Aspergilosis pulmonar subaguda invasiva sobre epoc enfisematoso grave en un paciente anciano: caso clínico y revisión de la evidencia reciente

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.70.71.002

AUTORES

1. Marcel Charlam Burdzy. Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
2. Laura Cremallet Aguillo. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
3. Carlota Sabaté Ortega. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
4. Joanna Gaspar Pérez. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
5. María de los Ángeles Rivero Grimán. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
6. María Guallart Huertas. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.

RESUMEN

La aspergilosis pulmonar comprende un espectro clínico que abarca desde formas alérgicas y colonización hasta enfermedad crónica y formas invasivas. En pacientes con EPOC avanzado y enfisema severo, la presencia de cavitaciones y consolidaciones progresivas plantea un reto diagnóstico frecuente, por la superposición radiológica con neumonía necrotizante bacteriana, micobacteriosis y neoplasia, y por la menor rentabilidad de algunos biomarcadores séricos en huéspedes no neutropénicos. Presentamos el caso de un varón de edad avanzada con EPOC grave y oxigenoterapia domiciliaria, exfumador importante y expuesto laboralmente a humos metálicos, que ingresó por deterioro subagudo de la disnea y hallazgos radiológicos de consolidación extensa con cavitación predominantemente en lóbulo superior derecho, sobre un patrón enfisematoso mixto severo. Durante el ingreso se estableció el diagnóstico de aspergilosis pulmonar subaguda invasiva probable y se inició tratamiento con voriconazol oral, con ajuste de dosis guiado por niveles plasmáticos y vigilancia de toxicidad. En la revisión ambulatoria se constató mejoría clínica progresiva y descenso parcial de reactantes inflamatorios, programándose control radiológico y analítico estrecho. A partir de este caso, revisamos la evidencia reciente sobre aspergilosis relacionada con EPOC: carga pronóstica, criterios diagnósticos prácticos, papel de la serología IgG y galactomanano en lavado broncoalveolar, y decisiones terapéuticas actuales, incluyendo duración del tratamiento en enfermedad crónica y la relevancia de la monitorización terapéutica del voriconazol para optimizar eficacia y seguridad^1,2,3,4.

PALABRAS CLAVE

Aspergilosis pulmonar, aspergilosis subaguda invasiva, aspergilosis semiinvasiva, EPOC, enfisema, cavitación pulmonar, voriconazol, monitorización terapéutica de fármacos, galactomanano, Aspergillus IgG.

ABSTRACT

Pulmonary aspergillosis spans a broad clinical spectrum from colonization and allergic disease to chronic and invasive syndromes. In patients with advanced COPD and severe emphysema, progressive cavitating consolidation is a common diagnostic challenge because imaging overlaps with bacterial necrotizing pneumonia, mycobacterial infection, and malignancy, and because the performance of serum fungal biomarkers is reduced in non-neutropenic hosts. We report an elderly man with severe COPD on long-term oxygen therapy, heavy former smoking history and occupational exposure to metal fumes, admitted for subacute worsening dyspnea and a CT pattern of extensive right upper lobe–predominant consolidation with cavitation on a background of severe mixed emphysema. A diagnosis of probable subacute invasive pulmonary aspergillosis was made during hospitalization and oral voriconazole was started, with dose adjustment guided by therapeutic drug monitoring and systematic toxicity surveillance. Outpatient follow-up showed steady symptomatic improvement and partial reduction of inflammatory markers, and close laboratory and imaging monitoring was scheduled. Using this case as a framework, we review recent high-impact evidence on COPD-associated Aspergillus lung disease: prognostic burden, pragmatic diagnostic criteria, the role of Aspergillus IgG serology and bronchoalveolar lavage galactomannan, and current treatment strategies, including treatment duration in chronic disease and the importance of voriconazole therapeutic drug monitoring to maximize efficacy while minimizing adverse effects^1,2,3,4.

KEY WORDS

Pulmonary aspergillosis, subacute invasive aspergillosis, semi-invasive aspergillosis, COPD, emphysema, lung cavitation, voriconazole, therapeutic drug monitoring, galactomannan, Aspergillus IgG.

INTRODUCCIÓN

La infección pulmonar por Aspergillus no es una entidad única, sino un continuo clínico-fisiopatológico cuya expresión depende del estado inmune del huésped, del “terreno” pulmonar previo y del grado de destrucción estructural. En el ámbito respiratorio, este continuo se ha ordenado en constructos útiles para la práctica clínica que incluyen enfermedad alérgica, sobreinfección o colonización en vía aérea, aspergilosis pulmonar crónica (CPA, incluyendo subtipos cavitarios y fibrosantes), y cuadros invasivos, dentro de estos últimos, la aspergilosis subaguda invasiva (también conocida históricamente como forma semiinvasiva o “necrotizante crónica”) cobra especial relevancia en pacientes con comorbilidades crónicas y sin inmunosupresión hematológica clásica^1,2.

En países de baja incidencia de tuberculosis, la CPA y las formas subagudas invasivas se observan cada vez más asociadas a enfermedades pulmonares crónicas prevalentes, con la EPOC y el enfisema apareciendo de forma prominente como condiciones predisponentes. En una cohorte nacional francesa de pacientes hospitalizados con CPA, la EPOC fue una comorbilidad frecuente en los años previos al diagnóstico y la mortalidad a 1 y 5 años tras la primera hospitalización fue elevada, reforzando la necesidad de sospecha diagnóstica y de circuitos asistenciales de seguimiento³. Esta carga pronóstica se confirma con evidencia agregada reciente: un metaanálisis con datos individuales estimó mortalidades sustanciales y mostró que la edad, el subtipo de CPA y las comorbilidades subyacentes son determinantes relevantes, además, la mortalidad global en cohortes con EPOC como condición predisponente se situó en rangos desfavorables frente a otros perfiles, subrayando la vulnerabilidad de este subgrupo^3,4.

El reto clínico se intensifica en el paciente con enfisema severo y cavitaciones, donde la semiología respiratoria suele ser inespecífica y la imagen puede solaparse con múltiples diagnósticos diferenciales. La revisión contemporánea de la aspergilosis pulmonar insiste en que el diagnóstico debe integrar criterios clínicos, radiológicos y microbiológicos/serológicos, y en que el enfoque debe adaptarse al tipo de aspergilosis sospechada y al perfil del huésped². En este contexto, la identificación precoz y el inicio oportuno de antifúngicos mold-activos resultan críticos en las formas invasivas probables, mientras que en la enfermedad crónica el objetivo terapéutico se orienta a estabilizar o mejorar síntomas, frenar progresión radiológica y reducir exacerbaciones y complicaciones^1,2.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta un varón de 74 años con antecedente de EPOC enfisematoso grave en seguimiento por neumología, exfumador de carga alta (aproximadamente 60 paquetes-año, abandono en la sexta década de la vida) y en oxigenoterapia domiciliaria desde el año previo. Convivía con su esposa, sin exposición a animales domésticos, y refería vida marcadamente sedentaria en los meses recientes. En el ámbito ocupacional había trabajado durante décadas en montaje y soldadura, así como en manipulación de chatarra, sin otros datos epidemiológicos relevantes. Entre los antecedentes médicos destacaban hipertensión arterial, no constaban neoplasias previas ni inmunosupresión sistémica mantenida. El tratamiento respiratorio de base incluía triple terapia inhalada con corticoide inhalado, broncodilatador beta-2 de larga duración y antimuscarínico de larga duración, además de medicación habitual para comorbilidades.

En una espirometría realizada meses antes del episodio índice, presentaba obstrucción muy grave con FEV1 alrededor de 0,85 L, en torno a un 35% del teórico, en el contexto de un fenotipo enfisematoso. En una prueba de marcha de 6 minutos previa, sin oxígeno suplementario recorría una distancia marcadamente reducida con desaturación importante, con oxígeno a flujos ajustados, la distancia recorrida prácticamente se duplicaba, persistiendo desaturación con el esfuerzo.

El paciente ingresó en verano por empeoramiento subagudo de disnea y astenia, con escasa tos y expectoración grisácea, sin hemoptisis ni fiebre mantenida. Durante el ingreso se diagnosticó aspergilosis pulmonar subaguda invasiva probable y se inició tratamiento con voriconazol oral, con recomendación de ajuste de dosis basada en niveles plasmáticos y educación sanitaria sobre fotoprotección y vigilancia de efectos adversos neurológicos, visuales y digestivos. A efectos de confidencialidad, se han modificado fechas y algunos datos numéricos no esenciales sin alterar la coherencia clínica del caso.

En la revisión ambulatoria posterior al alta, refería adherencia al voriconazol y ausencia de incidencias significativas. Persistía disnea de moderados esfuerzos, con ligera peoría subjetiva respecto a la situación preingreso inmediato, aunque con tendencia global a la mejoría diaria. El peso se había mantenido estable con discreta ganancia respecto al ingreso. A la exploración física se encontraba eupneico en reposo, con saturación de oxígeno en torno a 93% con oxígeno suplementario, taquicardia sinusal y, en la auscultación pulmonar, disminución del murmullo vesicular predominante en campo superior derecho con algún crepitante aislado.

La tomografía computarizada de tórax realizada tras el alta mostró enfisema severo de características mixtas y una pérdida de volumen del lóbulo superior derecho con patrón fibrocicatricial. Destacaba una consolidación parenquimatosa extensa en el mismo territorio, con aumento respecto a exploración previa, asociada a áreas de cavitación dentro de la consolidación, algunas potencialmente superpuestas a bullas enfisematosas. No se objetivaba derrame pleural y las adenopatías mediastínicas eran subcentimétricas e inespecíficas.

En la analítica de control, el filtrado glomerular era conservado y las transaminasas se encontraban dentro de la normalidad. Existía síndrome inflamatorio con elevación de VSG y proteína C reactiva, leucocitosis con neutrofilia, anemia leve, trombocitosis y fibrinógeno elevado. La muestra de esputo remitida resultó no válida. Se planificó control clínico, radiológico y analítico, incluyendo determinación programada de niveles de voriconazol en valle con instrucciones precisas para la extracción, y se indicó continuar voriconazol a dosis ajustada junto con recomendaciones de administración separada de comidas y evitación de exposición solar.

DISCUSIÓN

El caso ilustra un escenario clínico cada vez más reconocido: el paciente con EPOC avanzado y enfisema severo que desarrolla un cuadro subagudo con consolidación cavitada, en el que la aspergilosis debe incorporarse en el diagnóstico diferencial de forma temprana. La evidencia contemporánea apunta a que, en entornos de baja incidencia de tuberculosis, la CPA se desplaza hacia un fenotipo asociado a enfermedades pulmonares crónicas “comunes”, en particular EPOC, enfisema y cáncer de pulmón, con un perfil de edad y comorbilidad que condiciona pronóstico. En la serie nacional francesa de CPA hospitalizada entre 2009 y 2018 se observó una elevada proporción de EPOC y enfisema en los años previos al diagnóstico y una mortalidad relevante durante el primer ingreso y en el seguimiento a 1 y 5 años, lo que obliga a asumir que el diagnóstico tardío es clínicamente costoso en esta población³.

Más allá de cohortes nacionales, la síntesis reciente de evidencia mediante metaanálisis con datos individuales ha permitido estimar tasas de mortalidad y sus predictores con mayor robustez. En dicho análisis, la mortalidad a 1 y 5 años se mantuvo sustancial, con incremento del riesgo asociado al envejecimiento y con diferencias por subtipos, siendo el componente subagudo invasivo y el subtipo cavitario crónico formas asociadas a peor pronóstico que el aspergiloma simple. Además, cuando la EPOC constituye la condición predisponente predominante, la mortalidad agregada se sitúa en rangos altos, lo cual es consistente con una reserva funcional limitada y una mayor susceptibilidad a descompensaciones e infecciones concomitantes⁴.

Desde el punto de vista conceptual, la clasificación práctica de la aspergilosis respiratoria ha evolucionado para facilitar decisiones clínicas en escenarios “no clásicos” de inmunodepresión. El posicionamiento reciente de la British Thoracic Society sobre enfermedad pulmonar crónica relacionada con Aspergillus enfatiza la necesidad de distinguir entre colonización y enfermedad activa, y propone un marco integrador para las formas crónicas, subagudas e invasivas en pacientes con enfermedad estructural previa¹. Este marco es particularmente útil en el enfisema con cavitación, donde una cavidad puede representar una bulla, una cavidad infecciosa o la consecuencia de necrosis tumoral, y donde la presencia de consolidación progresiva con cavitación en semanas o pocos meses, junto con síndrome inflamatorio sistémico, inclina la sospecha hacia la aspergilosis subaguda invasiva, especialmente si existe exposición a corticoides (sistémicos o inhalados) u otros moduladores inmunes, aunque el paciente no cumpla criterios hematológicos de “alto riesgo”².

En el terreno diagnóstico, la revisión de Lamoth y Calandra recalca que no existe una única prueba “definitiva” para todas las formas de aspergilosis pulmonar, y que las exigencias microbiológicas y serológicas deben interpretarse junto con la radiología y el curso clínico². En la CPA, la serología Aspergillus IgG tiene un valor central como evidencia de infección crónica en el contexto adecuado, mientras que en las formas invasivas o subagudas invasivas cobra mayor relevancia el muestreo de vía aérea inferior y el uso de biomarcadores como el galactomanano en lavado broncoalveolar (LBA), además del cultivo, microscopia y, cuando está disponible, PCR para Aspergillus². El caso presentado refleja una dificultad frecuente: el esputo puede ser no valorable o negativo incluso en enfermedad significativa, por lo que la estrategia diagnóstica debe anticipar la necesidad de broncoscopia con LBA cuando el balance riesgo-beneficio sea aceptable y el resultado vaya a cambiar la conducta^1,2.

La radiología es un pilar, pero su interpretación en EPOC severa exige prudencia. En la CPA y en la aspergilosis subaguda invasiva se describen con frecuencia cavitaciones, engrosamiento pleural adyacente, consolidaciones y cambios fibrocicatriciales, con predominio en lóbulos superiores en muchos pacientes, aunque no de forma exclusiva^1,2. En enfisema avanzado, algunas cavitaciones pueden corresponder a bullas preexistentes, y lo que resulta más orientador no es solo la cavidad en sí, sino la progresión de consolidación y la aparición de pared más definida, contenido intracavitario o cambios inflamatorios perilesionales en series temporales. Este razonamiento es compatible con el TAC del caso, donde se combinan pérdida de volumen, patrón fibrocicatricial y consolidación extensa con cavitación sobre un enfisema severo.

El diagnóstico diferencial, en un paciente de edad avanzada exfumador con enfermedad obstructiva avanzada, debe mantenerse amplio incluso cuando se identifica Aspergillus. En términos clínicos, la coexistencia de cáncer de pulmón y CPA no es infrecuente, tanto por factores compartidos como por procedimientos torácicos y secuelas estructurales³. Asimismo, neumonía bacteriana necrotizante, absceso pulmonar, enfermedad por micobacterias no tuberculosas y tuberculosis pueden mimetizar hallazgos cavitados, de ahí la relevancia de integrar el curso clínico, reactantes de fase aguda, evolución radiológica y resultados microbiológicos dirigidos, evitando tanto el infratratamiento de una forma invasiva como el sobretratamiento de una colonización^1,2.

En cuanto al tratamiento antifúngico, el paciente del caso recibió voriconazol, fármaco con amplia experiencia como triazol mold-activo y recomendado como opción de primera línea en aspergilosis invasiva en múltiples algoritmos, además de ser un recurso habitual en CPA cuando itraconazol no es tolerado, no está disponible o hay consideraciones de sensibilidad antifúngica.₂,₅ La guía clínica oficial de la American Thoracic Society sobre tratamiento de aspergilosis pulmonar invasiva en pacientes respiratorios y críticos reconoce, para casos probables o probados, que la monoterapia con un triazol mold-activo o el inicio con terapia combinada con equinocandina pueden considerarse en función del escenario y la calidad de evidencia disponible, reforzando que el triazol es un eje terapéutico.₅ Aunque esta guía se centra en escenarios invasivos y críticos y no sustituye a recomendaciones específicas para CPA, aporta un marco vigente para las formas subagudas invasivas, en las que la intención terapéutica se aproxima más a la enfermedad invasiva que a la colonización.

En la CPA, la discusión sobre duración y elección del azol ha sido actualizada por ensayos clínicos en los últimos años. Un ensayo aleatorizado abierto mostró que 12 meses de itraconazol fue superior a 6 meses para reducir recaídas a 2 años, sugiriendo que la duración mínima debería situarse al menos en ese umbral para muchos pacientes, siempre que la tolerancia y la monitorización lo permitan^6,13. Más recientemente, el ensayo VICTOR-CPA comparó itraconazol versus voriconazol durante 6 meses en pacientes naïve con formas cavitarias crónicas o fibrosantes y no encontró superioridad de voriconazol en respuesta favorable, mientras que sí observó mayor incidencia de eventos adversos con voriconazol, apoyando la continuidad de itraconazol como opción preferente en CPA cuando es factible, y situando a voriconazol como alternativa razonable según tolerancia, disponibilidad y coste⁷. Aunque el caso aquí descrito se encuadra como subagudo invasivo probable y no como CPA estricta, estos datos son clínicamente útiles porque muchos pacientes reales se sitúan en un área de solapamiento, y porque la tolerabilidad y la gestión de toxicidad del voriconazol se convierten en un aspecto central cuando se prevén cursos de tratamiento prolongados o cuando el paciente tiene comorbilidades que amplifican el riesgo de eventos adversos.

El voriconazol presenta farmacocinética no lineal, variabilidad interindividual considerable y un perfil de interacciones y toxicidad dependiente de exposición, lo que justifica la monitorización terapéutica (TDM) en escenarios seleccionados o de forma rutinaria según recursos y práctica local. La guía de consenso de sociedades japonesas sobre TDM de voriconazol establece umbrales de eficacia y seguridad y propone objetivos de concentración valle, destacando que concentraciones valle ≥1,0 mg/L se asocian a mejor eficacia, que para aspergilosis invasiva se sugieren objetivos más altos como ≥2,0 mg/L y que, para minimizar efectos adversos, se recomiendan límites superiores en torno a 5,5 mg/L en poblaciones no asiáticas, con recomendaciones específicas por diferencias de metabolismo⁸. Complementariamente, el documento de la Society of Infectious Diseases Pharmacists sintetiza principios farmacocinéticos y dianas farmacodinámicas de los triazoles y refuerza la utilidad del TDM por la variabilidad, interacciones y relación exposición-respuesta, aportando una base pragmática para integrar TDM en la práctica clínica⁹. En el caso clínico, la conducta de indicar extracción de nivel valle y ajustar dosis, además de vigilar función hepática y síntomas visuales y gastrointestinales, se alinea con estos principios y con la necesidad de balancear eficacia antifúngica y tolerancia en un paciente mayor, con reserva funcional limitada y probable polifarmacia.

El seguimiento y la evaluación de respuesta en aspergilosis crónica y subaguda invasiva deben contemplar dimensiones clínicas, funcionales, radiológicas y de laboratorio. El consenso CPAnet sobre definiciones de desenlace en CPA subraya la heterogeneidad de la enfermedad y la necesidad de estandarizar cómo se define mejoría, estabilidad o empeoramiento, incorporando síntomas, calidad de vida, radiología y marcadores cuando estén disponibles, precisamente porque la radiología puede mejorar lentamente y porque la “estabilidad” puede ser un objetivo terapéutico realista en pacientes con daño estructural avanzado¹⁰. En la práctica, y especialmente en EPOC severa, es razonable estructurar el control con reevaluaciones periódicas que integren tolerancia al esfuerzo, número de exacerbaciones, necesidad de oxígeno, evolución ponderal, parámetros inflamatorios y comparativas radiológicas secuenciales, asumiendo que parte de la disnea del paciente está condicionada por la enfermedad de base y que el éxito antifúngico puede expresarse como freno de progresión y reducción de inflamación más que como retorno a una “normalidad” funcional.

En síntesis, la literatura reciente refuerza cuatro ideas aplicables al caso: la aspergilosis pulmonar crónica y subaguda invasiva en EPOC no es rara y conlleva carga pronóstica, el diagnóstico exige una integración clínica-radiológica-microbiológica adaptada al huésped, la elección y duración del tratamiento antifúngico deben individualizarse, con evidencia emergente que favorece itraconazol como primera opción en CPA cuando es posible y que sitúa a voriconazol como alternativa con mayor vigilancia de toxicidad, y la monitorización terapéutica del voriconazol, junto con un seguimiento estandarizado de respuesta, es una herramienta clave para minimizar fallos terapéuticos y eventos adversos^1-4,6-10.

CONCLUSIÓN

El empeoramiento subagudo de disnea en un paciente con EPOC enfisematoso muy avanzado y una consolidación cavitada progresiva en TAC debe activar una sospecha diagnóstica de aspergilosis subaguda invasiva o de formas crónicas complejas, especialmente cuando coexisten síndrome inflamatorio y cambios radiológicos dinámicos sobre un pulmón estructuralmente destruido^1,2.

La evidencia reciente de cohortes y metaanálisis confirma que la aspergilosis crónica asociada a EPOC comporta mortalidad relevante y que el subtipo clínico y la comorbilidad condicionan de forma decisiva el pronóstico, por lo que el diagnóstico temprano y el seguimiento estructurado son objetivos asistenciales prioritarios^3,4.

En la práctica clínica, la toma de muestras de vía aérea inferior y el uso de biomarcadores en LBA, junto con serología cuando es pertinente, son elementos que aumentan la certeza diagnóstica frente a un esputo frecuentemente no concluyente².

El tratamiento con triazoles mold-activos continúa siendo una piedra angular. En CPA, ensayos recientes apoyan tratamientos más prolongados con itraconazol para reducir recaídas y muestran que voriconazol no ofrece superioridad en respuesta frente a itraconazol, pero sí más eventos adversos, mientras que en formas invasivas o subagudas invasivas el triazol sigue siendo un pilar terapéutico^5,6,7.

Finalmente, el caso refuerza la importancia operativa de la monitorización terapéutica del voriconazol y de un seguimiento clínico-radiológico sistemático, como estrategias para maximizar la probabilidad de control de la infección sin penalizar la seguridad en pacientes ancianos y con reserva respiratoria limitada^8,9,10.

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