Medicina

Asociación entre el índice neutrófilo-linfocito y el pronóstico de gravedad en pacientes hospitalizados con diagnóstico de COVID, atendidos de enero a diciembre 2021 en el HGRO

9 diciembre 2024

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.30.12.001

AUTORES

Dra. Nancy Virginia Ortega Betancourt. Médico no Familiar Especialista en Urgencias Médico Quirúrgicas Adscrito al Hospital General Regional no1 de Orizaba de la OOAD Ver-Sur, México.
Dr. Carlos Francisco Vázquez Rodríguez. Doctor en Ciencias de la Salud, MNF/ Salud Pública, Adscrito al Hospital General Regional no1 de Orizaba de la OOAD Ver-Sur, México.
Dra. Adriana García Uscanga. Médico Residente 3 de Urgencias Médico Quirúrgicas Adscrito al Hospital General Regional no1 de Orizaba de la OOAD Ver-Sur, México.

RESUMEN

Antecedentes: Los coronavirus son una familia de virus que causan enfermedades (desde el resfriado común hasta enfermedades respiratorias más graves), SARS-COV2 apareció en China en diciembre de 2019 y provoca una enfermedad llamada COVID-19. Los signos y síntomas respiratorios secundarios a una respuesta inflamatoria se consideran como parte principal de la fisiopatología de la infección por COVID 19. Existen múltiples pruebas predictores de severidad las cuales la mayoría tienen altos costos y dificultades para su obtención. Los glóbulos blancos desempeñan un papel crucial en la respuesta inflamatoria sistémica a infecciones, lesiones, traumatismo y estado de choque, los recuentos diferenciales de glóbulos blancos son fácilmente disponibles, rentables y fiables, y pueden usarse como índice de gravedad de la respuesta inflamatoria, puesto que el índice neutro/linfocito se ha asociado con diversas enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares.

Material y método: Se realizó un estudio de tipo observacional, longitudinal, retrospectivo y analítico, en donde se analizaron 311 expedientes clínicos de los pacientes que ingresaron al área COVID con prueba positiva para SARS COV2, del HGRO de enero 2021 a Diciembre 2021 mediante expediente electrónico generado en plataforma PHEDS, se obtuvieron los datos a través de un instrumento de recolección elaborado exprofeso para el estudio.

Resultados: Se analizaron 311 expedientes electrónicos en la plataforma PHEDHS de los cuales se encontró que a partir de un índice neutrófilo linfocito a partir de 12.26 se asoció a un peor desenlace, con un mayor porcentaje de pacientes egresados por defunción.

Conclusiones: El índice neutrófilo/linfocito es un marcador de inflamación sistémica y en el contexto de COVID-19, un índice neutrófilo/linfocito elevado puede indicar una respuesta inflamatoria intensa, que es común en casos graves de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Covid 19, índice neutrófilo /linfocito, gravedad.

ABSTRACT

Background: Coronaviruses are a family of viruses that cause illness (from the common cold to more severe respiratory illnesses), SARS-COV2 appeared in China in December 2019 and causes a disease called COVID-19. Respiratory signs and symptoms secondary to an inflammatory response are considered to be a major part of the pathophysiology of COVID 19 infection. There are multiple predictor tests of severity, most of which have high costs and difficulties in obtaining. White blood cells play a crucial role in the systemic inflammatory response to infection, injury, trauma, and shock, differential white blood cell counts are readily available, cost-effective, and reliable, and can be used as an index of inflammatory response severity, as the neutral/lymphocyte ratio has been associated with various metabolic diseases, inflammatory and cardiovascular

Material and method: An observational, longitudinal, retrospective and analytical study was carried out, where 311 clinical records of patients who entered the COVID area with a positive test for SARS COV2 were analyzed, from the HGRO from January 2021 to December 2021 through electronic records generated on the platform. PHEDS, the data were obtained through a collection instrument developed expressly for the study.

Results: 311 electronic records were analyzed on the PHEDHS platform, of which it was found that a neutrophil lymphocyte index of 12.26 or higher was associated with a worse outcome, with a higher percentage of patients discharged due to death.

Conclusions: The neutrophil/lymphocyte ratio is a marker of systemic inflammation and in the context of COVID-19, an elevated neutrophil/lymphocyte ratio may indicate an intense inflammatory response, which is common in severe cases of the disease.

KEY WORDS

Covid 19, neutrophil/lymphocyte index, severity.

INTRODUCCIÓN

La COVID-19 es una enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, conocido como coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2. Este virus se propaga principalmente de persona a persona, incluso a través de personas que no presentan síntomas, hay personas con algunas comorbilidades que tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad grave caracterizada por neumonía severa, un síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis, choque y muerte. En las infecciones por COVID-19 un aproximado de 98% de las personas sintomáticas cursan con una enfermedad leve y presentan síntomas mínimos similares a los de la gripe y pueden recuperarse en casa; sin embargo, un 14% de los casos pueden cursar con un cuadro grave y dentro de estos, un 5% se asocia un cuadro clínico crítico con neumonía severa asociada e incluso la muerte. El curso fatal de la enfermedad es más común en personas que cuentan con otros problemas de salud, como lo son los ancianos, personas con Diabetes Mellitus (DM), hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares y enfermedad pulmonar crónica previa, que forman parte de las categorías de alto riesgo a que puedan desarrollar una enfermedad grave en caso de contraer el virus, siendo la insuficiencia respiratoria aguda, la causa principal de la letalidad causada por COVID-19.

Un NLR alto implica una respuesta inmune aberrante, con aumento de neutrófilos y disminución de linfocito; la relación neutrófilo/linfocito (NLR), durante muchos años, se ha buscado un parámetro fácilmente medible y disponible que pueda reflejar la intensidad del estrés y / o la inflamación sistémica en pacientes críticamente enfermos después de un shock, trauma múltiple, aumento importante o sepsis. Por lo que existen múltiples pruebas predictores de severidad las cuales la mayoría tienen altos costos y dificultades para su obtención. En la actualidad, existen marcadores de severidad que tienen valor de predicción, que permiten la toma de decisión en el tratamiento del paciente crítico como la evaluación del índice neutrófilo / linfocito como un biomarcador inflamatorio representa una prueba económica y fácilmente disponible.

ANTECEDENTES

Como antecedente histórico, el 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud de Wuhan en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, de la República Popular China, informa que un grupo de 27 casos, que tuvieron en común haber visitado un pequeño mercado de mariscos en Wuhan, presentaron síntomas caracterizados por fiebre, grados variables de disnea y por estudio de imagen se documentan infiltrados pulmonares bilaterales; por lo anterior, se toman medidas de aislamiento de casis, estudio de contactos y cerco sanitario, lo que finalmente termina por cerrar el establecimiento el 1° de enero de 2020 ante un diagnóstico de neumonía viral².

El 30 de enero del 2020 con más de 9,700 casos confirmados de COVID 19 en la República Popular China y 106 casos confirmados en otros 19 países, el Director General de la Organización Mundial de la Salud (OMS), considera el brote como una Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional (ESPII), aceptando la recomendación del Comité de Emergencia del Reglamento Sanitario Internacional (RSI). Infección que la OMS ha denominado la enfermedad como COVID-19, abreviatura de “Enfermedad por coronavirus 2019” por sus siglas en inglés. El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV), autoridad global para la designación de nombres a los virus, ha denominado a este como SARS-CoV-2³.

Las infecciones causadas por la COVID-19 continúan creciendo rápidamente. Hasta el 30 de abril de 2020 la COVID-19 ha infectado en todo el mundo a 3.090.445 personas y ha ocasionado la muerte de 217.769, solo cuatro meses más tarde del primer caso diagnosticado⁴.

En México, el primer caso se detectó en febrero del 2020, y para el mes de Mayo se cuantifico un total de 29,616 casos confirmados y 2,961 fallecimientos en toda la extensión de país.⁵ De acuerdo con las cifras preliminares publicadas por el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), la COVID-19 fue la causa de muerte directa de un total de 201,163 defunciones (129,329 en hombres y 71,829 en mujeres) en 2020; y además, esta epidemia provocó un exceso de alrededor de150 mil defunciones en otras enfermedades⁶.

Los coronavirus (CoV) son una amplia familia de virus que pueden causar diversas afecciones, desde el resfriado común hasta enfermedades más graves, como ocurre con las variantes ya conocidas del coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el que ocasiona el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV)⁷.

Los coronavirus constituyen una familia de virus ARN, monocatenario y de cadena positiva, envueltos. Desde 1968, se otorga su nombre por la morfología en «corona» observada en la microscopia electrónica, donde las proyecciones de la membrana del virus, conocidas como espículas, le dan la apariencia de corona. Pertenecen a la familia Coronaviridae, subfamilia Orthocoronaviridae, dentro del orden de los Nidovirales. Estos se dividen en tres géneros de coronavirus (I a III), con infección asociada a transmisión por animales. La subfamilia se clasifica en cuatro géneros: alfa, beta, gamma y delta, siendo los primeros dos los que infectan al humano. Se han descrito siete coronavirus que causan enfermedad en humanos: 229-E (α-CoV), NL63 (α-CoV), OC43 (β-CoV), HKU1 (β-CoV), MERS-CoV (β-CoV), SARS-CoV (β-CoV) y el séptimo miembro es el recién descubierto SARS CoV-2 (β-CoV. El SARS-CoV-2 es un virus envuelto, con un diámetro de aproximadamente 60-140 nm, cuya forma puede ser esférica, elíptica o pleomórfica⁸.

El virus causal, el SARS-CoV-2, es capaz de ingresar a las células del huésped mediante la unión de su proteína S al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) presentes en pulmón y otros tejidos⁹. Dentro de la célula, se libera el genoma viral con la posterior síntesis de ARN por la ARN -polimerasa dependiente de ARN, así como de sus proteínas estructurales, exocitosis con liberación de nuevos viriones¹⁰.

La enfermedad COVID-19 cuenta con un amplio espectro clínico, que puede ir desde las formas asintomáticas hasta infecciones graves asociadas a un síndrome respiratorio severo agudo (SARS). De los pacientes sintomáticos, aproximadamente el 80% van a presentar síntomas respiratorios altos como tos seca, molestias faríngeas, fiebre, malestar general y 20% de los casos pueden evolucionar a condiciones más graves, incluyendo un síndrome de distrés respiratorio grave.Dentro de los síntomas más comunes son fiebre, fatiga y tos, otros menos comunes incluyen producción de esputo, cefalea, hemoptisis, diarrea, anorexia, molestias faríngeas, dolor de pecho, escalofríos, náusea y vómito; también la anosmia y disgeusia se han reportado como síntomas generales¹¹.

En general, la mayoría de los pacientes inician con su cuadro clínico comentado después de un periodo de incubación de 1 a 14 días, sin embargo, pueden iniciar con manifestaciones a nivel respiratorio bajo con una media de 8 días de haber manifestado los primeros síntomas. Es importante un diagnóstico de sospecha oportuno con la finalidad de controlar la propagación de la infección por COVID-19, para lo que la detección molecular del ácido nucleico del SARS-CoV-2 se constituye como el estándar de oro para su confirmación diagnóstica. Se considera como un caso confirmado a infección por SARS-CoV-2aquel resultado positivo para la secuenciación de alto rendimiento o el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real para el SARS-CoV-2. Se le está dando un valor más importante a la tomografía computarizada (TC) de tórax como método de diagnóstico para COVID-19 con una alta sensibilidad¹².

En las infecciones por COVID-19 un aproximado de 98% de las personas sintomáticas cursan con una enfermedad leve y presentan síntomas mínimos similares a los de la gripe y pueden recuperarse en casa; sin embargo, un 14% de los casos pueden cursar con un cuadro grave y dentro de estos, un 5% se asocia un cuadro clínico crítico con neumonía severa asociada e incluso la muerte. El curso fatal de la enfermedad, es más común en personas que cuentan con otros problemas de salud, como lo son los ancianos, personas con Diabetes Mellitus (DM), hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares y enfermedad pulmonar crónica previa, que forman parte de las categorías de alto riesgo a que puedan desarrollar una enfermedad grave en caso de contraer el virus¹³.

La mortalidad a nivel mundial reportada al inicio de la pandemia osciló entre 20 y 61.5% para pacientes hospitalizados y entre 65.7 y 94% si requirieron ventilación mecánica invasiva. Durante el transcurso de la pandemia se presentó una disminución de las tasas de mortalidad y se llegó a una tasa de mortalidad general < 1% y del 11.4% en pacientes que requirieron hospitalización¹⁴.

La insuficiencia respiratoria aguda, es la causa principal de la letalidad causada por la COVID-19; a pesar de que se señala que el virus en sí o las citocinas pueden producir daños a varios órganos, los cuales van a modular los resultados finales; e incluso en algunos pacientes se puede producir una linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (SHLH) que es un síndrome hiperinflamatorio poco reconocido que se caracteriza por una hipercitoquinemia fulminante y mortal con insuficiencia multiorgánica; La insuficiencia respiratoria siguió siendo la principal causa de muerte (69,5 %), seguida del síndrome de sepsis (28,0 %), insuficiencia cardíaca (14,6 %), hemorragia (6,1 %) e insuficiencia renal (3,7 %). En esta etapa, se pueden detectar shock, vasoplejía, insuficiencia respiratoria, miocarditis e incluso colapso cardiopulmonar, producto de la afectación de los órganos sistémicos (corazón, riñón, hígado y además de la producción de hemorragias), lo cual se manifestaría durante esta etapa¹⁵.

Mecanismos de infección y diseminación celular. El virus del SARS-CoV-2 invade las células ciliadas en el epitelio superficial de la cavidad nasal. Su glicoproteína espiga viral (S) media la entrada viral al unirse a ACE2 en la superficie de la célula epitelial, un proceso apoyado por la serina 2 de la proteasa transmembrana (TMPRSS2), inicia una producción de citoquinas en COVID-19 que pueden ocurrir por dos vías: tras el reconocimiento viral directo por parte de las células inmunes a través de receptores de reconocimiento de patrones, receptores toll prominentemente específicos del virus (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9), e indirectamente a través de la mediación de patrones moleculares asociados al daño (DAMPS) liberados de células epiteliales dañadas por SARS-CoV-2 (por ejemplo, citoquinas preformadas, proteína de grupo de alta movilidad B1; por lo que defectos a nivel de TLR7 se asocian con COVID-19 grave, tras la lesión endotelial por la infección viral, se liberan mediadores inflamatorios que activan las células inmune desencadenando liberación de otras citosinas proinflamatorias y quimiocinas incluyendo factor de necrosis tumoral (TNF), proteína quimiotáctica monocícita 1 (MCP1; Quimiocinas 2 [CCL2]), proteína inflamatoria de macrófagos-1α (MIP-1α; CCL3), y la quimiocinas 10 con motivo C-X-C. Por lo que una infección viral diseminada con viremia y altas cargas virales en las vías respiratorias al ingreso hospitalario se asocia con resultados graves¹⁶.

El virus se replicará en células epiteliales en las vías respiratorias, células epiteliales alveolares (neumocitos tipo 2), células endoteliales y macrófagos alveolares que, a su vez, se estresarán o serán destruidas, permitiendo, por un lado, la amplificación del ciclo viral y su transmisión a otras células adyacentes, la activación de los macrófagos, conduce a la secreción de las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ y quimiocinas como IL-8, MCP1, IP-10 provocan el aumento de la permeabilidad vascular y la extravasación rápida de monocitos que se transformarán en macrófagos, células dendríticas y neutrófilos que se encargarán de contener al virus y amplificar la inflamación, un 20% de los pacientes presentan una neumonía grave o crítica que se correlaciona con un estado hiperinflamatorio el cual está ligado al síndrome de activación de macrófagos provocando leucopenia, estos pacientes de mal pronóstico experimentan ante el SARS-CoV-2 una tormenta de citocinas auto-amplificada y un síndrome de activación de macrófagos que provocará el reclutamiento masivo y la migración de células inflamatorias al tejido pulmonar, se liberarán más citocinas, proteasas, radicales libres y óxido nítrico que dañarán severamente los epitelios y endotelios pulmonares¹⁷.

Un NLR alto implica una respuesta inmune aberrante, con aumento de neutrófilos y disminución de linfocitos. La producción de neutrófilos puede ser desencadenada por factores inflamatorios relacionados con el virus, como la interleucina-6 y la interleucina-8, el factor de necrosis tumoral α, el factor estimulante de colonias de granulocitos y el γ de interferón. La linfopenia es común en la COVID-19, como resultado de la inhibición directa inducida por citocinas¹⁸.

Relación neutrófilo/linfocito (NLR), durante muchos años, se ha buscado un parámetro fácilmente medible y disponible que pueda reflejar la intensidad del estrés y / o la inflamación sistémica en pacientes críticamente enfermos después de un shock, trauma múltiple, aumento importante o sepsis; los glóbulos blancos inmunocompetentes: monocitos, linfocitos y neutrófilos desempeñan un papel crucial en la respuesta inflamatoria sistémica a la infección grave, lesión, poli trauma y shock; la linfocitopenia y la neutrofilia, se considera una responsabilidad fisiológica del sistema inmunitario innato a la inflamación sistémica, la lesión y el estrés. Por otra parte, la neutrofilia, el fenómeno opuesto durante la inflamación sistémica, es causada por la desmarginación de neutrófilos, la apoptosis retardada de neutrófilos y la estimulación de células madre por parte de los factores en crecimiento. La neutrofilia y la linfocitopenia son fenómenos típicos de la respuesta inmune innata a diversos insultos estresantes. La relación de neutrófilos y linfocitos durante el desarrollo de la respuesta inflamatoria sistémica expresada como NLSF (relación entre los recuentos de neutrófilos / linfocitos en valores absolutos o relativos) es un método simple, rápido y confiable de cómo evaluar el grado de estrés o inflamación sistémica¹⁹.

La sepsis es un síndrome clínico caracterizado por disfunción orgánica que pone en peligro la homeostasis, y es secundaria a una respuesta exagerada y desregulada del huésped frente a la infección. La mortalidad hospitalaria de los pacientes con sepsis en Estados Unidos y Europa, oscila entre 18% y 28%, pero si progresa a choque séptico, este puede incrementar hasta el 40%. La severidad y morbilidad de la sepsis se puede estimar mediante diferentes puntajes como SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, Puntuación de la evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica) y Sistema Logístico de Disfunción Orgánica (LODS); o mediante biomarcadores como la procalcitonina, la IL 6, la proteína C reactiva, el volumen medio plaquetario, entre otros. Sin embargo, muchos de ellos no pueden ser usados debido al alto costo de diagnóstico²⁰.

Zahorec fue el primero en proponer el uso del índice neutrófilos-linfocitos como marcador de infección, reportando que cuando se compara el conteo de neutrófilos con el de linfocitos en sangre periférica, se logra un indicador de pronóstico adecuado. Los índices INL y IPL, y se refiere al cociente entre la relación entre el conteo absoluto de neutrófilos o plaquetas dividido con el conteo absoluto de linfocitos, respectivamente. En el caso del INL, la neutrofilia o la linfopenia resultan en un índice alto, mientras que la linfocitosis o la neutropenia resultan en un índice bajo. Valores altos indican un predominio de factores pro inflamatorios en la patogenia de la enfermedad. Con un punto de cohorte superiores a 10 predicen una supervivencia global más pobre en pacientes con cuadros infecciosos. También se ha demostrado que el incremento de este índice se encuentra asociado a ciertas patologías cancerígenas, ginecológicas, gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares²¹.

Los valores normales de NLR en una población adulta, no geriátrica y con buena salud se han reportado entre 0,78 y 3,53 el cual es un parámetro simple para evaluar fácilmente el estado inflamatorio de un sujeto. La NLR está elevada en pacientes con formas más avanzadas y graves de cáncer; por otra parte, el NLR se ha asociado con varias enfermedades metabólicas e inflamatorias, incluidas las enfermedades cardiovasculares, ya que esta tasa parece ser un marcador independiente de disfunción endotelial sistémica en sujetos asintomáticos. La mayoría de los casos graves de COVID-19 presentan recuentos bajos de linfocitos, mayores recuentos de leucocitos y NLR, así como porcentajes más bajos de monocitos, eosinófilos y basófilos. La evidencia acumulada sugiere que en un subgrupo de pacientes que presentan COVID-19 grave puede haber una respuesta hiperinflamatoria subyacente que impulsa una tormenta de liberación de citoquinas que resulta en insuficiencia multiorgánica y muerte²².

Relación neutrófilo/linfocito (NRL) y Covid 19, se sabe que la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una infección aguda del tracto respiratorio causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2)²³. Las principales vías de transmisión de este virus altamente contagioso incluyen gotitas respiratorias y contacto cercano. La infección por SARS-CoV-2 se asocia con una amplia gama de síntomas clínicos, desde las formas asintomáticas, no graves y graves, que pueden conducir rápidamente a la disfunción respiratoria, falla orgánica y la muerte²⁴. La evidencia actual con respecto a la neumonía por COVID-19 sugiere que puede haber un desequilibrio en la respuesta inmune que conduce a altos niveles de inflamación en pacientes con neumonía grave²⁵. Por lo tanto, se deben considerar parámetros de laboratorio para diagnosticar COVID-19 y categorizar a los pacientes como enfermos no graves o críticos, para planificar el tratamiento adecuado y reducir la mortalidad²⁶.

La linfopenia es una característica común en los pacientes con COVID-19 y podría ser un factor crítico asociado con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad; motivo por el cual se podría realizar el delta NLR para una detección temprana y reflejar la progresión a la enfermedad más grave que conduce al SARS-CoV-2²⁷.

COVID-19, se dirige principalmente a los pulmones y, en casos graves, puede provocar lesiones multiorgánicas y la muerte. El SARS-CoV-2 se une a los receptores alveolares ACE2 e induce la liberación de factores inflamatorios, que a su vez activan el sistema inmunológico, lo que lleva a una tormenta de citoquinas, por lo tanto, la identificación oportuna y precisa de los casos graves de COVID-19 después del diagnóstico es importante para el tratamiento inmediato de los pacientes de alto riesgo²⁸.

El índice neutrófilo-linfocito, un marcador inflamatorio, se sugirió como una herramienta para predecir gravedad y mortalidad en pacientes con COVID-19, permitiendo así una estratificación temprana de riesgo, tomando en cuenta el predominio de linfopenia en los pacientes con criterios de severidad y mal pronóstico, el cual se considera como uno de los marcadores reproducibles, no invasivos, con una buena relación costo/beneficio y que nos puede servir como pronósticos de mortalidad y severidad en pacientes críticamente enfermos²⁹.

Por lo que la NLR se considera como un marcador de bajo costo en comparación con las citoquinas, ya que en la rutina clínica es común utilizar el hemograma. Por lo que se puede considerar como un marcador de inflamación sistémica útil y de fácil acceso para la detección de pacientes con riesgo alto de complicaciones ante una infección por COVID-19 y puede usarse como un indicador pronóstico en el momento inicial de la hospitalización. La NLR se puede utilizar como una señal de alerta temprana en conjunto con otras escalas pronósticas, para el deterioro de la infección grave por COVID-19 y puede proporcionar una base objetiva para la identificación y el tratamiento temprano de la neumonía grave por COVID-19³⁰.

OBJETIVOS

Objetivo General:

Determinar la asociación entre el índice neutrófilo-linfocito y el pronóstico de gravedad en pacientes hospitalizados con diagnóstico de COVID, atendidos de enero a diciembre 2021 en el HGRO.

Objetivos específicos:

Describir las características epidemiológicas de los pacientes.

Describir las características clínicas al ingreso de los pacientes clasificados con NEWS 2 con más de 4 puntos, PAFI o SAFI leve, moderado o severo.

Estimar el punto de corte del Índice neutrófilo/linfocito que se encuentra en los pacientes con COVID-19 de nuestro hospital asociados a mejoría o defunción de los pacientes.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un estudio de tipo observacional, longitudinal, retrospectivo y analítico, en donde se analizaron los expedientes clínicos de los pacientes que ingresaron al área COVID del Hospital General Regional No 1 Orizaba, Veracruz, del Instituto Mexicano del Seguro Social, en un periodo comprendido de Enero 2021 a diciembre 2021 mediante expediente electrónico generado en plataforma PHEDS (Plataforma de Hospitalización del Ecosistema Digital en Salud), así como plataforma institucional del laboratorio para la valoración de las citometrías hemáticas a su ingreso. Para la realización del estudio se obtuvo un censo 1143 pacientes con prueba positiva a SARS COV 2, de los cuales un total de 371 pacientes ameritaron ingreso hospitalario y que, de acuerdo con los criterios de exclusión y eliminación, para el estudio de se analizó un total de 311 pacientes que fueron atendidos en un periodo de un año comprendido de 1 enero de 2021 a 31 diciembre de 2021.

Se analizaron los expedientes clínicos mediante un instrumento de recolección de datos realizada con el apoyo del programa de Office Excel en donde se concentraron los elementos a analizar para que una vez recabados los datos se ingresaran al programa SPSS versión 24 para su análisis estadístico de la información mediante estadística descriptiva y medidas de tendencia central, así como la determinación de la asociación entre el índice neutrófilo-linfocito y el pronóstico de gravedad, se describieron las características clínico-epidemiológicas de los pacientes, y se estimó el punto de corte del Índice neutrófilo/linfocito con el valor promedio de acuerdo al tipo de desenlace entre los pacientes con COVID-19 atendidos en ese años en nuestro hospital, y finalmente se realizó pruebas no paramétricas tipo Chi cuadrado para una expresión numérica que indique la relación existente entre las dos variables a analizar.

RESULTADOS

Durante el periodo de estudio se analizaron en la plataforma de PEDHS 311 expedientes de pacientes que cumplieron con los criterios establecidos en este protocolo de los cuales se encontró el total de 125 pacientes del género femenino y 186 pacientes masculinos correspondiendo al (40.2%) y (59.80%) respectivamente.

Se agruparon a los pacientes por edad obteniendo cómo resultado aquellos pacientes mayores a 65 años formando el total de 132 pacientes representando el (42.44%) de la muestra. En el grupo etario de 35-64 años se encontró el total de 160 pacientes (51.45%). Dentro del rango de menores de 34 años se encontró el total de 19 pacientes correspondiente al (6.11%) de la muestra.

En cuanto a las comorbilidades, se encontró el total de 86 pacientes que compartían 2 comorbilidades (DM2 y HAS) correspondiendo el (27.65%). La hipertensión arterial (HAS) se presentó con mayor frecuencia con 67 de los pacientes (21.54%). La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se presentó en 37 pacientes (39.5%); la enfermedad renal crónica (ERC) se observó como comorbilidad en 33 pacientes (10.6%). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) la presentaron 8 pacientes (2.6%). Entre otras comorbilidades (oncológicas, reumatológicas, hematológicas, etc.) se presentaron en 39 pacientes (12.5%). El 1.3% se registraron con sobrepeso, el 4.2% con obesidad grado I, y 1.9% para grado II y III. Y del total de nuestra muestra, 4 pacientes no presentaron ninguna comorbilidad (1.30%), como se muestra en la Figura 1.

En pacientes con infección por COVID 19, a su ingreso se clasificó la gravedad de su síndrome de dificultad respiratorio y en este estudio utilizamos la clasificación de Berlín-Kigali, encontrándolos con un grado leve a 19 pacientes lo que es equivalente al (6.12 %), con grado moderado se encontró el total de 166 pacientes equivalente al (53.37%), y con grado severo 126 pacientes correspondiendo el (40.51%) de la muestra.

De la totalidad de pacientes que ingresaron a hospitalización por infección por COVID 19, se utilizó la escala de NEWS 2 (National Early Warning Score) como una escala con mejor valor predictivo ante eventos adversos y una herramienta eficaz para la detección de pacientes que presentan un deterioro clínico, por lo que a su ingreso se aplicó dicha escala y se encontró a 1 pacientes con NEWS 2 de bajo riesgo representando el (0.32%). Con un NEWS 2 de riesgo moderado se presentó en 20 pacientes los cuales corresponden al (6.43%), y NEWS 2 de riesgo alto a 290 pacientes representando el (93.25%) de la muestra. Se observó que el riesgo moderado se presentó a partes iguales en pacientes masculinos y femeninos (50%), y en riesgo alto, el 60.3% correspondió al género masculino.

Durante su estancia, los pacientes requirieron apoyo de oxígeno suplementario en sus diversos métodos de soporte, de los cuales 49 pacientes ameritaron apoyo con cánula nasal de bajo flujo, representando el (15.75%). El uso de mascarilla simple lo requirieron 32 de los pacientes (10.29%), mascarilla con bolsa reservorio fue utilizado en 74 pacientes lo que corresponde al (23.80%). Pacientes que ameritaron soporte con torre de alto flujo se observó en 44 pacientes (14.14%), seguido de 14 pacientes con requerimiento de presión positiva continua en la vía respiratoria siendo el (4.50%) de la muestra. Los pacientes que a su ingreso necesitaron manejo avanzado de la vía aérea fue el total de 98 correspondiendo al (31.52%) de la muestra. Se comparó a los pacientes que presentaron una escala de NEWS 2 de alto, mediano y bajo, con el requerimiento de oxígeno suplementario, lo cual se comportó de la siguiente manera: el más frecuente en el riesgo moderado fue el uso de puntillas nasales en 9 pacientes y mascarilla con reservorio en 5 de los pacientes (2.89% y el 1.60% respectivamente), el manejo avanzado de la vía aérea se utilizó en un paciente (0.32%). En pacientes con riesgo alto, el más frecuente fue el uso de ventilación mecánica asistida siendo requerida por 97 pacientes (31.21%) seguido del requerimiento de mascarilla reservorio en 69 pacientes (22.18%). Figura 2

Dentro de los estudios de gabinete realizados como complementación diagnóstica fue la tomografía simple de tórax y los hallazgos se clasificaron de acuerdo el Sistema de Informes y Datos de COVID-19 (CO-RADS, por sus siglas en inglés), de los 311 pacientes, un paciente se estadifico como CO RADS 2 correspondiendo al (0.32%), con CORADS 3 se clasificaron a 11 pacientes (3.53%). El CORADS 4 se presentó en 26 pacientes correspondiendo el (8.36%). El que CORADS que mayormente se presentó fue el estadio 5 encontrado en 176 pacientes (56.59%). Cabe mencionar que por la gravedad e inestabilidad de 97 pacientes (31.18%) no se logró realizar dicho estudio tomográfico.

Como pronóstico de gravedad, se consideró el tipo de egreso de los pacientes clasificándolos como egreso por defunción y egreso por mejoría clínica. De una muestra de 311 pacientes se egresaron por mejoría a 110 pacientes correspondiendo el (35.37%). De los egresos por defunción se presentó con mayor frecuencia con 196 pacientes siendo el (63.02%) de la muestra. De los pacientes ya hospitalizados en el servicio de urgencias se encontró que 5 de ellos, el (1.61%) solicitaron su alta voluntaria ya que no aceptaron su ingreso hospitalización en piso.

Se determinó un punto de cohorte del índice neutro linfocito asociado a la gravedad de los pacientes ingresados por SDRA secundario a infección por COVID 19, en donde 110 pacientes que se egresaron por mejoría, el promedio del INL fue de 12.26, con una mediana de 8.95; así mismo, de los 196 pacientes que se egresaron por defunción de encontró un INL promedio de 20.50, con una mediana de 15.45. Figura 3.

Se observó que el comportamiento del índice neutrófilo/linfocito (INL) a partir de la biometría hemática inicia, en donde los pacientes con un NEWS 2 clasificado como riesgo moderado se obtuvo un INL de 8.27; En pacientes con NEWS 2 de riesgo alto, se calculó un INL promedio de 18.11.

Se realizó prueba estadística no paramétrica tipo Chi – cuadrada para establecer la relación entre el índice neutrófilo/linfocito y la gravedad de los pacientes encontrando que los pacientes que presentaron un INL menor a 12.25 se egresaron por mejoría y presentaron un NEWS moderado por lo que se consideró de riesgo bajo. Un INL entre 12.26 a 20.50 como índice de riesgo medio y a un INL mayor a 20.50 como riesgo alto ya que por arriba de este valor se observó que los pacientes se egresaron por defunción y presentaron un NEWS 2 de alto riesgo. Se realizó la asociación con la prueba no paramétrica asociado a grado de severidad establecido como egreso por defunción y egreso por mejoría y el índice neutrófilo linfocito (INL) en donde se calculó el valor de chi cuadrada en 19.35 y el valor de p= 0.000062 en un nivel de significancia de 0.05, encontrando que el valor de chi cuadrado experimental es mayor que el chi cuadrado crítico con lo que se rechaza la hipótesis nula, así una asociación entre las variables asociadas, demostrando que un INL mayor a 12.26 se asocia a un peor pronóstico de gravedad. (Figura 4).

DISCUSIÓN

En este trabajo de investigación se obtuvo un censo general de 1,143 pacientes a los que se reportó prueba para SARS COV 2 positiva confirmada por laboratorio central InDRE, de los cuales 371 ameritaron hospitalización, se encontró que 60 pacientes no cumplieron los criterios de inclusión, analizando a una muestra de 311 expedientes electrónicos en la plataforma PEDHS de los cuales 186 pacientes fueron masculinos (59.80%) y 125 pacientes del género femenino (40.2%), mayormente distribuidos en el grupo etario de 35-65 años con un total de 160 pacientes (51.45%).

En un estudio realizado en China en el 2019 por Wu J, Wo X, Chen L y colaboradores; demostraron que las personas que presentan Diabetes Mellitus tipo 2, Hipertensión arterial o ambas, forman parte de las categorías de alto riesgo a que puedan desarrollar una enfermedad grave. En este trabajo de investigación realizado en un hospital de segundo nivel en el 2021, se identificó como la comorbilidad de mayor frecuencia a la hipertensión arterial sistémica con 67 pacientes correspondiendo al (21.54%), un total de 37 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (11.90%) y pacientes que compartían las dos comorbilidades se presentó en 86 pacientes (27.65%), concluyendo que las comorbilidades mencionadas se presentan en los pacientes potencialmente graves como se documenta en la literatura.

A su ingreso se clasifico la gravedad de los pacientes por el grado del síndrome de dificultad respiratorio utilizando la clasificación de Berlín- Kigali, de los cuales se observó un grado moderado como el más frecuente correspondiendo a 166 pacientes equivalente al (53.37%) de la muestra, seguido de los casos severos con un total de 126 pacientes representando el (40.51%); también se usó la escala de NEWS 2 para la detección de pacientes que presentan un deterioro clínico encontrando una mayoría de pacientes con riesgo alto con un total de 290 pacientes representando el (93.25%), comportándose desde su ingreso como pacientes potencialmente graves. Observando que los pacientes que desde su ingreso se comportaron como pacientes graves por un SDRA moderado a severo y una escala NEWS 2 de alto riesgo, de la misma manera que en un estudio mexicano realizado en el 2023 por Rojas-Sahagun y colaboradores.

Se analizó el comportamiento del INL en los pacientes ingresados por SDRA secundario a infección por COVID 19 ya que en la literatura se comenta que el comportamiento del INL se puede modificar según la población incluyendo raza, complexión y ubicación geográfica (Zahorec, R. 2001; Carpio-Orantes et. al. 2020) de 110 pacientes que se egresaron por mejoría, el promedio del INL fue de 12.26, y que de los 196 pacientes que se egresaron por defunción se encontró un INL promedio de 20.50 el cual fue mayor al INL promedio observado en el estudio realizado en México, durante en el 2020 por Carpio-Orantes y colaboradores, donde describen y comparan la relación neutrófilo-linfocito y plaquetas/linfocitos en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con neumonía por Covid 19, encontrando un punto de cohorte superiores a 10 se vio una supervivencia global más pobre en pacientes con cuadros infecciosos.

Existe un estudio realizado en Italia en el 2020 por Bellas y colaboradores en donde describen que los valores normales de NLR en una población adulta, no geriátrica y con buena salud se han reportado entre 0,78 y 3,53. Y el estudio en China en el 2019 por Wu J, Wo X, Chen L y colaboradores también nos habla de que la población geriátrica se complica más. Por lo anterior se decidió analizar en esta investigación el comportamiento del INL en los pacientes egresados por defunción en donde el grupo etario de más de 65 años presentó un INL promedio de 22.08 con un total de 100 pacientes (51.02%) siendo este el grupo etario más afectado, seguido por 88 pacientes en el grupo etario de 35-64 años (44.89%) presentando un INL promedio de 18.69. Los pacientes egresados por defunción menores a 34 años representó el (4.08%) de la muestra con el total de 8 pacientes.

CONCLUSIONES

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad infecciosa causada por el síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Los signos y síntomas respiratorios secundarios a una respuesta inflamatoria se consideran como parte principal de la fisiopatología de la infección por COVID. Zahorec fue el primero en proponer el uso del índice neutrófilos-linfocitos como marcador de infección, reportando que cuando se compara el conteo de neutrófilos con el de linfocitos en sangre periférica, se puede lograr un indicador de pronóstico adecuado.

Es importante tener en cuenta que el INL puede verse influenciado por múltiples factores, como las comorbilidades y las características sociodemográficas de los pacientes, lo que puede afectar su precisión como marcador único. En nuestro estudio se determinó que el comportamiento del INL mayor a 12.26 se asoció a un desenlace fatal con un valor de p 0.000062 calculado menor al nivel de significación por lo que se asoció a un peor pronóstico entre los pacientes de nuestro hospital de segundo nivel.

Se identificó que los pacientes que comparten ambas comorbilidades, Diabetes mellitus y a la Hipertensión arterial, con mayor frecuencia entre los pacientes, seguidos de forma individual la Hipertensión arterial y en tercer lugar a la Diabetes mellitus.

De los pacientes que ingresaron con síndrome de distrés respiratorio clasificado como moderado fue el más frecuente, así como un NEWS 2 de riesgo alto mismos que fueron los pacientes potencialmente graves desde su ingreso con un 93.25%.

Se identificó que un índice neutrófilo linfocito más alto a su ingreso se asoció con un mal desenlace, encontrando un INL promedio de 20.50 en los 196 pacientes que se egresaron por defunción, siendo la población mayor a 65 años los más afectados.

BIBLIOGRAFÍA

Dwi Aryani, Dea Noviana Pramatik. Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical Laboratory, 2021 July, 27 (3): 260 – 264Coronavirus. (s/f). Paho.org. Recuperado el 1 de mayo de 2022, de https://www.paho.org/es/temas/coronavirus
Novel Coronavirus (COVID-19) | Situations reports | OMS [Internet]. [citado 27 de enero de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situationreports/
Lineamiento estandarizado para la vigilancia epidemiológica y por laboratorio de la enfermedad respiratoria viral enero 2022. Secretaría de Salud. Subsecretaría de Prevención y Promoción de la Salud Dirección General de Epidemiología
Suárez V, Suarez Quezada M, Oros Ruiz S, Ronquillo De Jesús E. Epidemiología de COVID-19 en México: del 27 de febrero al 30 de abril de 2020 [Epidemiology of COVID-19 in Mexico: from the 27th of February to the 30th of April 2020]. Rev Clin Esp. 2020 Nov;220(8):463-471. Spanish. doi: 10.1016/j.rce.2020.05.007. Epub 2020 May 27. PMID: 33994571; PMCID: PMC7250750.
Escudero, Xavier, Guarner, Jeannette, Galindo-Fraga, Arturo, Escudero-Salamanca, Mara, Alcocer-Gamba, Marco A., & Río, Carlos Del. (2020). La pandemia de Coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19): Situación actual e implicaciones para México. Archivos de cardiología de México, 90(Supl. 1), 7-14. Epub 24 de marzo de 2021.https://doi.org/10.24875/acm.m20000064
Palacio Mejía LS, Wheatley Fernández JL, Ordoñez Hernández I, López Ridaura R, Lopez-Gatell Ramirez H, Hernandez Avila M, Hernández Ávila JE; Grupo interinstitucional para la estimación del exceso de mortalidad. Estimación del exceso de mortalidad por todas las causas durante la pandemia del Covid-19 en México. Salud Publica Mex. 2021 Feb 26;63(2, Mar-Abr):211-224. Spanish. doi: 10.21149/12225. PMID: 34098600.
Alejandre García, A., Pavón Romero, G. F., Carreto Binaghi, L. E., Bandera Anzaldo, J., & Alvarado Amador, I. (2020). Etiología y fisiopatología del SARS-CoV-2. Revista Latinoamericana de Infectología Pediátrica, 33(s1), 5–9. https://doi.org/10.35366/96667
(S/f). 1-Spa.pdf. Recuperado el 1 de mayo de 2022, de http://WHO-2019-nCoV-Surveillance_Case_Definition-2020.1-spa.pdf
Ahn DG, Shin HJ, Kim MH, Lee S, Kim HS, Myoung J, et al. Current status of epidemiology, diagnosis, therapeutics, and vaccines for novel coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Microbiol Biotechnol. 2020;30(3):313-324
Jiang F, Deng L, Zhang L, Cai Y, Cheung CW, Xia Z. Review of the clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Gen Intern Med. 2020;35(5):1545-1549.
Cossarizza A, De Biasi S, Guaraldi G, Girardis M, Mussini C; Modena Covid-19 Working Group (MoCo19). SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19: cytometry and the new challenge for global health. Cytometry A. 2020;97(4):340-343.
Ge H, Wang X, Yuan X, Xiao G, Wang C, Deng T, Et Al. The Epidemiology And Clinical Information About Covid-19. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1011-1019.
Wu J, Wu X, Zeng W, Guo D, Fang Z, Chen L, et al. Chest CT findings in patients with coronavirus disease 2019 and its relationship with clinical features. Radiology [Internet]. 2020 [Citado 21/03/2020];96:[aprox. 6 p.]. Disponible en http://radiologykurume.jp/admin/pdf/kr_news/615e5cc44c16956.pdf
Rojas-Sahagún VM, Núñez-Martínez FJ, Verazaluce-Rodríguez BE, Luna-Montalbán R. Índice DHL-neutrófilos-linfocitos como predictor de mortalidad a 28 días en pacientes con COVID-19 [LDH-neutrophil-lymphocyte index as a predictor of 28-day mortality in patients with COVID-19]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2023 Sep 4;61(5):567-573. Spanish. doi: 10.5281/zenodo.8316422. PMID: 37757443; PMCID: PMC10599788.
Hernández Rodríguez J. Aspectos clínicos relacionados con el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2). Rev haban cienc méd [Internet]. 2020 [citado]; 19(Supl.):e3279. Disponible en: http://www.revhabanera.sld.cu/index.php/rhab/article/view/3279
Marcin F,O., Martin S W., Tomasz S, Sara C., Manu S.H., Gunnar L, Guillaume M, Fabienne V., et al. (2021) The COVID-19 puzzle: deciphering pathophysiology and phenotypes of a new disease entity. The Lancet Medicina Respiratoria VOL 9: 622–42. https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(21)00218-6
Sanz JM, Gómez Lahoz AM, Martín RO. Papel del sistema inmune en la infección por el SARS-CoV-2: inmunopatología de la COVID-19 [Role of the immune system in SARS-CoV-2 infection: immunopathology of COVID-19]. Medicine (Madr). 2021 May;13(33):1917-1931. Spanish. doi: 10.1016/j.med.2021.05.005. Epub 2021 May 27. PMID: 34075268; PMCID: PMC8158328.
Prozan, L., Shusterman, E., Ablin, J., Mitelpunkt, A., Weiss-Meilik, A., Adler, A., Choshen, G. y Kehat, O. (2021). Prognostic value of neutrophil‑to‑lymphocyte ratio in COVID‑19 compared with Influenza and respiratory syncytial virus infection. Scientific Reports 11(1), 21519. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00927-x
Zahorec, R. (2001). Ratio of neutrophil to lymphocyte counts–rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill. Bratislavske Lekarske Listy, 102(1), 5–14.
Vélez Páez, J. L., Calderón Hidalgo, A. P., Vélez Páez, P. A., & Aguayo Moscoso, S. X. (2019). Índices neutrófilo/linfocitos y plaquetas/linfocitos como predictores de mortalidad en sepsis. Revista de la Facultad de Ciencias Médicas (Quito), 44(1), 57–67. https://doi.org/10.29166/ciencias_medicas.v44i1.1970
Carpio-Orantes, L. D., García-Méndez, S., & Hernández-Hernández, S. N. (2020). Neutrophil to lymphocyte ratio, platelet to lymphocyte ratio and systemic immune inflammation index in patients with COVID 19 associated pneumonia. Gaceta Médica de México, 156(6), 527–531. https://doi.org/10.24875/GMM.M21000480
Bellan, M., Patti, G., Hayden, E., Azzolina, D., Pirisi, M., Acquaviva, A., Aimaretti, G., Aluffi Valletti, P., Angilletta, R., Arioli, R., Avanzi, G. C., Avino, G., Balbo, P. E., Baldon, G., Baorda, F., Barbero, E., Baricich, A., Barini, M., Barone-Adesi, F., … Sainaghi, P. P. (2020). Fatality rate and predictors of mortality in an Italian cohort of hospitalized COVID-19 patients. Scientific Reports, 10(1), 20731. https://doi.org/10.1038/s41598-020-77698-4
Pimentel, G. D., De la Vega, M.C.M., & Laviano, A. (2020). High neutrophil to lymphocyte ratio as a prognostic marker in COVID- 19 patients. Clinical Nutrition ESPEN, 40, 101–102. https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2020.08.004
Chen, N., Zhou, M., Dong, X., Qu, J., Gong, F., Han, Y., Qiu, Y., Wang, J., Liu, Y., Wei, Y., Xia, J., Yu, T., Zhang, X., & Zhang, L. (2020). Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet, 395(10223), 507–513. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30211-7
Paces, J., Strizova, Z., Smrz, D., & Cerny, J. (2020) COVID-19 and the immune system Physiol Res., 69(3), 379–388. https://doi.org/10.33549/physiolres.934492
Wang, Y., Zhao, J., Yang, L., Hu, J., & Yao, Y. (2021). Biomarkers and Therapeutic Targets of COVID-19 Pneumonia Value of the Neutrophil-Lymphocyte Ratio in Predicting COVID-19 Severity: A Meta-analysis , 2021, 2571912. https://doi.org/10.1155/2021/2571912
Xu, Z., Shi, L., Wang, Y., Zhang, J., Huang, L., Zhang, C., Liu, S., Zhao, P., Liu, H., Zhu, L., Tai, Y., Bai, C., Gao, T., Song, J., Xia, P., Dong, J., Zhao, J., & Wang, F.-S. (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet. Respir Med 8(4), 420–422. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
Zahorec R, Hulin I, Zahorec P. Rationale Use of Neutrophil-to-lymphocyte ratio for early diagnosis and stratification of COVID-19. Bratisl Lek Listy. 2020;121(7):466-470. doi: 10.4149/BLL_2020_077. PMID: 32989997.
Jimeno, S., Ventura, P. S., Castellano, J.M., García-Adasme, S. I., Miranda, M., Touza, P., Lllana, I., & López-Escobar, A. (2021). Prognostic implications of neutrophil-lymphocyte ratio in COVID-19 Revista Europea de Investigación Clínica, 51(1), e13404. https://doi.org/10.1111/eci.13404
Rosales-López SL, Fernández-Hernández JP, Hernández-González MA, Solorio-Meza SE, González-Carrillo PL, Guardado-Mendoza R. Delta del índice neutrófilo linfocito y mortalidad en infección COVID-19 [Delta of neutrophil lymphocyte index and mortality in covid-19 disease]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2022 Oct 25;60(6):640-648. Spanish. PMID: 36282995; PMCID: PMC10396051.