Calcifilaxis en hemodiálisis: integración de la evidencia y análisis de un caso

AUTORES

1. Luzía Sescún López Royo. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
2. Sara Lucea Sánchez. Médico Interno Residente de Pediatría. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
3. Pablo Berdún Viñegra. Médico Interno Residente de Anestesia. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
4. Begoña Sureda de Lucio. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Verónica Alexandra Villa Ayala. Facultativo Especialista de Área de Nefrología. Hospital Ernest Lluch Martin. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud, Zaragoza. España.

RESUMEN

La calcifilaxis o arteriolopatía urémica calcificante es una complicación rara y potencialmente mortal que afecta predominantemente a pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. Se caracteriza por calcificación vascular de la capa media arteriolar, oclusión microvascular y lesiones cutáneas isquémicas intensamente dolorosas.

Presentamos el caso de una mujer de 79 años con enfermedad renal terminal en hemodiálisis, diabetes mellitus tipo 2, obesidad y tratamiento con acenocumarol, que desarrolló úlceras necróticas dolorosas con púrpura retiforme en miembros inferiores. La biopsia cutánea confirmó el diagnóstico al evidenciar trombos intravasculares, necrosis isquémica y depósitos cristaloides compatibles con calcifilaxis. Se implementó un tratamiento multidisciplinario que incluyó suspensión del anticoagulante, hemodiálisis intensificada (6 sesiones semanales) con baño bajo en calcio, tiosulfato de sodio intravenoso, pamidronato, optimización del metabolismo mineral con cinacalcet, manejo multimodal del dolor y cuidado conservador de heridas. Tras 6 semanas de tratamiento, la paciente mostró mejoría significativa del dolor y del aspecto de las lesiones sin complicaciones relevantes.

Este caso ilustra la importancia del reconocimiento precoz, la confirmación histopatológica cuando sea factible y el abordaje terapéutico multidisciplinario intensivo para optimizar los resultados en esta entidad de elevada morbimortalidad.

PALABRAS CLAVE

Calcifilaxis, hemodiálisis, insuficiencia renal crónica, tiosulfatos, calcificación vascular, úlcera cutánea.

ABSTRACT

Calciphylaxis or calcific uremic arteriolopathy is a rare and potentially fatal complication predominantly affecting patients with end-stage renal disease on hemodialysis, characterized by medial arteriolar calcification, microvascular occlusion, and intensely painful ischemic skin lesions.

We present the case of a 79-year-old woman with end-stage renal disease on hemodialysis, type 2 diabetes mellitus, obesity, and acenocoumarol treatment, who developed painful necrotic ulcers with retiform purpura on the lower extremities. Skin biopsy confirmed the diagnosis by demonstrating intravascular thrombi, ischemic necrosis, and crystalloid deposits consistent with calciphylaxis. A multidisciplinary treatment approach was implemented, including anticoagulant discontinuation, intensified hemodialysis (6 weekly sessions) with low-calcium dialysate, intravenous sodium thiosulfate, pamidronate, mineral metabolism optimization with cinacalcet, multimodal pain management, and conservative wound care. After 6 weeks of treatment, the patient showed significant improvement in pain and lesion appearance without relevant complications.

This case illustrates the importance of early recognition, histopathological confirmation when feasible, and intensive multidisciplinary therapeutic approach to optimize outcomes in this entity with high morbidity and mortality.

KEY WORDS

Calciphylaxis, hemodialysis, renal insufficiency, chronic, thiosulfates, vascular calcification, skin ulcer.

INTRODUCCIÓN

La calcifilaxis o arteriolopatía urémica calcificante es una patología rara y potencialmente mortal que se caracteriza por calcificación vascular de la capa media y fibrosis de la íntima arteriolar, lo que resulta en oclusión de los microvasos del tejido adiposo subcutáneo y la dermis y lesiones cutáneas isquémicas intensamente dolorosas¹. Esta condición afecta predominantemente a pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis, con una incidencia estimada de 1-4% en esta población^1,2. El pronóstico es generalmente desfavorable, con tasas de mortalidad al año históricamente superiores al 50%², no obstante, estudios más recientes sugieren una mejoría, con una mortalidad al año del 28-44%^3,4.

La calcificación arteriolar en la enfermedad renal crónica (ERC) involucra la transformación osteocondrogénica de las células del músculo liso vascular bajo la influencia de toxinas urémicas, alteraciones en el metabolismo fosfocálcico, inflamación y estrés oxidativo¹. Estas células de músculo liso transformadas elaboran vesículas ricas en calcio y fosfato, las cuales contribuyen a la formación de cristales y mineralización en la pared arterial¹. El proceso está determinado por el desequilibrio entre promotores e inhibidores de la calcificación, destacando el papel de la deficiencia de proteína Gla de matriz (MGP) carboxilada, dependiente de vitamina K, ya que esta proteína es un potente inhibidor de la calcificación vascular¹.

Los factores de riesgo principales incluyen sexo femenino, obesidad, diabetes mellitus, tiempo prolongado en diálisis (>2 años), alteraciones del metabolismo mineral óseo (hipercalcemia, hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo), uso de antagonistas de la vitamina K como warfarina, y deficiencia de vitamina K^1,2. El uso de warfarina aumenta el riesgo de calcifilaxis entre 3 y 13 veces, y se asocia con mayor mortalidad¹.

El reconocimiento clínico precoz resulta fundamental para establecer el diagnóstico en fases iniciales. La evaluación física detallada constituye un pilar esencial, pudiendo complementarse con determinaciones analíticas y estudios de imagen. Aunque la biopsia cutánea permite la confirmación histopatológica, su utilización en la práctica clínica genera controversia debido al riesgo de inducir nuevas lesiones ulcerativas con cicatrización deficiente y la posibilidad de sobreinfección del tejido afectado¹.

El tratamiento de la calcifilaxis requiere un abordaje multidisciplinar que incluye la eliminación de factores desencadenantes, el manejo del dolor, el cuidado de heridas, la optimización del metabolismo mineral óseo (incluyendo la suspensión de suplementos de calcio y vitamina D, el control estricto de fosfato y PTH, y el ajuste del protocolo de diálisis) y terapias farmacológicas específicas¹. A pesar de la evidencia limitada, el tiosulfato de sodio se ha convertido en el pilar del tratamiento farmacológico^1,5,6, con tasas de remisión completa reportadas entre el 26 y el 52% en estudios retrospectivos^1,5. Los bifosfonatos, análogos del pirofosfato, también han demostrado beneficio en casos seleccionados^1,7. La hemodiálisis intensificada puede acelerar la cicatrización de las heridas, presumiblemente mediante un mejor control del metabolismo mineral^1,8.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de una mujer de 79 años con antecedentes de hipertensión arterial, obesidad (índice de masa corporal 37 kg/m²), diabetes mellitus tipo 2 de aproximadamente 25 años de evolución, dislipemia, fibrilación auricular, glaucoma, insuficiencia venosa crónica y artrosis. La paciente presentaba enfermedad renal terminal de etiología multifactorial, atribuida a reducción de masa renal tras nefrectomía izquierda, enfermedad renal diabética y los factores de riesgo cardiovascular mencionados, en programa de hemodiálisis desde hacía 2 años (tres sesiones semanales de 4 horas). Su tratamiento habitual incluía bisoprolol, antidiabéticos orales, antihipertensivos, acenocumarol y quelantes de fósforo no cálcicos.

La paciente fue derivada a urgencias en febrero de 2026 por su médico de atención primaria debido a la presencia de lesiones cutáneas ulcerosas, necróticas y dolorosas en miembros inferiores, con una evolución aproximada de tres meses y curso tórpido. En la exploración física se observaron úlceras francamente necróticas con áreas de púrpura retiforme que se extendían proximalmente hasta la raíz de los muslos, así como vasos calcificados e indurados a la palpación. La paciente refería parestesias dolorosas e hiperalgesia al roce con las sábanas y la ropa.

Ante la elevada sospecha clínica de calcifilaxis, la paciente ingresó en el servicio de nefrología y se realizó una evaluación multidisciplinar. Para el despistaje etiológico, fue valorada por cirugía vascular, que descartó origen vascular de las úlceras, y por cirugía plástica para valoración de exéresis de las placas necróticas y opinión diagnóstica. El servicio de dermatología indicó curas diarias mediante irrigación con clorhexidina acuosa, secado a toques y aplicación de diprogenta en los bordes de las zonas ulceradas, junto con tiosulfato sódico tópico en la zona central de las úlceras cada 24 horas, cubriendo posteriormente con linitul y venda sin compresión.

Los estudios de laboratorio mostraron: calcio sérico 10,67 mg/dL, fósforo 4,46 mg/dL, hormona paratiroidea (PTH) 185 pg/mL, fosfatasa alcalina 588 U/L y albúmina 3,2 g/dL. Los cultivos de las lesiones resultaron inicialmente positivos para Staphylococcus aureus sensible a meticilina, por lo que se instauró tratamiento con vancomicina posthemodiálisis.

Se realizó biopsia cutánea con punch que reveló epidermis conservada con hiper y paraqueratosis focal. En la dermis media y profunda, así como en el tejido celular subcutáneo presente en las muestras, se identificó un infiltrado inflamatorio mixto perivascular asociado a numerosos trombos intravasculares. Se observaron focos de necrosis de tipo isquémico en el tejido circundante. En estas áreas y en la pared de algunos vasos se identificaron depósitos cristaloides de pequeño tamaño, hallazgos compatibles con calcifilaxis.

Ante el diagnóstico confirmado de calcifilaxis, se implementó un plan de tratamiento multidisciplinario que incluyó las siguientes medidas:

1. Suspensión del acenocumarol.
2. Intensificación de la hemodiálisis: se aumentó la frecuencia a sesiones diarias de lunes a sábado (6 sesiones semanales de 3 horas y 30 minutos), utilizando baño de diálisis bajo en calcio (2,5 mEq/L).
3. Tiosulfato de sodio intravenoso: se inició a dosis de 25 gramos en 100 mL de solución salina fisiológica, administrados durante los últimos 30 minutos de las sesiones de hemodiálisis los lunes, miércoles y viernes.
4. Pamidronato: se administraron 60 mg por vía intravenosa cada 14 días.
5. Optimización del metabolismo mineral: la paciente no recibía tratamiento con quelantes cálcicos ni suplementos de vitamina D. Se ajustó el tratamiento con cinacalcet para mantener la PTH en rango objetivo.
6. Manejo del dolor: se empleó una combinación de opioides (fentanilo transdérmico y morfina de rescate), gabapentina y analgesia tópica.
7. Cuidado de heridas: se realizaron curaciones diarias con desbridamiento conservador, apósitos no adherentes y manejo del exudado. Se evitó el desbridamiento quirúrgico agresivo inicial.

Tras 6 semanas de tratamiento, la paciente mostró mejoría significativa del dolor y del aspecto de las lesiones, aunque con persistencia en cuanto al tamaño. Se realizó un nuevo cultivo de la herida que resultó negativo. No se presentaron complicaciones infecciosas graves ni efectos adversos significativos asociados al tiosulfato de sodio. Actualmente, la paciente continúa en seguimiento con hemodiálisis 4 veces por semana y tiosulfato de sodio.

DISCUSIÓN

Este caso ilustra la presentación típica de calcifilaxis en una paciente con múltiples factores de riesgo: sexo femenino, obesidad, diabetes mellitus, toma de acenocumarol y enfermedad renal terminal en hemodiálisis¹. La presentación de lesiones cutáneas dolorosas con áreas de necrosis en una paciente en hemodiálisis generó una alta sospecha clínica de calcifilaxis. A pesar del riesgo inherente al procedimiento, y tras una decisión consensuada con el servicio de dermatología, se optó por realizar una biopsia cutánea para confirmar el diagnóstico. Se seleccionó la técnica de biopsia tipo punch en lugar de la escisional, con el objetivo de minimizar el riesgo de complicaciones locales⁹. Los hallazgos histopatológicos característicos confirmaron el diagnóstico⁹.

Dada la elevada mortalidad asociada a esta entidad, se recomienda iniciar tratamiento empírico con tiosulfato de sodio ante una alta sospecha clínica, incluso en ausencia de confirmación histológica o cuando la biopsia resulte negativa⁹. El tiosulfato de sodio intravenoso, administrado con una posología habitual de 25 g de tiosulfato diluidos en 100 ml de solución salina, administrados por vía intravenosa tres veces por semana durante los últimos 30 a 60 minutos de la sesión de hemodiálisis, con una duración mínima de tratamiento de 3 meses, constituye el tratamiento farmacológico más utilizado para calcifilaxis^1,5,6. Este agente posee propiedades antioxidantes y vasodilatadoras, inhibe la calcificación de adipocitos y bloquea la capacidad de estos para inducir calcificación del músculo liso vascular¹. Aunque la evidencia proviene principalmente de estudios retrospectivos sin grupo control, meta-análisis recientes sugieren beneficio en términos de mejoría del dolor y cicatrización de heridas⁵. Los efectos adversos potenciales incluyen sobrecarga de volumen, hipocalcemia, prolongación del intervalo QT, hipotensión y acidosis metabólica, que deben monitorizarse estrechamente^1,6.

A pesar de que la evidencia disponible es más limitada que para el tiosulfato de sodio, los bifosfonatos como el pamidronato podrían aportar beneficio terapéutico a través de múltiples mecanismos: inhibición de macrófagos y citoquinas proinflamatorias locales, así como unión directa a las células de músculo liso vascular calcificadas, lo que contribuiría a prevenir la progresión de la calcificación arterial^1,7.

La optimización del metabolismo mineral constituye un pilar fundamental del tratamiento e incluye la suspensión de quelantes de fósforo basados en calcio y de los suplementos de vitamina D¹. Se recomienda el uso de líquido de diálisis con baja concentración de calcio (2,5 mEq/L o 1,25 mmol/L) para prevenir la hipercalcemia⁶. Asimismo, debe evitarse la alcalosis posdiálisis mediante una concentración máxima de bicarbonato de 35 mEq/L en el líquido de diálisis, dado que la alcalinización puede favorecer el depósito vascular de calcio⁶. Respecto al cinacalcet, su papel es prometedor: un análisis secundario del ensayo EVOLVE demostró una reducción significativa en la incidencia de calcifilaxis (riesgo relativo 0,31) en pacientes tratados con este calcimimético¹.

En este contexto de optimización metabólica, la hemodiálisis intensificada (6 sesiones semanales) representa una estrategia complementaria. Diversos reportes sugieren que aumentar la frecuencia o duración de las sesiones puede acelerar la cicatrización de heridas mediante un mejor control del metabolismo mineral¹,⁸. Baldwin et al. reportaron recuperación completa en 6 de 7 pacientes tratados con un protocolo que incluía hemodiálisis diaria inicial seguida de 5-6 sesiones semanales⁸.

El manejo del dolor representa un desafío significativo en calcifilaxis, ya que el dolor puede ser refractario incluso a opioides en dosis altas, con riesgo de toxicidad¹. El uso concomitante de gabapentina, como en nuestra paciente, está respaldado por la literatura para casos refractarios¹.

El cuidado de heridas requiere equilibrio entre retirar tejido necrótico y evitar trauma adicional en un lecho tisular isquémico que cicatriza pobremente^1,10. En nuestro caso, optamos por desbridamiento conservador inicial con buenos resultados. El uso de terapia de presión negativa y oxígeno hiperbárico son opciones adicionales. La oxigenoterapia hiperbárica podría favorecer la cicatrización mediante mejora de la oxigenación tisular, aunque su uso está limitado por el coste elevado y dificultades logísticas⁶.

Diversas terapias emergentes se encuentran en investigación para el tratamiento de la calcifilaxis. El fitato hexasódico (SNF472), un potente inhibidor de la calcificación vascular mediante unión a cristales de hidroxiapatita, fue evaluado en el ensayo clínico fase 3 CALCIPHYX en pacientes en hemodiálisis, aunque no alcanzó los objetivos primarios de eficacia (mejoría de heridas y dolor), un análisis post hoc reveló menor mortalidad y hospitalizaciones relacionadas con calcifilaxis en el grupo tratado^6,11. La reoféresis, técnica de doble filtración que reduce la viscosidad sanguínea y citoquinas proinflamatorias, ha mostrado resultados prometedores en series de casos^6,12. Finalmente, INZ-701, una proteína de fusión que contiene la enzima ENPP1 funcional, busca restaurar los niveles de pirofosfato inorgánico (potente inhibidor de la calcificación ectópica) y se encuentra actualmente en investigación clínica en pacientes en hemodiálisis^6,13.

El pronóstico de la calcifilaxis ha experimentado una mejoría en los últimos años, no obstante, estudios contemporáneos continúan reportando una mortalidad elevada, con tasas al año que oscilan entre el 28% y el 44%^3,4. Entre los factores asociados con mayor mortalidad se incluyen la localización proximal de las lesiones (frente a la distal), la presencia de fibrilación auricular y el requerimiento de diálisis al momento del diagnóstico³. La resolución completa de la calcifilaxis, aunque posible, resulta infrecuente. El tiempo hasta la mejoría clínica es variable: algunos estudios reportan alivio del dolor y signos de cicatrización dentro de las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento, si bien la resolución completa puede requerir varios meses^2,8.

CONCLUSIÓN

En conclusión, el presente caso subraya la relevancia del reconocimiento precoz de la calcifilaxis, la confirmación histopatológica cuando resulte factible, y la implementación de un abordaje terapéutico multidisciplinario intensivo que integre hemodiálisis intensificada, tiosulfato de sodio intravenoso, optimización del metabolismo mineral óseo, control adecuado del dolor y cuidado meticuloso de las heridas. La evidencia actual, derivada principalmente de estudios observacionales y series de casos, pone de manifiesto la necesidad de ensayos clínicos controlados que permitan establecer de forma definitiva la eficacia de las intervenciones disponibles y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas fundamentadas en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. La colaboración estrecha entre nefrología, dermatología y, cuando sea necesario, cirugía plástica, unidades de dolor y equipos de cuidados paliativos, resulta esencial para optimizar los resultados clínicos en estos pacientes. A pesar de los avances recientes, la calcifilaxis continúa representando un desafío clínico significativo que exige investigación continua y un enfoque terapéutico individualizado y coordinado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Nigwekar SU, Thadhani R, Brandenburg VM. Calciphylaxis. N Engl J Med. 2018,378(18):1704-1714. doi:10.1056/NEJMra1505292.
2. Sprague SM. Painful skin ulcers in a hemodialysis patient. Clin J Am Soc Nephrol. 2014,9(1):166-173. doi:10.2215/CJN.00320113.
3. Glennon CM, Xia J, Strowd L, et al. Outcomes and mortality in calciphylaxis: a multicenter update. J Am Acad Dermatol. 2025:S0190-9622(25)02179-6. doi:10.1016/j.jaad.2025.04.081.
4. Gabel CK, Nguyen ED, Chakrala T, et al. Assessment of outcomes of calciphylaxis. J Am Acad Dermatol. 2021,85(4):1057-1064. doi:10.1016/j.jaad.2020.10.067.
5. Wen W, Portales-Castillo I, Seethapathy R, et al. Intravenous sodium thiosulphate for calciphylaxis of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2023,6(4):e2310068. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.10068.
6. Chewcharat A, Nigwekar SU. Ten tips on how to deal with calciphylaxis patients. Clin Kidney J. 2025,18(4):sfaf098. doi:10.1093/ckj/sfaf098.
7. Raymond CB, Wazny LD. Sodium thiosulfate, bisphosphonates, and cinacalcet for treatment of calciphylaxis. Am J Health Syst Pharm. 2008,65(15):1419-1429. doi:10.2146/ajhp070546.
8. Baldwin C, Farah M, Leung M, et al. Multi-intervention management of calciphylaxis: a report of 7 cases. Am J Kidney Dis. 2011,58(6):988-991. doi:10.1053/j.ajkd.2011.06.022.
9. Gallo Marin B, Aghagoli G, Hu SL, Massoud CM, Robinson-Bostom L. Calciphylaxis and kidney disease: a review. Am J Kidney Dis. 2023,81(2):232-239. doi:10.1053/j.ajkd.2022.06.011.
10. Moses SJ, Supple M, Bouchouari H, et al. Wound management and surgery for calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): a retrospective observational cohort study. Int Wound J. 2026,23(3):e70854. doi:10.1111/iwj.70854.
11. Sinha S, Nigwekar SU, Brandenburg V, et al. Hexasodium fytate for the treatment of calciphylaxis: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled trial with an open-label extension. EClinicalMedicine. 2024,75:102784. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102784.
12. Robert T, Lionet A, Bataille S, Seret G. Rheopheresis: a new therapeutic approach in severe calciphylaxis. Nephrology (Carlton). 2020,25(4):298-304. doi:10.1111/nep.13666.
13. O’Brien K, Laurion L, Sullivan C, Howe J, Lynch AM, Cheng Z, et al. Recombinant ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) decreases vascular calcification and prevents osteomalacia in a rat model of chronic kidney disease. JBMR Plus. 2025,9(6):ziaf065. doi:10.1093/jbmrpl/ziaf065.