Ansiolíticos que actúan sobre el sistema serotoninérgico: buspirona. Artículo monográfico.

4 febrero 2024

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.88.87.001

 

 

AUTORES

  1. Daniel-Vasile Popescu Radu. Universitat Oberta de Catalunya, Facultad de Ciencias de la Salud, Barcelona (España).

 

RESUMEN

La serotonina, un neurotransmisor esencial en el cerebro, tiene un papel clave en la regulación de la conducta y los estados de ánimo, siendo producida principalmente en el núcleo del rafé dorsal del troncoencéfalo. Este sistema serotoninérgico, con sus múltiples conexiones en áreas como la corteza cerebral y el sistema límbico, influye significativamente en los comportamientos y emociones humanas. Los desequilibrios en la serotonina están asociados con trastornos como la ansiedad y la depresión, lo que ha llevado al desarrollo de tratamientos farmacológicos enfocados en modificar la actividad serotoninérgica.

Entre estos tratamientos, la buspirona destaca como un fármaco eficaz en el manejo de la ansiedad. Actúa como un agonista parcial de los receptores 5-HT1A, uno de los subtipos de receptores de serotonina, lo que sugiere que su efecto terapéutico se logra a través de una modulación crónica de estos receptores. Además de su impacto directo en los trastornos de ansiedad, la buspirona ofrece ventajas sobre otras clases de ansiolíticos, como las benzodiacepinas, debido a su falta de interacciones con el alcohol y otros sedantes, así como su ausencia de efectos de dependencia y síndrome de abstinencia. También es beneficioso en pacientes con ansiedad crónica y trastornos comórbidos, como abuso de sustancias, y es bien tolerado por pacientes ancianos.

PALABRAS CLAVE

Buspirona, ansiedad, serotonina, ansiolíticos.

ABSTRACT

Serotonin, an essential neurotransmitter in the brain, plays a key role in regulating behavior and mood, being primarily produced in the dorsal raphe nucleus of the brainstem. This serotonergic system, with its multiple connections in areas such as the cerebral cortex and limbic system, significantly influences human behaviors and emotions. Imbalances in serotonin are associated with disorders such as anxiety and depression, which has led to the development of pharmacological treatments focused on modifying serotonergic activity.

Among these treatments, buspirone stands out as an effective drug in the management of anxiety. It acts as a partial agonist of the 5-HT1A receptors, one of the subtypes of serotonin receptors, suggesting that its therapeutic effect is achieved through chronic modulation of these receptors. In addition to its direct impact on anxiety disorders, buspirone offers advantages over other classes of anxiolytics, such as benzodiazepines, due to its lack of interactions with alcohol and other sedatives, as well as its absence of dependence effects and withdrawal syndrome. It is also beneficial in patients with chronic anxiety and comorbid disorders, such as substance abuse, and is well tolerated by elderly patients.

KEY WORDS

Buspirone, anxiety, serotonin, anxiolytics.

DESARROLLO DEL TEMA

El núcleo del rafé dorsal en el troncoencéfalo desempeña un papel crucial en el cerebro, ya que representa la principal fuente de serotonina (5-HT), un neurotransmisor esencial para regular la conducta y los estados de ánimo. Esta área establece conexiones extensas con diversas regiones del cerebro, incluyendo la corteza cerebral, el sistema límbico, el tálamo, el hipotálamo y los ganglios basales1. A través de estas conexiones, la serotonina influye significativamente en nuestros comportamientos y emociones. Existe una teoría, aunque simplificada, que sugiere que un exceso en la actividad de los sistemas serotoninérgicos podría causar ansiedad, mientras que la falta de serotonina estaría relacionada con trastornos depresivos.

Las vías de la serotonina se originan en los núcleos del rafe dorsal y medio. El núcleo del rafe dorsal, situado en la porción ventral de la sustancia gris periacueductal, contiene la mayor cantidad de neuronas serotoninérgicas en el cerebro humano, aproximadamente 165 mil. Por otro lado, el núcleo del rafe medio se encuentra en la parte central de la protuberancia. Estas neuronas serotoninérgicas interactúan con otras neuronas en múltiples regiones del cerebro y del cuerpo, modulando su actividad. Por ejemplo, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y afectan la función de los receptores b-adrenérgicos. Además, poseen receptores glucocorticoides que son importantes en la respuesta al estrés, alterando la transcripción genética.

La proyección de estas neuronas abarca amplias áreas, incluyendo el locus coeruleus, el giro dentado del hipocampo, el sistema límbico, el hipotálamo, el tálamo, el núcleo estriado, el neocortex, el cerebelo y la médula espinal. Además, la serotonina se encuentra en altas concentraciones en otras estructuras como el plexo mientérico, las plaquetas, la tiroides y las células enterocromafines.

La síntesis de la serotonina comienza con la captación activa de triptófano, que es metabolizado por la enzima triptófano-5-hidroxilasa para formar 5-hidroxitriptófano. Este compuesto es posteriormente convertido en serotonina por la acción de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos.

En cuanto a los receptores de la serotonina, se han identificado 14 subtipos, divididos en tres clasificaciones principales. La familia 5-HT1 y otros subtipos como 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 tienen una alta afinidad por la serotonina. La familia 5-HT2, que incluye 5-HT2A y 5-HT2C, utiliza señales de transducción mediadas por fosfoinositol. Finalmente, los receptores 5-HT2B y 5-HT3 interactúan con canales iónicos, modificando la conductancia de los iones. Estos receptores desempeñan roles fundamentales en la mediación de los efectos de la serotonina en el cerebro y en todo el cuerpo.

Dentro del sistema nervioso, los diferentes subtipos de receptores de serotonina (5-HT) juegan roles esenciales en una variedad de funciones y procesos. Los receptores 5-HT1B, ubicados en áreas como el hipocampo, el globo pálido, la corteza entorrinal, y la sustancia negra, son importantes en la regulación de la liberación de serotonina. Están implicados en la regulación del apetito, ansiedad, agresión y comportamiento sexual. Los receptores 5-HT1D se encuentran en los vasos sanguíneos intracraneales y están relacionados con la vasoconstricción. El sumatriptán, un medicamento utilizado para la migraña actúa sobre estos receptores.

El receptor 5-HT1E, con alta presencia en la corteza e hipotálamo, todavía tiene una función no determinada, mientras que el 5-HT1F, presente en varias áreas cerebrales incluyendo el hipocampo y el rafe dorsal, también es objetivo del Sumatriptán.

Los receptores 5-HT2A y 5-HT2B se encuentran en varias estructuras cerebrales y están asociados con la vasoconstricción, agregación plaquetaria, broncoconstricción y efectos alucinógenos, como los causados por el LSD. Estos receptores han mostrado alteraciones significativas en enfermedades como el Alzheimer y la esquizofrenia. Por su parte, el 5-HT2C se localiza en células postsinápticas de varias regiones cerebrales, incluyendo el plexo coroideo y el hipotálamo.

El receptor 5-HT3, que afecta canales iónicos de Na+ y K+, se encuentra en el tracto gastrointestinal y en varias regiones del cerebro, incluyendo el rafe dorsal y la médula lumbar. Su activación influye en la liberación de dopamina y se ha sugerido que tiene un papel en la modulación del dolor.

El 5-HT4, un receptor postsináptico presente en varias áreas del cerebro, incluyendo los colículos superiores y el sistema límbico, es importante en la peristalsis intestinal. El 5-HT5, localizado en áreas como el hipocampo y el cerebelo, presenta dos subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B. El 5-HT6, encontrado exclusivamente en el sistema nervioso central, es relevante en neuronas postsinápticas de regiones como el estriado y el hipocampo. Antipsicóticos como la clozapina y la loxapina muestran afinidad por estos receptores. Finalmente, el 5-HT7, ubicado en varias regiones incluyendo el hipotálamo y el cerebelo, participa en la regulación de los ritmos circadianos.

El transportador de serotonina regula la concentración de este neurotransmisor y es clave en la eficacia de los tratamientos antidepresivos, pudiendo servir como un marcador biológico en la depresión. Los sistemas serotoninérgicos están involucrados en la regulación de procesos como el sueño-vigilia, la inducción del sueño REM, el humor, el apetito, y la conducta agresiva y sexual. Además, las alteraciones en la neurotransmisión serotoninérgica están relacionadas con una amplia gama de patologías, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, depresión, alcoholismo, esquizofrenia y trastornos de la personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad y trastorno obsesivo-compulsivo.

La investigación en el campo de la neurociencia ha revelado una relación compleja entre la serotonina y la ansiedad, aunque los datos obtenidos son a menudo contradictorios. Por ejemplo, se ha observado que las benzodiacepinas pueden reducir la tasa de disparo de las células del rafé dorsal y disminuir el índice de recambio cerebral de serotonina. Además, se ha encontrado que los tratamientos farmacológicos que disminuyen la disponibilidad de serotonina en el cerebro, como los antagonistas 5-HT y los inhibidores de su síntesis, tienen efectos ansiolíticos en modelos animales.

Sin embargo, en la práctica clínica, se ha visto que aumentar los niveles de serotonina en el cerebro puede ser beneficioso para la ansiedad. Dado que los síntomas y los neurotransmisores relacionados con los trastornos de ansiedad se solapan en gran medida con los del trastorno depresivo mayor, no es sorprendente que varios antidepresivos sean efectivos en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. La serotonina juega un papel clave en áreas cerebrales como la amígdala, la corteza prefrontal, el cuerpo estriado y el tálamo, y está implicada en la regulación del miedo y la preocupación. Los antidepresivos que aumentan la producción de serotonina, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), son efectivos para reducir los síntomas de ansiedad y miedo en trastornos como el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el pánico, el trastorno de ansiedad social y el trastorno de estrés postraumático.

La investigación actual se enfoca en los receptores de serotonina 5-HT1A. Fármacos que tienen afinidad por estos receptores, como la buspirona, gepirones, ipsapirona y 8-OH-DPA, han mostrado efectos en modelos animales de ansiedad y, en el caso de la buspirona, se utiliza en la práctica clínica para tratar la ansiedad2,3. La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A y se considera un ansiolítico, aunque no es la primera elección para tratar trastornos de ansiedad. Su efecto ansiolítico se desarrolla gradualmente, sugiriendo que se necesita una modulación crónica de los receptores 5-HT1A para lograr un efecto terapéutico. Actúa tanto en los autorreceptores presinápticos como en los receptores postsinápticos, y puede ejercer un efecto antagonista sobre los autorreceptores, lo que lleva a una adaptación de estos y a la normalización de la serotonina en diferentes regiones cerebrales.

La buspirona tiene ventajas clínicas sobre las benzodiacepinas, como su falta de interacciones con el alcohol y otros sedantes, y no produce dependencia ni síndrome de abstinencia4,5. Se utiliza preferentemente en pacientes con ansiedad crónica, en aquellos con abuso de sustancias comórbidas y en pacientes ancianos, debido a su buena tolerancia y falta de interacciones farmacocinéticas significativas. Además, se ha demostrado que la buspirona mejora la función sexual, siendo utilizada como tratamiento adicional para revertir los efectos secundarios sexuales de los ISRS. También juega un papel importante como agente potenciador en el tratamiento de la depresión persistente.

 

BIBLIOGRAFÍA

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