Terapia trimodal en protocolo de preservación vesical

AUTORES

1. Miguel García-Foncillas Jiménez. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Jaime Monllau Espuis. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
3. Elena Cirac Amorós. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
4. Elena Sánchez Izquierdo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
5. Elena Garciandía Sola. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
6. Clara Camprubí Polo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
7. Pablo Oteo Manjavacas. Hospital de Alcañiz. Teruel. España.

RESUMEN

El cáncer de vejiga músculo-invasivo (CVMI) representa una entidad con elevada carga de morbimortalidad y un importante impacto clínico a nivel mundial. El tratamiento estándar continúa siendo la cistectomía radical asociada a quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino en pacientes candidatos. Sin embargo, en las últimas décadas se han desarrollado estrategias de preservación vesical orientadas a mantener la calidad de vida sin comprometer de forma significativa los resultados oncológicos. En este contexto, la terapia trimodal (TMT) se ha consolidado como la principal alternativa conservadora. Este enfoque combina resección transuretral máxima (RTU) del tumor, radioterapia externa con intención curativa y quimioterapia concomitante como radiosensibilizante. La evidencia disponible sugiere que, en pacientes cuidadosamente seleccionados, la TMT puede ofrecer resultados oncológicos comparables a la cistectomía radical, con tasas de supervivencia global y supervivencia cáncer-específica a cinco años dentro de rangos similares, y con una necesidad de cistectomía de rescate relativamente baja (aproximadamente 10–30%).

La selección de pacientes constituye un elemento crítico, destacando como factores favorables la ausencia de hidronefrosis, tumores pequeños y solitarios, ausencia de CIS extenso o multifocal, adecuada función vesical y capacidad para cumplir un seguimiento intensivo. Finalmente, se revisa el manejo de la recidiva tras TMT, diferenciando entre recurrencias no músculo-invasivas (frecuentemente tratables con abordajes conservadores) y recurrencias músculo-invasivas, en las que la cistectomía de rescate es el tratamiento recomendado en pacientes aptos. Se concluye que, pese a la ausencia de ensayos aleatorizados definitivos, la evidencia acumulada respalda la TMT como una opción terapéutica válida y eficaz dentro de un enfoque multidisciplinar y con toma de decisiones compartida.

PALABRAS CLAVE

Terapia trimodal, preservación vesical, cáncer de vejiga músculo invasivo, quimiorradioterapia, cistectomía radical.

ABSTRACT

Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) represents a condition with a high burden of morbidity and mortality and a significant clinical impact worldwide. The standard treatment remains radical cystectomy combined with cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy in eligible patients. However, in recent decades, bladder-preserving strategies have been developed to maintain quality of life without significantly compromising oncological outcomes. In this context, trimodal therapy (TMT) has emerged as the main conservative alternative. This approach combines maximal transurethral resection (TUR) of the tumor, curative-intent external beam radiotherapy, and concomitant chemotherapy as a radiosensitizer. Available evidence suggests that, in carefully selected patients, TMT can offer oncological outcomes comparable to radical cystectomy, with five-year overall survival and cancer-specific survival rates within similar ranges, and a relatively low need for salvage cystectomy (approximately 10–30%).

Patient selection is a critical factor, with favorable characteristics including the absence of hydronephrosis, small and solitary tumors, absence of extensive or multifocal carcinoma in situ (CIS), adequate bladder function, and the ability to adhere to intensive follow-up. Finally, the management of recurrence after TMT is reviewed, differentiating between non–muscle-invasive recurrences (frequently treatable with conservative approaches) and muscle-invasive recurrences, for which salvage cystectomy is the recommended treatment in suitable patients. It is concluded that, despite the absence of definitive randomized trials, the accumulated evidence supports TMT as a valid and effective therapeutic option within a multidisciplinary framework and a shared decision-making approach.

KEY WORDS

Trimodal therapy, bladder preservation, muscle-invasive bladder cáncer, hemoradiotherapy, radical cystectomy.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de vejiga es aproximadamente cuatro veces más frecuente en hombres que en mujeres, donde ocupa el sexto lugar entre los cánceres más comunes y es la novena causa principal de muerte por cáncer. En el año 2024, se estimaron 573.278 nuevos casos de cáncer de vejiga y 212.536 muertes por esta enfermedad⁵.

La cistectomía radical (CR) con quimioterapia neoadyuvante (QTNA) basada en cisplatino en pacientes aptos es actualmente el tratamiento más común para el cáncer de vejiga músculo-invasivo (CVMI) a nivel mundial⁴.

Protocolos de preservación:

Dentro del posible espectro de tratamiento en la enfermedad músculo invasiva, existen distintas estrategias de conservación que nacen como posible alternativa a la cistectomía radical⁵. Dentro de este ámbito, estudios como el realizado por el Instituto de Valencia de Oncología por el Dr. Solsona, proponen el siguiente protocolo en el que basarse para elegir la intervención a realizar¹⁵:

PROTOCOLO:

Los criterios de inclusión para seguir el protocolo de conservación fueron: RTU completa/radical, con desaparición de las zonas induradas en pared vesical, 3 o más biopsias frías negativas en lecho + BxVM/uretra prostática. De forma contraria, se excluyeron los pacientes que seguían los siguientes criterios: > o igual a T3 N1 M1, hidronefrosis, multifocalidad, CIS, tumor en cúpula o tumor de > 3 cm¹⁵.

Si las biopsias frías en lecho son negativas, la RTU se considera radical, con un porcentaje de infraestadiaje de tan solo el 6,7% de los pacientes. En estos casos se opta por seguimiento de los pacientes. Por otro lado, si las biopsias frías en lecho son positivas, la RTU se considera incompleta con Tm residual invasivo (T mayor o igual que 1) en el 98% de los casos. En estos casos, lógicamente, existe un peor pronóstico¹⁵.

De los pacientes incluidos en la serie del estudio con preservación de vejiga, la supervivencia específica del cáncer (SEC) y la supervivencia libre de progresión con vejiga preservada a los 5 y 10 años fueron del 64,5 % y el 59,8 %, respectivamente, y del 52,6 % y el 34,5 %, respectivamente. Al comparar la SEC de ambas series (CR y preservación de vejiga), no se observaron diferencias significativas¹⁵.

El seguimiento de los pacientes tras la estrategia de conservación debe adaptarse a su situación clínica específica. Esto incluye estudios de imagen transversales de tórax, abdomen y pelvis cada 3-6 meses durante 2-3 años, y posteriormente al menos anualmente hasta completar al menos 5 años⁴. Se debe realizar una cistoscopia de vigilancia con citología urinaria cada 3-4 meses durante los primeros 2 años, y posteriormente cada 6 meses durante 5 años. El IBCG coincidió en que la RTU del tumor previo no está indicada si la cistoscopia es normal. Se recomienda encarecidamente la cistoscopia anual de por vida a partir de entonces¹⁹.

Los pacientes que desarrollan un cáncer de vejiga músculo-invasivo recurrente tras protocolos de preservación deben someterse a una cistectomía radical y linfadenectomía pélvica inmediatas con quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino, cuando proceda¹. Los pacientes que desarrollan cáncer de vejiga no músculo-invasivo pueden ser candidatos a otros tratamientos preventivos (p. ej., terapia intravesical)¹⁹.

SEGUIMIENTO:

Terapia trimodal como estrategia de conservación:

La terapia trimodal se ha consolidado como una alternativa de tratamiento viable, con el objetivo de mejorar la calidad de vida mediante la preservación de la vejiga sin comprometer los resultados oncológicos⁹. Dicho paradigma debe considerarse en dos poblaciones distintas:

• Pacientes con alto riesgo quirúrgico debido a comorbilidades y fragilidad (unfit para cistectomía).
• Pacientes aptos para la cistectomía radical, pero con carga limitada de enfermedad, urotelio vesical normal adecuado y buena función vesical, y motivación para conservar la vejiga (tumores solitarios pequeños, sin evidencia de linfoadenopatía pélvica, sin CIS extenso o multifocal, o con hidronefrosis unilateral relacionada con el tumor)⁴.
• Si bien en pacientes con estadio cT3-4a, la hidronefrosis y el CIS son factores de mal pronóstico, su presencia no es una contraindicación absoluta para el TMT⁹.

Los estudios prospectivos sugieren que los pacientes bien seleccionados y en buen estado físico tienen resultados de control oncológico a largo plazo similares con enfoques multimodales¹¹. Se ha estimado que entre el 6% y el 19% de los pacientes que presentan cáncer vesical músculo-invasivo cumplen estrictos criterios de «carga limitada de enfermedad»¹³.

La terapia trimodal (TTM) combina la resección transuretral de vejiga (RTU), quimioterapia y radioterapia. La justificación de combinar la RTU con la radioterapia es lograr el máxima control local del tumor en la vejiga y los ganglios adyacentes. La adición de QT tiene como objetivo potenciar la RT⁵. Las micrometástasis pueden ser tratadas mediante QT combinada basada en platino de forma neoadyuvante o adyuvante⁶. Incluso en casos de resección inicial presumiblemente completa, se ha sugerido una segunda RTU, ya que puede revelar tumor residual en más del 50% de los pacientes, por ello la realización de re-RTU aumenta la supervivencia global¹⁹.

Un factor que afecta a la eficacia de la terapia trimodal es la calidad de la RTU. Los estudios sugieren tasas superiores de supervivencia global a 5 y 10 años para pacientes con RTU visualmente completas (57% y 39%, respectivamente) en comparación con aquellos sin resección completa (43% y 29%, respectivamente) antes de la terapia trimodal, aunque estas diferencias están sesgadas por la selección^7,11. Las tasas de cistectomía radical para resecciones visualmente completas son menores (11%) en comparación con resecciones incompletas (42%)¹¹.

Respecto a la radioterapia los dos esquemas más utilizados han sido:

• Un formato de tratamiento dividido en dos mitades con cistoscopia intermedia.
• Tratamiento en una sola fase (que es el que se utiliza con más frecuencia en la actualidad)¹⁹.

De forma simple, se utiliza un esquema convencional que incluye radioterapia externa (ERBT) dirigida a la vejiga con o sin ganglios linfáticos pélvicos limitados, con una dosis inicial de 40-50 Gy, seguida de una dosis de refuerzo (boost) a toda la vejiga de 50-54 Gy y un refuerzo adicional (boost) al tumor hasta una dosis total de 60-66 Gy⁵. El tratamiento de los ganglios linfáticos cuando no hay afectación de los mismos es opcional (se debe basar en comorbilidades del paciente). En caso de enfermedad con ganglios positivos, se debe considerar administrar un refuerzo a los ganglios visiblemente afectados hasta la dosis más alta posible sin sobrepasar los límites de tolerancia del tejido sano¹⁹.

En cuanto a la quimioterapia, se han utilizado diferentes regímenes de QT, pero la mayor evidencia disponible hasta la fecha es para el cisplatino y la MMC + 5-FU. El ensayo BC2001, con un seguimiento de diez años, mostró que la RT combinada con MMC y 5-FU mejoró significativamente el control locorregional y las tasas de cistectomía a cinco años, y mejoró, aunque de forma no significativa, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia global y la supervivencia específica por enfermedad en comparación a la RT sola⁶. Otras opciones de agentes quimioterápicos: gemcitabina como agente único, capecitabina, paclitaxel¹⁹.

Manejo de la recidiva tras tmt:

• Recidiva del cáncer de vejiga no músculo-invasivo tras TMT:

Cuando la recidiva es no invasiva, se puede optar por un manejo conservador, similar a los protocolos estándar para el cáncer de vejiga no músculo-invasivo. Estas recidivas no parece afectar el pronóstico general ni aumentar el riesgo de toxicidad⁸. Las recidivas no invasivas de bajo grado tras la TMT pueden manejarse con RTUV combinada con BCG o MMC.

Para el cáncer de vejiga NO músculo-invasivo con características de mayor riesgo, como lesiones de alto grado, CIS o enfermedad T1, las opciones varían desde RTUV con BCG o cistectomía temprana¹⁹.

• Recidiva del cáncer de vejiga músculo-invasivo tras TMT:

La cistectomía de rescate está indicada en pacientes aptos para cirugía que no ha logrado una respuesta completa tras la resección transuretral de la vejiga con preservación de la misma. Se recomienda especialmente en caso de recidiva músculo-invasiva en cualquier momento posterior a la TMT¹.

La cistectomía de rescate post-TMT ha demostrado ser una opción segura y viable, con una tasa de complicaciones mayores a 90 días de aproximadamente el 16% y una tasa de mortalidad a 90 días de alrededor del 2%^1,14.

Si un paciente con carcinoma urotelial invasivo recurrente tras un tratamiento multimodal (TMT) sigue sin ser candidato a una cistectomía de rescate o continúa rechazándola, actualmente no existe evidencia sólida ni guías de consenso que respalden específicamente un enfoque de tratamiento sobre otro en este contexto.

En un estudio (Rödel et al.)¹⁴ donde se evaluó el manejo de la recidiva músculo invasiva tras TMT, entre 42 pacientes que no respondieron a la quimiorradioterapia inicial y que se sometieron a cistectomía primaria, las tasas de supervivencia específica por cáncer (SEC) a 5 y 10 años fueron del 21 % y el 18 %, respectivamente¹⁴. Estas tasas fueron significativamente peores que las de los pacientes con respuesta completa (41 pacientes) que posteriormente requirieron cistectomía de rescate por recurrencia de cáncer vesical músculo-invasivo (CVMI), cuyas tasas de SEC a 5 y 10 años fueron del 50 % y el 45 %, respectivamente.

Las razones de esta diferencia podrían incluir una biología tumoral más agresiva, los efectos adversos de la cistectomía tardía, cambios en el comportamiento tumoral inducidos por el tratamiento o un sesgo de selección, ya que los pacientes que no responden tienen mayor probabilidad de presentar características patológicas desfavorables.

Líneas futuras de investigación:

La identificación de biomarcadores predictivos (incluyendo subtipado molecular y marcadores inmunológicos como PD-L1) es un área activa de investigación que podría permitir una selección más precisa de candidatos a terapia preservadora y la personalización de las combinaciones con inmunoterapia²⁵. Estudios translacionales asociados a ensayos de TMT han empezado a identificar firmas que se correlacionan con respuesta completa y supervivencia, pero aún no existen biomarcadores validados para uso clínico generalizado¹⁶.

Existen ensayos fase II y fase III que están evaluando la adición de inhibidores de PD-1/PD-L1 al esquema de quimiorradioterapia para mejorar las tasas de respuesta completa y la supervivencia sin cistectomía; entre ellos destacan estudios como el ensayo PCR-MIB (fase II) y la fase III KEYNOTE-992 (pembrolizumab + CRT vs placebo + CRT)¹⁰. Estas estrategias podrían cambiar el estándar de TMT en los próximos años, por lo que es imprescindible monitorizar los resultados de estos ensayos y actualizar las recomendaciones.

DISCUSIÓN

Los resultados que se recogen tanto en las guías Europeas de Urología como en la última edición del Campbell revelan lo siguiente; las tasas de supervivencia específica por cáncer (CSS) y de supervivencia global (OS) a cinco años varían entre 50%–84% y 36%–74%, respectivamente, con tasas de cistectomía de rescate del 10–30%^4,5.

Dado que no hay ensayos clínicos aleatorizados completados, la CR y la TTM se han comparado en revisiones sistemáticas, metaanálisis, grandes estudios poblacionales y análisis multiinstitucionales mediante emparejamiento y ponderación por puntaje de propensión⁵.

Una revisión sistemática que incluyó 57 estudios (n = 30.293) evaluó la supervivencia a largo plazo de pacientes tratados con TMT y CR ⁽¹⁷⁾. La supervivencia global a diez años fue del 30.9% para la TMT y del 35.1% para la CR (p = 0.32), con una supervivencia específica por enfermedad (DSS) media del 50.9% para la TTM y del 57.8% para la CR (p = 0.26). En enfermedad T2, la DSS a diez años fue del 69% y 78.9% para TTM y CR, respectivamente; y en enfermedad T3/T4 fue de 43.5% y 43.1% para TTM y CR, respectivamente. Todo ello parece revelar una ligera ventaja de la CR frente a la TMT aunque en el estudio no se revelan diferencias estadísticamente significativas¹⁷.

Un gran análisis multiinstitucional con emparejamiento y ponderación por puntaje de propensión mostró resultados oncológicos comparables entre la CR y la TMT para pacientes seleccionados con carcinoma urotelial músculo-invasivo (MIBC) ⁽²¹⁾. Este análisis retrospectivo incluyó 722 pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo de estadio clínico T2–T4N0M0 (440 tratados con CR y 282 con TTM) que eran elegibles para ambos enfoques, tratados en tres centros universitarios de EE. UU. y Canadá entre 2005 y 2017. Todos los pacientes tenían tumores solitarios de menos de 7 cm, ausencia de hidronefrosis o hidronefrosis unilateral, y ausencia de CIS extenso o multifocal, es decir, criterios que permitían a los pacientes entrar en estrategias de protocolos de preservación. La supervivencia libre de metástasis a cinco años fue del 74% para CR y 75% para TTM. La supervivencia cáncer específica (CSS) a cinco años para CR y TTM fue del 81% frente a 84% con IPTW, y del 83% frente a 85% con PSM, respectivamente. La cistectomía de rescate se realizó en el 13% de los pacientes tratados con TTM²¹.

En conjunto, estos estudios muestran resultados oncológicos similares entre la CR y la TTM para pacientes seleccionados con MIBC⁹. Estos resultados respaldan que la TTM, dentro del contexto de una toma de decisiones compartida y multidisciplinar, debe ofrecerse a todos los candidatos adecuados con MIBC y no solo a aquellos con comorbilidades significativas para quienes la cirugía no es una opción²¹.

Entre otros estudios de la literatura vigente como el metaanálisis publicado en UROL ONCOL en 2025 sugiere que la CR podría ofrecer una supervivencia global y supervivencia cáncer específica superiores en comparación con la TMT para el cáncer de vejiga músculo invasivo²⁴. Reveló un tiempo hasta la mortalidad significativamente menor en el grupo TMT en comparación con el grupo RC (HR= 1,14; IC del 95% 1,08-1,21; p < 0,001), lo que sugiere tasas de mortalidad más elevadas en el grupo de TMT. La SG estimada a 1, 5 y 10 años fue del 86%, 47% y 18%, respectivamente para TMT y del 86%, 57% y 22%, respectivamente para RC. Además, reveló un beneficio de supervivencia para CR de 2,9 meses a los 5 años (IC del 95% 1,9-4 meses) y de 8,6 meses (IC del 95%, 6,4-10,7 meses) en la época de 10 años²⁴.

El metaanálisis reveló además una supervivencia específica por cáncer (SEC) significativamente menor en el grupo de TMT en comparación con el grupo RC (HR= 1,09; IC del 95% 1,01-1,18; p=0,024). La SEC estimada a 1, 5 y 10 años fue del 92%, 62% y 29% respectivamente para el grupo de TMT y del 94%, 72% y 29% respectivamente para el grupo de CR.

Además, se encontró una mortalidad específica por cáncer significativamente mayor para TMT que para RC (HR = 1,33, IC del 95% 1,17-1,51, P < 0,001, I2= 17%); que se mantuvo significativo al excluir los estudios con pacientes con ganglios positivos ((HR = 1,25, IC del 95 %, 1,09–1,44, P = 0,002, I ² = 0 %)²⁴.

Otro metaanálisis publicado en la European Urology Focus en el cual se congregan 87 estudios con un total de 28387 pacientes, donde se comparaba los resultados oncológicos entre TMT y CR, a través de la variable hazard ratio¹². Los objetivos de dicho metaanálisis fueron evaluar la supervivencia global, la supervivencia específica del cáncer, la tasa de respuesta completa, la tasa de recurrencia y la frecuencia en cuanto a la toxicidad.

En términos de supervivencia global no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre TMT y CR (HR 1.05; IC al 95% de 0.78-1.4; p=0,7)¹².

En cuanto a supervivencia cáncer específica, pese a verse una ligera tendencia que favorecía la realización de cistectomía radical, no se vieron diferencias significativas entre TMT y RC (HR: 1.05; IC 0.69-1.58; p=0.8)¹².

Respecto a la respuesta completa tras TMT, se pudo observar en el 74% de los pacientes (69.1-79.1). En cuanto a la recurrencia intravesical fue del 23,1% (19-27.7%); no músculo invasivo 11.4% (9-14.4%), músculo invasivo 12,3% (9.7-15.4%). Finalmente, la recurrencia metastásica del 15,1% (12-18.8%)¹².

Finalmente, en cuanto a la toxicidad de la TMT, las tasas de toxicidad pélvica tardía significativa (gastrointestinal [GI] y genitourinaria [GU]) después de la TTM son bajas y la calidad de vida (QoL) es buena^8,23. Un análisis combinado de los supervivientes de cuatro ensayos del RTOG con una mediana de seguimiento de 5.4 años mostró que la terapia de modalidad combinada se asoció con bajas tasas de toxicidad tardía de grado 3 (5.7% GU y 1.9% GI). No se registraron toxicidades tardías de grado 4 ni muertes relacionadas con el tratamiento⁷.

En conclusión, la TMT es un tratamiento apropiado y eficaz para el cáncer de vejiga músculo-invasivo (MIBC) y debe considerarse una alternativa comparable a la cistectomía radical (RC) en pacientes que prefieren la preservación del órgano^2,11. Es probable que algunos centros persistan en la incertidumbre respecto a la equivalencia entre la TMT y la RC, argumentando la ausencia de evidencia de nivel I proveniente de ensayos clínicos aleatorizados que respalde la adopción de la TMT como una alternativa equivalente a la RC⁹. Sin embargo, la dificultad de aleatorizar a los pacientes entre TMT y RC no debe desestimar la abundante evidencia en la práctica clínica que demuestra resultados terapéuticos y de calidad de vida favorables con la TMT^18,23.

Las recurrencias de CVNMI tras la TMT suelen ser manejables con tratamientos conservadores como la RTU repetida y la BCG intravesical, sin afectar negativamente la supervivencia. En cambio, las recurrencias de CVMI generalmente requieren cistectomía de rescate en pacientes aptos, con resultados similares a los de la cirugía primaria¹.

CONCLUSIONES

• La supervivencia oncológica entre TMT y cistectomía es comparable en pacientes bien seleccionados que muestran ausencia de diferencias significativas en supervivencia global y cáncer-específifca.
• La preservación vesical con TMT mantiene la calidad de vida sin comprometer los resultados oncológicos, en pacientes bien seleccionados.
• La cistectomía radical muestra una ligera ventaja numérica en metaanálisis, especialmente en supervivencia global y cáncer-específica a largo plazo, sin alcanzar significación estadística.
• La TMT ofrece un perfil de toxicidad aceptable y baja morbilidad comparada con la cirugía.
• La necesidad de cistectomía de rescate tras TMT es relativamente baja (10–30%), y cuando se realiza, ofrece resultados oncológicos comparables a los de la cistectomía primaria. Sin embargo, los pacientes que no logran respuesta incial a la TMT presentan peor supervivencia que aquellos que recaen posteriormente.
• La ausencia de ensayos aleatorizados limita la evidencia definitiva.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ploussard G, et al. Salvage radical cystectomy for failure of bladder-sparing treatments: A systematic review and meta-analysis. Eur Urol Oncol. 2020; 3(4):450-461. doi: 10.1016/j.euo.2020.06.002.
2. Kulkarni GS, et al. Real-world outcomes of trimodal therapy for muscle-invasive bladder cancer: A population-based study. Eur Urol. 2020; 77(1):12-20. doi: 10.1016/j.eururo.2019.09.020.
3. Smith AB, et al. Patient-reported outcomes of bladder-preserving therapy for muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2017; 35(11):645-653. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.07.016.
4. Chang SS, et al. Treatment of non-metastatic muscle-invasive bladder cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO Guideline. J Urol. 2021; 206(1):15-22. doi: 10.1097/JU.0000000000001696.
5. Kulkarni GS, et al. Trimodal therapy vs radical cystectomy: A contemporary review of outcomes. Lancet Oncol. 2023; 24(6):e252-e263. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00170-5.
6. James ND, et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med. 2012; 366(16):1477-1488. doi: 10.1056/NEJMoa1106106.
7. Mak RH, et al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: A pooled analysis of RTOG protocols. J Clin Oncol. 2014; 32(34):3801-3809. doi: 10.1200/JCO.2014.56.0953.
8. Christodouleas JP, et al. Short-term and long-term gastrointestinal and genitourinary toxicities of trimodality bladder-preserving therapy. J Urol. 2012; 187(4):1192-1197. doi: 10.1016/j.juro.2011.11.109.
9. Mitin T, et al. Trimodal therapy for bladder preservation: The standard of care for many. J Clin Oncol. 2021; 39(1):15-18. doi: 10.1200/JCO.20.02412.
10. Huddart RA, et al. NRG S1806: Phase III randomized trial of concurrent chemoradiotherapy with or without atezolizumab in localized MIBC. J Clin Oncol. 2023; 41(16_suppl):4507. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4507.
11. Giacalone NJ, et al. Long-term outcomes after bladder-preserving tri-modality therapy for patients with muscle-invasive bladder cancer: An updated analysis of the Massachusetts General Hospital experience. Eur Urol. 2014; 66(5):856-863. doi: 10.1016/j.eururo.2014.01.030.
12. Ma L, et al. Oncological outcomes of trimodal therapy vs radical cystectomy in muscle-invasive bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur Urol Focus. 2024; 10(1):102-114. doi: 10.1016/j.euf.2024.01.005.
13. Seisen T, et al. Comparative effectiveness of trimodal therapy versus radical cystectomy for localized muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2017; 72(4):483-487. doi: 10.1016/j.eururo.2017.03.038.
14. Rödel C, et al. Trimodal therapy for bladder preservation: Long-term results of a single-institution series. J Clin Oncol. 2014; 32(11):1110-1116. doi: 10.1200/JCO.2013.51.5221.
15. Solsona E, et al. Feasibility of bladder preservation with radical TURBT in selected patients with MIBC. World J Urol. 2016; 34(10):1381-1387. doi: 10.1007/s00345-015-1710-5.
16. Takata R, et al. Molecular signatures for predicting response to chemoradiotherapy in bladder cancer. Eur Urol. 2012; 62(5):790-798. doi: 10.1016/j.eururo.2012.01.037.
17. Fahmy O, et al. Radical cystectomy versus trimodal therapy for muscle-invasive bladder cancer: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2019; 141:14-22. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.06.002.
18. Vashistha V, et al. Patient-reported quality of life after TMT or radical cystectomy. J Clin Oncol. 2019; 37(7):578-586. doi: 10.1200/JCO.18.00560.
19. Bahl A, et al. Best practice in bladder-sparing trimodal therapy: A multidisciplinary consensus. Clin Oncol. 2022; 34(1):21-32. doi: 10.1016/j.clon.2021.10.005.
20. Spratt DE, et al. Long-term update of RTOG 0524: A phase I/II study of paclitaxel/trastuzumab and radiotherapy in HER2+ MIBC. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023; 115(1):145-152. doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.01.002.
21. Zlotta AR, et al. Multi-institutional matched comparison of radical cystectomy to trimodal therapy for muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2023; 41(11):2088-2100. doi: 10.1200/JCO.22.00725.
22. Williams SB, et al. Comparative effectiveness of radical cystectomy versus trimodal therapy for muscle-invasive bladder cancer. J Urol. 2018; 200(1):72-79. doi: 10.1016/j.juro.2017.12.001.
23. Catto JWF, et al. Quality of life after radical cystectomy or trimodal therapy: A systematic review. Eur Urol. 2017; 71(6):859-868. doi: 10.1016/j.eururo.2016.07.030.
24. Tan WS, et al. Systematic review and meta-analysis of trimodal therapy versus radical cystectomy: 2025 Update. J Urol. 2025; 213(2):e004160. doi: 10.1097/JU.0000000000004160.
25. Sanchez A, et al. Biomarkers of response to trimodal therapy in bladder cancer. J Urol. 2018; 200(3):524-533. doi: 10.1016/j.juro.2018.04.004.