Pyke, RS Heller, RK Kirk, C. Ørskov, S. Reedtz-Runge, P. Kaastrup, et al. Localización del receptor GLP-1 en tejido de monos y humanos: nueva distribución revelada con un anticuerpo monoclonal ampliamente validado. Endocrinología, 155 (2014), pp. 1280 – 1290
6. X. Zhao, M. Wang, Z. Wen, Z. Lu, L. Cui, C. Fu, et al. Agonistas del receptor GLP-1: más allá de sus efectos pancreáticos. Front Endocrinol (Lausana), 12 (2021), pág. 721135
7. Y. Tashiro , K. Sato , T. Watanabe , K. Nohtomi , M. Terasaki , M. Nagashima , et al. Un análogo del péptido similar al glucagón, la liraglutida, suprime la formación de células espumosas de los macrófagos y la aterosclerosis. Péptidos, 54 (2014), págs. 19-26
8. MH Noyan-Ashraf, MA Momen, K. Ban, AM Sadi, YQ Zhou, AM Riazi, et al. El agonista del receptor GLP-1 liraglutida activa las vías citoprotectoras y mejora los resultados tras un infarto de miocardio experimental en ratones.Diabetes , 58 (2009) , págs . 975-983
9. DJ Drucker, et al. Mecanismos de acción y aplicación terapéutica del péptido similar al glucagón-1. Cell Metab, 27 (2018), págs . 740-756
10. JP Gutzwiller, S. Tschopp , A. Bock , CE Zehnder , AR Huber , M. Kreyenbuehl , et al.El péptido similar al glucagón 1 induce natriuresis en sujetos sanos y en hombres obesos resistentes a la insulina. J Clin Endocrinol Metab, 89 (2004), págs . 3055-3061
11. A. Astrup, R. Carraro , N. Finer , A. Harper , M. Kunesova , ME Lean , et al.Seguridad, tolerabilidad y pérdida de peso sostenida durante 2 años con liraglutida, un análogo de GLP-1 humano administrado una vez al día. Int J Obes (Londres), 36 (2012), págs. 843-854
12. M.A. Pfeffer, B. Claggett, R. Diaz, K. Dickstein, H.C. Gerstein, L.V. Kober, et al.Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome N Engl J Med, 373 (2015), pp. 2247-2257
13. S.P. Marso, G.H. Daniels, K. Brown-Frandsen, P. Kristensen, J.F. Mann, M.A. Nauck, et al.Liraglutide and cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes.N Engl J Med, 375 (2016), pp. 311-322
14. R.R. Holman, M.A. Bethel, R.J. Mentz, V. Thompson, Y. Lokhnygina, J.B. Buse, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes N Engl J Med, 377 (2017), pp. 1228-1239
15. H.C. Gerstein, N. Sattar, J. Rosenstock, C. Ramasunda rahettige, R. Pratley, R.D. Lopes, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in type 2 diabetes.N Engl J Med, 385 (2021), pp. 896-907
16. M.A. Nauck, J.J. Meier, M.A. Cavender, M. Abd El Aziz, D.J. Drucker.Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Circulation, 136 (2017), pp. 849-870.
17. KDIGO 2020 Clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int, 98 (4S) (2020), pp. S1-S115
18. T.K. Thethi, R. Pratley, J.J. Meier. Efficacy, safety and cardiovascular outcomes of once-daily oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: The PIONEER programme. Diabetes Obes Metab, 22 (2020), pp. 1263-1277
19. Long B, Pelletier J, Koyfman A, Bridwell RE. GLP-1 agonists: A review for emergency clinicians. Am J Emerg Med. (2024) Apr;78:89-94.
20. Liu L, Chen J, Wang L, Chen C, Chen L. Association between different GLP-1 receptor agonists and gastrointestinal adverse reactions: A real-world disproportionality study based on FDA adverse event reporting system database. Front Endocrinol (Lausanne). (2022) Dec 7;13:1043789.
21. Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated with Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. (2023);330(18):1795–1797.
22. Shetty R, Basheer FT, Poojari PG, Thunga G, Chandran VP, Acharya LD. Adverse drug reactions of GLP-1 agonists: A systematic review of case reports. Diabetes Metab Syndr. (2022) Mar;16(3):102427.
23. Vilsbøll, T., Bain, S. C., Leiter, L. A., Lingvay, I., Matthews, D., Simó, R., … & Larsen, M. (2018). Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes, Obesity and Metabolism, 20(4), 889-897.
24. Muller DRP, Stenvers DJ, Malekzadeh A, Holleman F, Painter RC, Siegelaar SE. Effects of GLP-1 agonists and SGLT2 inhibitors during pregnancy and lactation on offspring outcomes: a systematic review of the evidence. Front Endocrinol (Lausanne). (2023) Oct 10;14
25. Ueda P, Söderling J, Wintzell V, Svanström H, Pazzagli L, Eliasson B, Melbye M, Hviid A, Pasternak B. GLP-1 Receptor Agonist Use and Risk of Suicide Death. JAMA Intern Med. (2024) Sep 3.
26. Silverii GA, Monami M, Gallo M, Ragni A, Prattichizzo F, Renzelli V, Ceriello A, Mannucci E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. (2024) Mar;26(3):891-900.