Beneficio del tratamiento con probióticos en colitis ulcerosa

30 abril 2024

 

AUTORES

  1. Violeta González Guillén. Médico de Urgencias en Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
  2. Patricia Alba Esteban. Médico de Urgencias en Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
  3. Cristian Blanco Torrecilla. Médico de Urgencias en Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
  4. Daniel García Arenaz. Médico de Urgencias en Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
  5. Irune Albistur Lesmes. Médico de Urgencias en Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
  6. Elisa Aldea Molina. Médico de Urgencias en Hospital Royo Villanova, Zaragoza.

 

RESUMEN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal cuya incidencia y prevalencia mundial ha aumentado en las últimas décadas. Su fisiopatología no está completamente aclarada. La disbiosis intestinal se ha sugerido como elemento contributivo en el desarrollo de la CU, por lo que se ha investigado su manipulación con probióticos como terapia adyuvante o como alternativa al tratamiento convencional. El uso de probióticos podría ser beneficioso en la inducción y el mantenimiento de la remisión de la CU mediante la restauración de la microbiota intestinal y reducir la respuesta inmune gastrointestinal anormal y la inflamación crónica.

El objetivo del trabajo ha sido realizar una revisión bibliográfica para evaluar la posible eficacia de diferentes probióticos en el tratamiento de la CU y poder establecer posibles beneficios a la salud del paciente.

La evidencia de eficacia de los probióticos en la CU está limitada a probióticos como VSL#3 y E. coli Nissle 1917. Se han encontrado mejoras en la reducción de la actividad de la enfermedad, asociado al tratamiento convencional, en pacientes con CU con el empleo de VSL#3, Escherichia coli Nissle, Lactobacillus GG o con leches fermentadas con bifidobacterias y/o lactobacilos, pero no está tan claro si inducen la reducción o mantenimiento de la remisión.

Aunque los resultados son prometedores y sugieren que los probióticos son beneficiosos en el tratamiento de la CU, existe un alto grado de heterogeneidad y se necesitan más ensayos clínicos controlados, con mayor número de pacientes y mayor tiempo de seguimiento para establecer el grado de eficacia y seguridad del tratamiento y para conocer las fórmulas más idóneas, las dosis óptimas, su ruta de administración y la duración del tratamiento. Los probióticos son relativamente seguros, con efectos secundarios y contraindicaciones mínimos y en el futuro podrían ser una parte fundamental como tratamiento de la CU.

PALABRAS CLAVE

Colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, microbiota, probióticos.

 

ABSTRACT

Ulcerative colitis (UC) is an inflammatory bowel disease whose worldwide incidence and prevalence has increased in recent decades. Its pathophysiology is not completely clarified. Intestinal dysbiosis has been suggested as a contributing element in the development of UC, and its manipulation with probiotics has been investigated as an adjuvant therapy or as an alternative to conventional treatment. The use of probiotics could be beneficial in inducing and maintaining UC remission by restoring gut microbiota and reducing abnormal gastrointestinal immune response and chronic inflammation.

The objective of the text is a bibliographic review to evaluate the possible effectiveness of different probiotics in the treatment of UC and to establish possible benefits to the patient’s health.

The evidence of efficacy of probiotics in UC is limited to probiotics such as VSL#3 and E. coli Nissle 1917. Improvements have been found in the reduction of disease activity, associated with conventional treatment, in patients with UC with the use of VSL#3, Escherichia coli Nissle, Lactobacillus GG or with milk fermented with bifidobacteria and/or lactobacilli, but it is not so clear whether they induce the reduction or maintenance of remission.

Although the results are promising and suggest that probiotics are beneficial in the treatment of UC, there is a high degree of heterogeneity and more controlled clinical trials are needed, with a larger number of patients and a longer follow-up time to establish the degree of efficacy and safety of the treatment and to know the most suitable formulas, the optimal doses, its administration route and the duration of the treatment. Probiotics are relatively safe, with minimal side effects and contraindications, and could be an essential part of UC treatment in the future.

KEY WORDS

Ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, microbiota, probiotics.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno crónico, recurrente y autoinmune del tracto gastrointestinal, de etiología desconocida, que incluye la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC)1-9. Las principales diferencias entre EC y CU se deben a la localización y extensión de la enfermedad, formas de presentación clínica, evolución y respuesta a los tratamientos3,8. La CU solamente afecta a la capa interna del intestino grueso8,10; el proceso inflamatorio se inicia en el recto, desde donde puede extenderse de forma variable y continua en sentido proximal a otros segmentos del colon8. La EC puede afectar de forma segmentaria a cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano; el proceso inflamatorio es discontinuo y asimétrico8,10. Mientras que en la CU la inflamación queda limitada a la superficie de la mucosa, en la EC es transmural y puede afectar en grado variable a toda la pared intestinal8. Ambas enfermedades suelen evolucionar en brotes de actividad o recidivas seguidos de periodos de inactividad o remisión8.

La etiopatogenia de la EII no es completamente conocida7,9. Sin embargo, la interacción de diversos agentes tiene un gran impacto en la aparición y progreso de la enfermedad7,8:

  • Factores ambientales (estilos de vida (dieta, tabaco, alcohol, ejercicio físico…), antibióticos, contaminación del aire…)7,9.
  • Factores genéticos7,9.
  • Microbiota7.
  • Disbalance inmunológico (fluctuaciones en número de linfocitos (Th1, Th2, Th17) y niveles elevados de citoquinas proinflamatorias (IL-17, TNF-α, IFN-γ)) (7,8). En la EII, debido a la presencia de trastornos en los mecanismos reguladores de la respuesta inmune en la mucosa intestinal, se pierde la capacidad de adaptación y de tolerancia a las bacterias comensales8. Como consecuencia, predomina la producción de citoquinas proinflamatorias de forma exagerada y continuada sobre las citoquinas antiinflamatorias, produciendo un estado inflamatorio descontrolado y patológico de la mucosa intestinal8.
  • Permeabilidad de la barrera intestinal7. El intestino está expuesto a numerosos factores (antígenos alimentarios, microbiota, bacterias patógenas…) y la barrera intestinal es la primera línea de defensa; evita el paso de sustancias perjudiciales y permite el de nutrientes7. En la EII, esta barrera está alterada y su permeabilidad aumenta7.

 

La EII es una inflamación incurable, incontrolada y crónica de la mucosa intestinal, con complicaciones potencialmente severas e incluso mortalidad3,6,11.

La incidencia y prevalencia mundial de las EII ha aumentado en las últimas décadas6,7,9-12. Se estima que tres millones de personas en Europa, tres millones en América y más de 80000 en Australia están afectadas por EII7. A pesar de que los datos epidemiológicos en los países poco desarrollados son escasos, también se ha observado un aumento de casos en Asia y África7,9. Este aumento se explicaría por los cambios producidos en los factores ambientales que expresan clínicamente la susceptibilidad genética para el desarrollo de la enfermedad8.

Colitis ulcerosa:

En la CU la inflamación está limitada fundamentalmente a la mucosa de colon y recto y sus principales manifestaciones clínicas incluyen síntomas gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, heces con moco o sangre) y manifestaciones extraintestinales (artralgias, febrícula…)2,3,9,13.

El curso de la enfermedad de la CU puede ser muy largo y normalmente está acompañado de síntomas persistentes11. Tiene episodios recurrentes, con periodos de exacerbación y remisión, disminuye la calidad de vida y supone un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de colon1,7,11,13,14.

Aunque existen múltiples factores que interaccionan entre sí y contribuyen etimológicamente en la CU, la fisiopatología de la enfermedad es compleja y no está completamente aclarada5,12,14. Un factor precipitante, probablemente una infección por agentes infecciosos o toxinas y/o una función defectuosa de la barrera intestinal, con aumento de su permeabilidad, expone a las células inmunes a la presencia continua de bacterias luminales, productos bacterianos o antígenos de la dieta, lo que promovería la translocación bacteriana y desencadenaría la respuesta inflamatoria intestinal crónica3,6,8.

Una de las principales hipótesis actuales es que individuos genéticamente susceptibles tienen una respuesta inmune anormal y exagerada a la presencia de bacterias comensales, perdiendo su tolerancia a ellas, lo que desencadenaría una respuesta inflamatoria crónica de la mucosa del colon2-4,6,8-12.

Se ha sugerido que la microbiota interviene en la patogénesis de la CU y se cree que podría ser causa de un disbalance entre la microbiota intestinal y la inmunidad mucosa, resultando en una excesiva inflamación5,12,14.

El diagnóstico definitivo de la CU exige una colonoscopia con toma de biopsias13.

El objetivo del tratamiento médico de la CU incluye la inducción y mantenimiento de la remisión4,13, seguido de la prevención de las recaídas9. La terapia habitual de la CU incluye antiinflamatorios como la mesalazina, corticoesteroides, inmunosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina) y agentes biológicos2,4,12,13. Las terapias farmacológicas actuales tienen desventajas, tanto en la inducción de la remisión como en su mantenimiento (alto riesgo de toxicidad y efectos secundarios, complicaciones infecciosas, refractariedad, necesidad de intervención quirúrgica posterior en muchos casos y alto coste de los tratamientos), lo que hace que surja la necesidad de nuevas terapias4,10,14,15.

El conocimiento de la patogénesis de la CU, donde los cambios en la microbiota juegan un papel muy importante, sugiere que mejoras en la microbiota intestinal podrían aliviar la enfermedad3,14. Dichos tratamientos deberían bloquear los mediadores proinflamatorios para descender la penetración antigénica de las bacterias luminales y para corregir la respuesta inmune desregulada3. Para ello, se ha sugerido el tratamiento con probióticos como tratamiento adyuvante de las terapias convencionales en pacientes con CU.

Microbiota intestinal:

El intestino humano es esencial para la absorción de nutrientes y para el mantenimiento de la salud. La superficie de la luz intestinal contiene billones de microorganismos vivos; la mayoría de ellos se localizan en el colon1.

La microbiota intestinal es un complejo ecosistema que contiene más de100 trillones de microorganismos que residen en el tracto gastrointestinal e incluyen bacterias, hongos, virus y protozoos; la mayoría de los cuales son bacterias (contiene 1013-14 bacterias con más de 35000 especies)3-5. La microbiota intestinal humana es relativamente estable en el tiempo y difiere entre sujetos4. La mayoría de las bacterias intestinales pertenecen a cuatro filos: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria y, en adultos sanos, predominan Firmicutes y Bacteroidetes (bacterias que poseen una importante actividad generadora de butirato y antiinflamatoria2)5. El número de bacterias varía a través del tracto gastrointestinal, con el colon conteniendo el mayor número y diversidad de especies en comparación con el estómago e intestino delgado5. Solamente en el colon se encuentran más del 70% de todos los microorganismos del cuerpo humano3,4.

Estos microorganismos comensales conviven en su huésped y son esenciales para el funcionamiento normal del tracto gastrointestinal humano y para la protección contra la colonización patógena3,4. Entre sus funciones se incluyen4:

  • Absorción de nutrientes.
  • Síntesis de vitaminas y aminoácidos.
  • Producción de ácidos grasos de cadena corta.
  • Mantenimiento de la integridad estructural de la barrera mucosa intestinal.
  • Inmunomodulación.
  • 14Protección contra patógenos.

 

Para mantener la homeostasis, en la luz intestinal conviven tanto organismos patógenos como no patógenos en una relación simbiótica4. Los cambios producidos en la composición microbiana pueden dar lugar a una alteración del número y/o diversidad de la población microbiana, lo que se conoce como disbiosis, con una funcionalidad de la microbiota alterada que puede dar lugar a enfermedades como la CU3,4.

Se ha sugerido un disbalance entre bacterias beneficiosas y patógenas como elemento contributivo en el desarrollo de la CU2. En la CU se ha observado que tanto la diversidad microbiana como la estabilidad de la microbiota intestinal están reducidas4,10,14, especialmente en las regiones con inflamación activa, aunque el número total de bacterias está aumentado4. Se ha observado una reducción de Firmicutes (entre las que encontramos bacterias como Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus, Staphylococcus, Streptococcus…) y Actinobacteria (Bifidobacterium), así como un aumento de Bacteroidetes y Proteobacteria (Enterobacteriaceae)2,4,10,12,14.

Se ha investigado la manipulación de la microbiota intestinal para reducir la inflamación de las bacterias colonizantes como terapia adyuvante o como alternativa al tratamiento convencional de la CU4,10,14. Para ello se ha considerado el uso de probióticos, ya que podrían ayudar a restaurar el balance de la microbiota intestinal y reducir la inflamación sin los efectos adversos de los antibióticos1,3,8,12.

Sin embargo, no está claro si el desencadenante ambiental de la disbiosis es una sola bacteria o un número de microorganismos, ni si el papel de una reacción inmune anormal de los microorganismos comensales es importante6.

Concepto de probióticos:

Los probióticos se definen como microorganismos vivos no patógenos que, al ser administrados en cantidades adecuadas, ejercen un efecto beneficioso sobre la salud del huésped1-3,7,16. Los probióticos más comúnmente usados provienen del género Lactobacillus y Bifidobacterium3,10. Otros incluyen Streptococcus thermophiles, cadenas no patógenas de Escherichia coli, Enterococcus, Bacillus y levaduras, como Saccharomyces boulardii3.

El espectro de los productos y preparaciones de los probióticos es muy amplio y abarca desde fármacos probióticos, alimentos de usos médicos especiales con probióticos, alimentos probióticos, fórmulas infantiles a probióticos de administración no oral1. Los probióticos administrados deben ser genéticamente estables, de origen humano, no patógenos y capaces de sobrevivir al paso a través del tracto gastrointestinal3,4.

La mayoría de las cepas probióticas son capaces de llegar al colon vivas, pasando por todo el tracto gastrointestinal superior, y su viabilidad depende de muchos factores1:

  • Intrínsecos del probiótico1. Los efectos de los probióticos dependen de numerosos factores, incluyendo su metabolismo, las moléculas expresadas en su superficie y los metabolitos que producen6.
  • Dependientes del huésped: grado de acidez en el estómago, longitud de la exposición al ácido, concentración y duración de la exposición a las sales biliares1.

 

Los probióticos deben ser capaces de: adjuntarse al tejido epitelial intestinal, colonizar el tracto gastrointestinal, producir sustancias antimicrobianas, modular la respuesta inmune e influenciar las actividades metabólicas del huésped3.

Los efectos beneficiosos de los probióticos son mediados a través de distintos mecanismos de acción1:

  • Mecanismos muy frecuentes (comunes a la mayoría de los probióticos)1:
    • Resistencia a la colonización de los microorganismos perjudiciales1.
    • Producción de ácidos grasos de cadena corta (ácido acético, ácido butírico y ácido propiónico son los más abundantes10) y de acidificación del medio1,4.
    • Regulación del tránsito gastrointestinal1.
    • Normalización de la microbiota1.
    • Aumento de la regeneración de enterocitos1.
    • Exclusión competitiva de patógenos1.
  • Mecanismos frecuentes comunes a determinadas especies1:
    • Síntesis de vitaminas1.
    • Antagonismo directo frente a otras bacterias1.
    • Reforzamiento de la barrera intestinal1,12,14,16.
    • Metabolismo sobre las sales biliares1.
    • Actividades enzimáticas1.
    • Neutralización de carcinógenos1.
  • Mecanismos raros específicos de diferentes cepas1:
    • Efectos neurológicos1.
    • Efectos inmunológicos1,7,10.
    • Efectos endocrinológicos1.
    • Producción de sustancias bioactivas1.

 

En los últimos años los probióticos han sido recomendados para la prevención y tratamiento de múltiples enfermedades, y existe fuerte evidencia de su eficacia en algunos escenarios clínicos de su ayuda para las terapias convencionales3,10. Varios estudios llevados a cabo en animales y en humanos se han focalizado en el papel de los probióticos sobre la microbiota intestinal, sobre todo en casos de disbiosis, cuando la concentración de flora bacteriana normal se ha reducido debido a la presencia de bacterias patógenas9,10,12.

Como la composición de la microbiota en pacientes con CU es diferente a la de sujetos sanos, existe un gran interés en encontrar una terapia que logre que la disbiosis intestinal alcance estabilidad, diversidad y cantidades óptimas de los grupos bacterianos, observados en los pacientes sanos10. Los probióticos podrían ser beneficiosos en la inducción y el mantenimiento de la remisión en CU mediante la manipulación del microbiota intestinal para mejorar su tolerancia a las bacterias comensales, reducir la respuesta inmune gastrointestinal anormal y disminuir la inflamación crónica2,4,8. Su bajo coste y el excelente perfil de seguridad los convierte en terapias coadyuvantes atractivas4.

Riesgo de los probióticos en la práctica clínica:

La suplementación con organismos vivos actúa de forma multimodal; por un lado, estimula la célula huésped y, por otro, provoca cambios en el ambiente7. Los probióticos podrían ser capaces de causar bacteriemia o algún daño intestinal7. Debido al incremento del uso de probióticos en los últimos años y en diferentes situaciones clínicas, es importante establecer su seguridad.

Muchos de los productos probióticos comerciales han sido considerados en general como seguros3. A pesar de las tasas de infección bajas para las personas sanas, es importante monitorizar la seguridad de los tratamientos con probióticos3.

En estudios de seguridad realizados con Lactobacillus y Bifidobacterium no se evidenció que su ingesta tuviera mayor riesgo de infección que el asociado a cepas comensales3.

Los casos de infección por probióticos son extremadamente raros; la mayoría de los casos se producen en pacientes inmunocomprometidos o con enfermedades concomitantes, por lo que el uso de probióticos en este grupo de pacientes debe hacerse con cautela3.

A nivel general, la balanza de beneficios frente a los riesgos parece inclinada hacia los primeros, ya que el riesgo de infección por el consumo de probióticos sería similar al de la infección por cepas comensales y, en general, bajo, incluso en pacientes inmunodeprimidos1.

OBJETIVOS

Objetivo general: realizar una revisión exhaustiva de la literatura en los últimos veinte años relacionada con el uso de los probióticos en el tratamiento coadyuvante de la CU, tanto en la inducción de la remisión como en el mantenimiento y prevención de las recaídas.

Objetivos específicos:

  • Evaluar la eficacia de las diferentes cepas probióticas estudiadas en el tratamiento de la CU, tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remisión.
  • Establecer si la administración de probióticos aporta beneficios a la salud del paciente con CU.

 

MATERIAL Y MÉTODO

Para evaluar el potencial beneficio del uso de probióticos como posible terapia en el tratamiento de la CU se realizó una consulta bibliográfica de la literatura existente en los últimos veinte años. La investigación se ha realizado mediante la búsqueda en Google Scholar, PubMed y Medes en enero-febrero del 2021 para hallar estudios relevantes de los probióticos y su uso en el tratamiento en la CU. Se han considerado artículos tanto en español como en inglés. La búsqueda final consta de un total de 49 artículos, obteniendo el texto completo y leyendo todos de forma íntegra para identificar los resultados más relevantes.

Las palabras clave utilizadas fueron probióticos (probiotics), enfermedad inflamatoria intestinal (inflammatory bowel disease), colitis ulcerosa (ulcerative colitis) y microbiota (microbiota).

La búsqueda incluyó artículos con estudios realizados sobre las distintas cepas probióticas, desde estudios no controlados hasta ensayos clínicos aleatorizados controlados por placebo o terapia convencional. La población de estudio está compuesta mayoritariamente por adultos, aunque también se ha incluido algún estudio en niños. El tamaño muestral y la forma de administración del probiótico no se han tenido en cuenta.

En cuanto a la metodología empleada para seleccionar la distinta bibliografía, mi búsqueda inicial total contenía 73 artículos, de los cuales seleccioné 49. El objetivo principal era buscar los artículos más recientes a los que tuviera acceso de forma completa y cuyo objetivo principal fuera el estudio de los probióticos en el tratamiento de la CU.

Se han excluido 24 de los 73 artículos seleccionados inicialmente. Son varios los motivos por los cuales se descartaron: en algunos de los casos no pude acceder al texto completo; otros eran estudios basados en experimentos animales y sus conclusiones no contenían información en humanos; varios artículos seleccionados solamente abarcaban otras EII (enfermedad de Crohn); y algunos incluían demasiada información de prebióticos, simbióticos y trasplante de microbiota fecal, que no eran objetos de mi trabajo. Algunos de ellos los eliminé al leer el resumen y otros los descarté tras haberlos leído de forma completa porque repetían información o porque eran menos recientes que otros.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Diversos estudios han investigado la posible eficacia de los probióticos como tratamiento adyuvante a la terapia estándar de la CU, mejorando la calidad y esperanza de vida de los pacientes, reduciendo los síntomas clínicos y minimizando los efectos secundarios2,6,7,12. Mientras que los probióticos en la EC no han conseguido demostrar utilidad clínica, en la CU algunos de los estudios han mostrado resultados prometedores, tanto en adultos como en niños3,6,7.

Se han utilizado para la inducción y mantenimiento de la remisión2,3,7. A pesar de las diferencias en los diseños metodológicos de los estudios (la mayoría tienen tamaños muestrales pequeños, no son ensayos clínicos aleatorizados (ECA)12 y hay escasez de ensayos clínicos publicados en humanos2), los análisis sugieren que los probióticos ayudan a conseguir la remisión en casos de CU activa2,10. No obstante, los resultados han variado según el tipo, número o cantidad de cepas de probióticos utilizados2,7. La variedad entre los estudios limita la posibilidad de comparar uniformemente los datos disponibles y de realizar conclusiones firmes con respecto al uso de probióticos en CU4. El tratamiento con probióticos debería ser considerado individualmente para cada caso de CU7.

Las distintas cepas probióticas usadas pueden tener efectos terapéuticos por mecanismos de acción diferentes que son específicos de cepa4. La mayoría de los estudios incluyen bacterias productoras de ácido láctico, como Lactobacillus y Bifidobacterium10. Otros organismos, como Escherichia coli y la levadura Saccharomyces boulardii, han mostrado efectos beneficiosos prolongando la remisión10. Se han estudiado especies solas, como Lactobacillus y Bifidobacterium, o productos multiespecies, como VSL#3 (un probiótico multicepa que contiene 8 cepas diferentes de bacterias productoras de ácido láctico: 4 cepas de lactobacilos –Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus y Lactobacillus plantarum–, 3 cepas de bifidobacterias –Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis y Bifidobacterium breve– y Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus1,4,6-8,14)4. Los probióticos más usados en los estudios en CU han sido VSL#3 y E. coli Nissle 1917 (cepa de Echerichia coli no patógena)4,6.

Probióticos en la inducción de la remisión en la CU activa:

La utilidad de los probióticos para la inducción de la remisión en la CU ha sido revisada en varios estudios (anexo, TABLA 1). Estos estudios evalúan la eficacia de distintas formulaciones probióticas que incluyen E. coli Nissle 1917, Saccharomyces boulardii, Bifidobacterium, VSL#3, Lactobacillus, Streptococcus faecalis, Clostridium butyricum y Bacillus mesentericus. De forma global, los resultados de los estudios parecen ser positivos en cuanto al uso de probióticos en la CU activa9.

Existen varios estudios realizados con E. coli Nissle 1917. Un ECA de 1999 comparó el probiótico con mesalazina, con tasas de remisión similares (17). Otro de 2010 lo comparó con placebo, con resultados similares18. Otro ECA realizado en 2014 obtuvo menores tasas de remisión de forma significativa en su estudio, donde comparaba el probiótico con o sin ciprofloxacino concomitante contra placebo19. Debido a los resultados obtenidos, no está claro si E. coli Nissle 1917 es beneficioso para inducir la remisión o si los resultados son clínicamente significativos para la CU4,9.

La mezcla de probióticos más usada de eficacia probada, tanto en modelos animales como humanos, en la inducción de la remisión de CU es VSL#37,9. En varios de los estudios se ha mostrado que la actividad de la enfermedad se redujo tras su administración, que puede reducir los niveles de factores proinflamatorios y que afecta positivamente a la integridad de la barrera intestinal y a la producción de sus componentes7,14. Un ECA realizado en 2004, tras comparar VSL#3 con balsalazida contra basalazida y mesalazina, encontró que el grupo probiótico era superior a placebo y que la tasa de remisión era más alta y más rápida21. Otros ECA mostraron remisión en más pacientes con VSL#3 que con placebo cuando se añadió esteroides, mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina22,25. Otros dos ensayos abiertos no controlados mostraron un efecto beneficioso20,26.

Existen varios metaanálisis de ECA que han mostrado que VSL#3 es un tratamiento efectivo para controlar la inflamación y alcanzar la remisión en la CU activa4,6,10. En un metaanálisis realizado en el 2020 de ECA23-25. El tratamiento mostró ser superior a placebo14. Un metaanálisis de 2017, a pesar de que de forma global concluyó que los probióticos no mostraron beneficios sobre el placebo para la inducción de la remisión en CU activa, cuando el análisis se restringió a VSL#3 se demostró un efecto probiótico significativo sobre placebo6. Un estudio realizado en 2014 también apoyó la utilidad de VSL#3 como potente coadyuvante en el tratamiento de la CU6.

Aunque VSL#3 ha resultado ser prometedor en la inducción de la remisión en la CU, todavía se desconoce si el efecto protector es debido a la combinación de las distintas cepas presentes en el probiótico o a la presencia de alguna de ellas en particular9,10,14. Además, más del más del 92% de los pacientes recibieron tratamiento adicional antiinflamatorio (inmunosupresores y/o mesalamina), lo que puede tener haber alterado los resultados obtenidos7. La mejoría obtenida podría surgir no solo del uso probiótico, sino del resultado sinérgico entre la terapia estándar y VSL#37. Todavía son necesarios más ECA para confirmar la eficacia del probiótico14.

Para la inducción de la remisión en la CU con Bifidobacterium los datos son limitados9. Un ECA realizado en 2016 de Bifidobacterium contra placebo y encontró mayor tasa de remisión en comparación con el placebo27. Otro de 2004 mostró mejores tasas de remisión, pero no fueron estadísticamente significativas28. También se vio una disminución con el probiótico del Colitis Activity Index (CAI)29 y de la puntuación de Mayo30. Estos estudios han demostrado que Bifidobacterium puede ser útil para inducir la remisión, aunque no parecen ser clínicamente significativos9. Debido a los estudios realizados, se ha sugerido que los probióticos que contienen bifidobacteria, sola o en una mezcla, mejoran la salud del paciente y promueven la remisión en la CU activa, mientras que los que no contienen esta cepa no han tenido un efecto beneficioso10. Los datos con otros probióticos evaluados son limitados. Varios estudios, relativamente pequeños, han comparado diferentes cepas probióticas, solas o en combinación. Sin embargo, la mayoría no han obtenido resultados significativos o no se ha realizado un seguimiento largo en el tiempo4,12. Por ejemplo, en estudios realizados con Lactobacillus, un ECA fue capaz de inducir la remisión en niños tratados con este probiótico31, pero otros estudios no fueron capaces de demostrar mejoría clínica32,33. Un ensayo abierto, no controlado, mostró una reducción significativa de la actividad clínica en un estudio con Saccharomyces34.

Un metaanálisis con la literatura disponible antes de junio de 2018 evaluó el uso de probióticos combinado con mesalazina y observó un aumento significativo de la remisión clínica de la CU activa en comparación con la mesalazina sola12. Los resultados de este análisis no se vieron influenciados por el número de bacterias, severidad de CU, tipo de tratamiento combinado ni periodos de tratamiento12.

Se ha concluido que los probióticos (sobre todo VSL#3) parecen ser beneficiosos para alcanzar la remisión en pacientes con CU, pero con dependencia de la escala adoptada y de la composición de los probióticos, considerando que los que contienen bifidobacteria parecen ser los más beneficiosos10,14. Los probióticos son no específicos e incluyen gran cantidad de microorganismos con diferentes mecanismos de acción, dependiendo de las especies y número de cepas14. El tratamiento junto con los fármacos antiinflamatorios parece ser más efectivo en comparación con el tratamiento con probióticos solos7,12.

Probióticos en el mantenimiento de la remisión en la CU:

La utilidad de los probióticos para el mantenimiento de la remisión en la CU también ha sido revisada en varios estudios (anexo, TABLA 2).

E. coli Nissle 1917 ha sido evaluado en varias ocasiones. Tres ECA que han comparado el probiótico con la mesalazina4,9. El más grande de ellos obtuvo menores tasas de recaída (38). Los otros dos más pequeños encontraron similares tasas de recaída en comparación con mesalazina, con o sin esteroides y gentamicina17,39. Aunque los tres ensayos encontraron un tiempo libre de recaída más largo en comparación con la mesalazina, los resultados no fueron estadísticamente significativos y el probiótico se ha considerado igualmente efectivo que mesalazina. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto a los efectos adversos4,9. Otros estudios tampoco mostraron beneficio adicional de E. coli Nissle 1917 cuando se administró con mesalazina en comparación con mesalazina sola6,19. Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis han sugerido que E. coli Nissle 1917 es no inferior y tiene efectos similares a la mesalazina oral4,10. E. coli Nissle 1917 no ha demostrado ninguna reducción de recaídas de forma significativa en comparación con la mesalazina y no hay estudios que comparen estos resultados contra placebo.

VSL#3 no ha sido bien estudiado para el mantenimiento de la remisión4,9. Un ECA realizado en niños en 2009 observó menores tasas de recaída del grupo probiótico con terapia estándar en comparación con los tratados con placebo y mesalazina4,6,9,22. Un ensayo abierto, no controlado, no consiguió hallar conclusiones al respecto; sin embargo, los pacientes solamente fueron seguidos durante un año, por lo que no se pueden establecer conclusiones claras9,40.

Existen estudios que han mostrado reducción de las tasas de recaída de Lactobacillus y Bifidobacterium en comparación con placebo o con ausencia de tratamiento9. Un ECA en 2003 comparó leche fermentada con Bifidobacteria, que contenía Lactobacillus y Bifidobacterium, con placebo, encontrando una reducción en las recaídas de forma significativa9,41. Otro llevado a cabo en 2004 encontró resultados similares cuando los comparó con placebo42. Sin embargo, otros estudios recientes han mostrado tasas de recaída con Lactobacillus y Bifidobacterium similares a placebo9,43-45. A pesar de que los datos actuales no son consistentes, se ha sugerido que el uso de Lactobacillus y Bifidobacterium puede ser útil de forma global en el mantenimiento de la remisión9.

 

LIMITACIONES

Aunque los resultados de los estudios son prometedores y sugieren que los probióticos son beneficiosos en el tratamiento de la CU, existen algunas limitaciones cuando se comparan entre ellos4,10.

La evidencia disponible sobre la eficacia de los probióticos en el tratamiento de la CU activa y en el mantenimiento de la remisión se basa en una gran cantidad de estudios piloto, estudios abiertos y ensayos clínicos de baja calidad metodológica8. Existen pocos estudios controlados por placebo3,4. La mayoría de los ensayos clínicos son de pequeño tamaño muestral y algunos tienen muchos abandonos10. Como consecuencia de ello, los resultados pueden conllevar a una exageración de los efectos esperados de los probióticos8. Muchos de los estudios realizados con anterioridad se han basado en modelos animales (ratas y ratones) que no reflejan plenamente la enfermedad humana7. Además, en la CU participan muchos factores etiopatogénicos, lo que no puede plasmarse completamente en el laboratorio7. En los estudios basados en pacientes se han notificado más diferencias en los resultados7.

La falta de homogeneidad en los ensayos clínicos hace difícil la interpretación de los resultados debido al uso de diferentes cepas, dosis y duración del tratamiento con probióticos3,4,10. La diferencia en la organización y función del tracto gastrointestinal entre las distintas cepas sugiere que el uso de cada una de ellas tiene que ser probado en muchos modelos de investigación distintos, ya que un componente particular puede ser más seguro para el paciente que otro7. Otra limitación es la diferencia en el tiempo de seguimiento de los distintos estudios14.

El alto grado de heterogeneidad entre los estudios también se debe a los diferentes criterios de inclusión y exclusión y a que existe una gran variedad de escalas usadas para determinar el estado de remisión de la CU4,10. Se necesita una escala validada y única para determinar la remisión en pacientes con CU y que ayude a entender los efectos de los probióticos en los pacientes con CU10.

Estas limitaciones contribuyen a que la investigación actual no apoye plenamente el uso de probióticos y que sea difícil comparar resultados y hacer conclusiones firmes sobre ellos3,4.

En el futuro, los probióticos podrían ser una parte fundamental como tratamiento de la CU4. La combinación de una intervención nutricional, el manejo del estilo de vida y la apropiada selección de cepas probióticas bien definidas puede representar una alternativa futura al actual tratamiento farmacológico en la CU3,6.

 

CONCLUSIONES

  1. Diversos estudios han mostrado resultados prometedores relacionados con la eficacia de los probióticos como tratamiento adyuvante a la terapia estándar de la CU. Se han utilizado para la inducción y mantenimiento de la remisión, con efectos beneficiosos y seguros. Su bajo coste y el excelente perfil de seguridad los convierte en terapias coadyuvantes atractivas.
  2. Se ha observado que las distintas cepas probióticas parecen ser sinérgicas entre sí, por lo que son más beneficiosas cuando se combinan y administran al mismo tiempo. Por otro lado, no todos los probióticos actúan a través de los mismos mecanismos ni están indicados para las mismas situaciones.
  3. La evidencia de eficacia de los probióticos en la CU está limitada a probióticos como VSL#3 y E. coli Nissle 1917, que han sido los más usados en los estudios.
  4. De forma global, se ha concluido que los probióticos parecen ser beneficiosos en la inducción de la remisión en la CU activa, considerando que los que contienen Bifidobacterium parecen ser los más efectivos en la reducción de la actividad de la enfermedad. VSL#3 ha sido la mezcla probiótica de eficacia probada más usada, aunque se desconoce si el efecto protector es debido a la combinación de las distintas cepas o a la presencia de alguna de ellas. Además, el tratamiento junto con los fármacos antiinflamatorios parece ser más efectivo en comparación con el tratamiento con probióticos solos, por lo que la mejoría obtenida con VSL#3 podría surgir no solo del probiótico, sino de la sinergia con el tratamiento convencional.
  5. En el mantenimiento de la remisión es más difícil establecer conclusiones. Los estudios han sugerido que E. coli Nissle 1917 tiene efectos similares a la mesalazina oral en el mantenimiento de la remisión y que VSL#3 es capaz de controlar la inflamación y alargar el periodo de remisión, pero no se han podido establecer conclusiones claras. El uso de Lactobacillus y Bifidobacterium puede ser útil de forma global en el mantenimiento de la remisión, aunque los datos actuales tampoco son consistentes.
  6. A pesar de que los probióticos son relativamente seguros, con efectos secundarios y contraindicaciones mínimos, se requieren más ensayos clínicos controlados por placebo, doble ciego, con mayor número de pacientes y mayor tiempo de seguimiento para establecer el grado de eficacia y seguridad del tratamiento con probióticos en la CU y para conocer las fórmulas más idóneas (ya sea a base de una sola cepa o de mezclas de varias especies bacterianas que actúen de forma sinérgica), las dosis óptimas, su ruta de administración y la duración del tratamiento. Es necesario clarificar el rol de los probióticos antes de realizar recomendaciones para su uso rutinario en el tratamiento de la esta enfermedad e identificar a subgrupos de pacientes específicos con CU que podrían beneficiarse específicamente de la terapia probiótica.
  7. En el futuro, los probióticos podrían ser una parte fundamental como tratamiento de la CU. La combinación de una intervención nutricional, el manejo del estilo de vida y la apropiada selección de cepas probióticas bien definidas puede representar una alternativa futura al actual tratamiento farmacológico en la CU.

 

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ANEXOS

TABLA 1. Probióticos en la inducción de la remisión en la CU activa.

Referencia Diseño de estudio (tamaño de la muestra) Grupo de intervención Control Tratamientos adicionales Resultados Efectos adversos
Rembacken et al. (1999)17 ECA (57:59) E. coli Nissle 1917 Mesalazina Esteroides y gentamicina Tasas de remisión similares entre E. coli Nissle 1917 y mesalazina. El probiótico se mostró no inferior respecto al grupo control No efectos adversos serios
Matthes et al. (2010)18 ECA (70:20) E. coli Nissle 1917 Placebo Esteroides y/o mesalazina Tasas de remisión similares. Correlación con eficacia dosis dependiente La mitad de los pacientes tuvieron efectos adversos sin diferencias entre grupos. Solo hubo un efecto adverso serio en el grupo de estudio
Petersen et al. (2014)19 ECA (25:25 y 25:25) (A) E. coli Nissle 1917/placebo y (B) E. coli Nissle 1917/ciprofloxacino (C) placebo/placebo y (D) placebo/ciprofloxacino Esteroides tópicos, mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Tasa de remisión más alta en placebo Ninguno
Huynh et al. (2009)20 Ensayo abierto, no controlado (18). Pediátrico VSL#3 Ninguno Dosis estable de esteroides, mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Se observó un efecto beneficioso, con remisión en colitis, mejoría de la composición de la microbiota y disminución de los niveles de IFN-γ, TNF-α, CRP y ESR Probiótico bien tolerado, sin ningún efecto adverso clínico
Tursi et al. (2004)21 ECA (30:30/30) VSL#3 + balsalazida Balsalazida/mesalazina Ninguno Superior a placebo, con tasa de remisión más alta y más rápida Un paciente tuvo efectos secundarios (dolor epigástrico, fatiga)
Miele et al. (2009)22 ECA (14:15). Pediátrico VSL#3 Placebo Esteroides y/o mesalazina Superior a placebo, con tasa de remisión más alta significativa No aumento de la tasa de efectos adversos
Sood et al. (2009)23 ECA (77:70) VSL#3 Placebo Mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Superior a placebo, con tasa de remisión más alta significativa (disminución en UCDAI) No aumento de la tasa de efectos adversos
Ng et al. (2010)24 ECA (14:14) VSL#3 Placebo Dosis estable de mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Superior a placebo, con tasa de remisión más alta significativa (disminución en UCDAI) Ninguno
Tursi et al. (2010)25 ECA (71:73) VSL#3 Placebo Dosis estable de mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Se observó un efecto beneficioso.Reducción en UCDAI y en la frecuencia de sangrado rectal. No diferencias en puntuaciones en el índice de actividad clínica e histológica Efectos adversos similares en ambos grupos
Soo et al. (2008)26 Ensayo abierto, no controlado (15) VSL#3 Ninguno Dosis estable de esteroides, mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Disminución en UCDAI 3 pacientes con distensión abdominal menor
Tamaki et al. (2016)27 ECA (28:28) Bifidobacterium longum 536 Placebo Esteroides, mesalazina, azatioprina y/o mercaptopurina Se observó un efecto beneficioso. Disminución en UCDAI y del sangrado rectal, remisión clínica No efectos adversos
Kato et al. (2004)28 ECA (10:10) Leche fermentada con Bifidobacteria (Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus aciophilus) Ninguno Mesalazina Se observó un efecto beneficioso, con mejoría no significativa en las tasas de remisión. Mejoría de las puntuaciones en el índice de actividad clínica e histológica Ninguno
Takeda et al. (2009) (29) Ensayo abierto, no controlado (14) Bifidobacterium longum BB536 Ninguno Ninguno Disminución significativa del CAI Ninguno
Li et al. (2012)30 ECA (41:41) Bifido triple viable (Bacillus acidopilus, Bifidobacterium bifidum, Fecal streptococci) + Etiasa Etiasa Ninguno Disminución de la puntuación de Mayo Ninguno
Oliva et al. (2012) (31) ECA (20:20).

Pediátrico

Lactobacillus reuteri

ATCC 55730

Placebo Mesalazina Disminución de la puntuación de Mayo No efectos adversos serios
D’Incàet al. (2011)32 ECA (19:7) Lactobacillus + mesalazina Mesalazina Ninguno No mejoría en índices de actividad clínicos Ninguno
Bjarnason et al. (2019)33 ECA (40:41) Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium Placebo Esteroides, mesalazina y/o azatioprina No diferencias en la actividad de la enfermedad No efectos adversos serios
Guslandi et al. (2003)34 Ensayo abierto, no controlado (25:N/A) Saccharomyces boulardii Ninguno Mesalazina Reducción significativa de actividad clínica (CAI) 1 abandono por empeoramiento clínico
Furrie et al. (2005)35 ECA (9:9) Bifidobacterium longum + inulina-oligofructosa Placebo Esteroides, mesalazina y/o inmunosupresores Reducción de CAI. No diferencia endoscópica significativa entre pre y postintervención No efectos adversos
Bibiloni et al. (2005)36 Ensayo abierto, no controlado (34) VSL#3 Ninguno Dosis estable de esteroides, mesalazina, azatioprina, mercaptopurina y/o ciclosporina Aumento de la remisión No efectos adversos serios
Tsuda et al. (2007)37 Ensayo abierto, no controlado (20) BIO-THREE (Streptococcus faecalis, Clostridium butyricum, Bacillus mesentericus) Ninguno Mesalazina y/o mercaptopurina No respuesta Ninguno

 

TABLA 2. Probióticos en el mantenimiento de la remisión en la CU.

Referencia Diseño de estudio (tamaño de la muestra) Grupo de intervención Control Tratamientos adicionales Resultados Efectos adversos
Kruis et al. (2004)38 ECA (162:165) E. coli Nissle1917 Mesalazina Ninguno Se demostró un efecto beneficioso. Resultados prometedores en el mantenimiento de la remisión y prevención del estado inflamatorio Diarrea, distensión abdominal y flatulencias en algunos pacientes
Kruiset al. (1997)39 ECA (50:53) E. coli Nissle 1917 Mesalazina Ninguno Se demostró un efecto beneficioso. Resultados prometedores en el mantenimiento de la remisión y prevención del estado inflamatorio No diferencias entre probióticos y grupo control
Venturi et al. (1999)40 Ensayo abierto, no controlado (20:N/A) VSL#3 Ninguno Ninguno No hubo conclusiones No efectos secundarios excepto constipado
Ishikawa et al. (2003) (41) ECA (11:10) Leche fermentada con Bifidobacteria (Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus aciophilus) No tratamiento Mesalazina Se observó un efecto beneficioso, con menor tasa de recaídas. Mejores puntuaciones endoscópicas, disminución de niveles de MPO y modulación de los factores ambientales luminales como la microbiota intestinal y pH No efectos adversos
Cui et al. (2004)42 ECA (15:15) Bifido triple viable Placebo Esteroides y/o mesalazina Se vieron algunos efectos beneficiosos, con menores tasas de recaída Ninguno
Wildt et al. (2011)43 ECA (20:12) Lactobacillus acidophilus

La-5 and

Bifidobacteriu manimalis

subsp. lactis Bb12

Placebo Ninguno Se observó un efecto beneficioso en el mantenimiento de la remisión no estadísticamente significativo. No suficientemente efectivo para pacientes con CU No efectos adversos serios. Seguridad y tolerancia buenas. Síntomas gastrointestinales iguales en ambos grupos
Matsuoka et al. (2018)44 ECA (98:97) BFM (Bifidobacterium

breve, Lactobacillus

acidophilus)

Placebo Mesalazina Falta de efecto beneficioso en el mantenimiento de la remisión de pacientes con CU. No diferencia significativa en el periodo libre de recaída 3 efectos adversos leves
Zocco et al. (2006)45 Ensayo abierto, aleatorizado (65/62:60) (A) Lactobacillus CG; (B) Lactobacillus

CB ± mesalazina

Mesalazina Ninguno Mostró cierto beneficio, con tiempo libre de recaída aumentado de forma no significativa en el probiótico después de seis meses Ninguno
Yoshimatsu et al. (2015)46 ECA (23:23) BIO-THREE Placebo Mesalazina Menores tasas de recaída No efectos adversos
Miele et al. (2009)22 ECA (14:15)

Pediátrico

VSL#3 Placebo Esteroides y/o mesalazina Tasa de recaída más baja en comparación con placebo No efectos adversos

 

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