Calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple tratados mediante células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T). Una revisión monográfica

 

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.65.34.002

 

 

 

AUTORES

1. Jorge Illarramendi Esteban. Chef de Clinique. Service d´Hématologie et Thérapie Cellulaire. Hôpital Haut-Leveque. Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Bordeaux. Pessac, Francia.
2. Juan Ignacio Arrarás Urdaniz. Facultativo Especialista de Área. Salud Mental. Investigador principal. Grupo de Calidad de Vida en el Paciente Oncológico.Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (Idisna). Pamplona, España.
3. José Juan Illarramendi Mañas. Facultativo Especialista de Área. Oncología Médica. Investigador. Grupo de Calidad de Vida en el Paciente Oncológico.Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (Idisna). Pamplona, España.

 

RESUMEN

La terapia celular con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) se ha consolidado recientemente como una opción importante para el tratamiento de los mielomas múltiples (MM) en recaída o refractarios. La evaluación de la calidad de vida (QOL) resulta un aspecto de gran interés en este contexto dada la sintomatología basal de los pacientes, el proceso de hospitalización y alta toxicidad potencial de la terapia CAR-T y la importante mejoría esperable con el tratamiento. La QOL se integra dentro de un conjunto de variables reportadas subjetiva e individualmente y que se conocen como resultados informados por los pacientes o patient reported outcomes (PRO). El conocimiento sobre QOL y PRO en la terapia CAR-T para el MM es muy limitado y está en pleno desarrollo. Realizamos una revisión monográfica sobre el tema incluyendo los siguientes aspectos: revisiones e instrumentos de evaluación y medida (PROM), contenidos específicos para el MM, resultados en ensayos clínicos y en estudios de vida real, evolución longitudinal de la QOL y PRO, individualización de su evaluación, repercusión en cuidadores, toxicidad financiera, alteraciones en la función cognitiva y estudios actualmente en marcha.

PALABRAS CLAVE

Mieloma múltiple, terapia CAR-T, calidad de vida, indicadores de calidad de vida, medición de resultados informados por el paciente.

ABSTRACT

T-cell therapy with chimeric antigen receptor (CAR-T) has consolidated as a major option for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma (MM). Quality of life (QOL) evaluation is of utmost importance in this context, given the usual symptomatology of these patients, the need for hospitalization and potentially highly initial toxicity of CAR-T, and the great improvement that is common after the treatment. QOL integrates within the patient reported outcomes (PRO). Current knowledge about QOL and PRO in CAR-T for MM is limited and in ongoing development. We aim to complete a monographic overview on this topic including the following contents: revisions and instruments for evaluation and measure (PROM), main experiences in clinical trials and real world studies, longitudinal evolution of QOL and PRO, individualization, impact on caregivers, financial toxicities, impairments in cognitive function and currently ongoing studies.

KEY WORDS

Multiple myeloma, CAR-T therapy, quality of life, quality of life measures, patient reported outcome measures.

INTRODUCCIÓN

La terapia celular con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) se ha consolidado recientemente como una opción importante para el tratamiento de los mielomas múltiples (MM) en recaída ó refractarios. Aunque la prolongación de la supervivencia ha sido el logro principal de la terapia CAR-T en este contexto. La calidad de vida de los pacientes (QOL) representa un aspecto importante porque el propio tratamiento se puede acompañar de importantes mejoras en la QOL en el contexto habitual de MM refractarios y plurisintomáticos. y porque la evolución de la QOL es un factor que tienen en cuenta los pacientes. cuidadores y hematólogos de cara a la toma de decisiones sobre el uso de esta terapia. Además. la QOL se utiliza en la determinación del coste-eficacia del tratamiento y es un factor en su aprobación e implementación. Por otro lado la QOL se incorpora dentro de un conjunto de variables que son reportadas subjetiva e individualmente por los pacientes. y que se conocen como Patient Reported Outcomes (PRO).

La QOL y los PRO se valoran principalmente de forma sistematizada mediante el uso de diversos cuestionarios que han sido validados para su uso e interpretación en diversos contextos de los pacientes.

Nuestro objetivo es revisar los estudios más interesantes que se han realizado sobre la QOL y los PRO en relación a la terapia CAR-T para el MM.

METODOLOGÍA

Revisamos la literatura existente sobre los diferentes aspectos y contenidos de la medicina centrada en el paciente en relación al MM y la terapia CAR-T. Hemos analizado para ello la literatura existente a partir de PubMed y Google Scholar. Se han obviado los estudios que se han realizado exclusivamente en pacientes con otras patologías hematológicas u otro tipo de enfermedades.

No se han incluido las publicaciones que se han hecho exclusivamente sobre pacientes con otras patologías. como linfomas o leucemias. También hemos obviado los estudios cuya finalidad no es directamente clínica. como los de coste-eficacia y sobre otros aspectos de farmacoeconomía.

Desde el punto de vista metodológico resulta conveniente conocer el origen de los diferentes estudios que se han publicado sobre el tema. Han participado en ellos tanto consultorías o empresas de investigación de mercados. como instituciones académicas y centros hospitalarios. empresas farmacéuticas. asociaciones de pacientes y redes sociales. En su mayor parte son estudios multicéntricos. aunque también hay alguna investigación monocéntrica. realizada en un único hospital.

RESULTADOS

Como primera fase de la revisión nos debemos de referir a una publicación enfocada a los retos y oportunidades de los PRO en la terapia CAR-T que se publicó en 2019. cuando la aplicación de la terapia CAR-T para el MM se encontraba aún en sus prolegómenos¹. En esta revisión se esquematizaron las fases de la terapia (incluyendo el impacto a largo plazo) en relación a la aplicación de los PRO. Como desafíos específicos en el contexto de la terapia CAR-T se seleccionaron los siguientes:

a)Cómo seleccionar los dominios e instrumentos para medir los PRO (denominados PRO measures ó PROM).

b) Cómo manejar los datos perdidos.

c) Cómo manejar la desviación en la respuesta. Esto último es un problema reconocido en los estudios de QOL por cambios en los valores individuales. estándares internos y conceptualización de la QOL. que dificulta las comparaciones longitudinales.

Las barreras generales a la implementación se dividían en dos categorías: logísticas y tecnológicas. Los autores resumen unas recomendaciones generales para sortear dichas barreras.

Resulta destacable una tabla de los ensayos clínicos que estaban en marcha sobre CAR-T y que incluían evaluación de PRO. incluyendo el instrumento PRO utilizado y períodos de tiempo de administración del PROM. Se incluyeron 17 ensayos, de los cuales solamente uno era para pacientes con MM. empleando como cuestionarios el EORTC QLQ-C30. Euro-QoL-EQ-5D-5L y el EORTC-QLQ-MY20. por un período mínimo de tiempo de 24 meses tras la infusión de células.

Posteriormente se han realizado varias revisiones sobre la QOL y los PRO en la terapia CAR-T. que aportan información muy útil sobre el desarrollo del conocimiento sobre esta materia a lo largo de los últimos años. y también sobre las cuestiones metodológicas e instrumentales más importantes.

Siguiendo un orden cronológico merece destacarse una primera revisión sistemática realizada por autores de la University of Texas MD Anderson Cancer Center². que se elaboró de acuerdo a la metodología del Preferred Reported Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). Solamente se seleccionaron tres artículos que cumplían los condicionantes para ello. cubriendo un total de 206 pacientes. sin seleccionarse ningún estudio realizado en pacientes con MM. Los resultados del análisis se limitaron a las características generales de los estudios seleccionados. las características de los PRO y los resultados de las evaluaciones mediante los PROM. Resulta destacable la importancia que dan los autores al deterioro cognitivo y de memoria. así como a la depresión que asocian a estas alteraciones. También se recalca la mejoría de la calidad de vida a lo largo del tiempo. a pesar de que la toxicidad del tratamiento retrasaba la recuperación. Como necesidades aún no cubiertas en relación a la valoración de la QOL incluían el hecho de no quedar claro si las evaluaciones se reflejaban ó no en la historia clínica. y la necesidad de muestras más grandes utilizando PRO validados en diferentes puntos temporales tras el tratamiento.

Una revisión sistemática exploratoria ó revisión de alcance (scoping review) incluyó ya posteriormente contenidos metodológicos más completos³. Participó en ella el Italian Group of Adult Hematologic Diseases (GIMEMA). varias instituciones académicas y asistenciales europeas. y nuevamente el MD Anderson Hospital de la University of Texas. En esta revisión se incluye ya un ensayo clínico específico sobre el MM. De este estudio se aportan los siguientes datos: acrónimo del estudio (KarMMa). enfermedad. producto CAR-T. número de pacientes. edad de los pacientes (mediana y rango). medidas utilizadas (EORTC QLQ C30. EORTC QLQ MY20. EQ-5D-5L). tipo de análisis de PRO (longitudinal). si se hizo evaluación de PRO a las 2 semanas de la infusión (no) . fases de evaluación mediante PRO (aguda. subaguda. largo plazo) .y los hallazgos obtenidos del análisis de los PRO. Estos hallazgos se señalan como cambios estadísticamente significativos en relación al resultado basal. con medición de los mismos en el día 1. mes 1. meses 2-3-4-5-6-9. mes 12. mes 15 y mes 18. De cada una de estas fechas se detallan las áreas en que ha habido mejoría. habiendo existido empeoramiento sobre el nivel basal tan sólo en el día 1. Los autores incluyen otra tabla con los resultados fuera del ámbito de los ensayos clínicos. relativo a estudios observacionales o piloto. Se incluyen en ella seis estudios. de los cuales uno fue realizado en pacientes con MM. La sistematización de los datos que se recogen son similares a los indicados previamente. aunque hay algunos datos importantes que no quedan claros para los autores. y se indica que los resultados de las evaluaciones estaban basados en hallazgos descriptivos.

Resulta destacable otra revisión sistemática posterior publicada por los grupos de Manchester y Birmingham. muy activos en esta área⁴. El contexto es algo más amplio. porque se extiende genéricamente a la terapia celular adoptiva en el tratamiento del cáncer. Se incluyen ya dos estudios realizados exclusivamente sobre MM y otro que incluía pacientes con MM. Los datos analizados hacen referencia a autor y año. país. tipo de neoplasia. tamaño de la muestra. tipo de terapia. diseño del estudio. PROM usado. tiempo para la evaluación mediante PROM. si estaba ó no validado al menos uno de los PROM usados y el efecto de la intervención. así como el grado de calidad del estudio. Este grado de calidad se consideró con un valor de 7 (bajo) en los tres estudios con pacientes de MM.

En este estudio se realiza una sistematización de los instrumentos de evaluación de la calidad de vida y de los PRO que resulta muy útil. con arreglo a los siguientes parámetros: denominación del PROM. estudios en el que ha sido usado. Modelo conceptual. fiabilidad. Validez del contenido. Validad de la construcción. respuesta al cambio y población diana (si genérica. para cáncer en general para un tipo concreto de cáncer. para terapia celular).

Las escalas o cuestionarios que se analizan con cierto detalle son las siguientes:

1.SF-36 Health Survey.

2. Patient Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS-29).

3. PRO Common Terminology Criteria (PRO-CTCAE).

4. Inventory of Depression and Anxiety Symptoms (IDAS).

5. Brief Pain Inventory.

6. Fatigue Severity Index.

7. Pittsburgh Sleep Quality.

8. Simplified QOL questionnaire.

9. EORTC Quality of Life Core 30 (EORTC QLQ-C30).

10. EORTC Multiple Myeloma ((EORTC MY20).

11. EuroQol 5D (EQ-5D-5L).

12. EuroQol 5D EQ-5D-3L).

13. EuroQol 5D Youth (EQ-5D-Y).

14. PRO Measurement Information System (PROMIS-Global Health).

15. MD Anderson Symptom Inventory (MDASI).

16. CAR T-cell Therapy-Specific Symptoms.

17. Functional Assessment Cancer Therapy-General (FACT-G).

 

No incluimos los relacionados específicamente para otras patologías (por ejemplo linfomas). los pediátricos y los no sistematizados y realizados ad hoc para estudios concretos.

Posteriormente los autores analizan uno por uno los distintos cuestionarios para valorar la cobertura que hacen los ítems utilizados de los siguientes aspectos:

1.Función física.

2. Función emocional.

3. Función de rol.

4. Función social.

5. Fatiga.

6. Dolor.

7. Cognitiva.

8. Sueño.

9. Apetito.

10. Cefalea.

11. Escalofríos. catarro.

12. Mareo.

13. Edema.

14. Asuntos intestinales.

15. Náusea y vómitos.

16. Temblor de manos.

17. Tos.

 

Los autores concluyen que ninguno de los PRO identificados había sido diseñado específicamente para la población sometida a terapia celular adoptiva. y ninguno de ellos cubría todas las necesidades de esta población. Por otro lado, se hace especial hincapié en la importancia de los tiempos en los que se deben de utilizar los cuestionarios. y si es correcto utilizar uno de forma continuada ó sería preferible cambiar de cuestionarios a lo largo del tiempo.

Otra revisión sistemática de gran utilidad ha sido publicada por investigadores de la Catholic University of Korea⁶. En esta revisión se incluyen resultados de dos estudios realizados específicamente en pacientes con MM y otros que incluían a este tipo de pacientes.

Los autores aportan también una tabla muy elaborada e ilustrativa sobre los diferentes instrumentos de evaluación. De cada uno de ellos se incluyen los siguientes datos: acrónimo y nombre completo. estudios en los que se ha usado. constructo (calidad de vida o diversos síntomas o funciones). población diana. periodo de referencia. subescalas y número de ítems. opciones de respuesta. rango de puntuación. datos extraídos e interpretación de los datos extraídos.

Las escalas estudiadas son las mismas. con alguna pequeña variación. Se incluye una escala PROMIS 29+2 profile v2.1 e incluso alguna importante como el Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) o el Mini Mental State Examination (MMSE). También se incluye el Prospective and Retrospective Memory Questionnaire. (PRMQ).

Se realiza una evaluación de 14 de las escalas de acuerdo a los siguientes parámetros: validez estructural. consistencia interna. fiabilidad. validez del constructo y sensibilidad. De acuerdo a ello se otorga un score específico a cada una de las escalas. siendo el valor máximo de 5 (correspondiente a una evaluación favorable para cada uno de los distintos apartados).

Los autores concluyen que la terapia CAR-T mejora la QOL en los seis dominios de la salud general. y que la perspectiva profesional y los valores y preferencias del paciente deben de ser equilibrados en la consideración de la terapia CAR-T para las neoplasias hematológicas.

Otra revisión que no fue realizada de acuerdo a los criterios de revisión sistemática ha sido publicada por investigadores de varios centros académicos y asistenciales franceses⁶. El análisis de las escalas resulta exhaustivo. y se comparan en ellas la cobertura de diferentes síntomas y funciones incluidos en los siguientes tipos de escalas:

1.Orientadas específicamente a la terapia CAR-T (MDASI-CAR).

2. Genéricas: EQ-5D. SF36. PROMIS-29.

3. Específicas de cáncer: EORTC QLQ-C30 (v. 3.0). FACT-G

También se incluye una de linfoma. a la que no vamos a hacer referencia.

Las áreas cubiertas ó no por ítems en las diferentes escalas que son comparadas en el estudio son las siguientes:

1.Función cognitiva.

2. Función emocional.

3. Función física.

4. Función social y de rol.

5. Función sexual.

6. Dificultades financieras.

7. Estreñimiento.

8. Tos.

9. Diarrea.

10. Trastornos del sueño.

11. Mareo.

12. Sopor.

13. Sequedad oral.

14. Fatiga.

15. Fiebre y escalofríos.

16. Cefalea.

17. Infecciones.

18. Picor.

19. Pérdida de apetito.

20. Bultomas o hinchazón en ciertas partes del cuerpo.

21. Náuseas y vómitos.

22. Sudoración nocturna.

23. Adormecimiento.

24. Dolor.

25. Dificultad para respirar.

26. Temblores.

27. Pérdida de peso.

 

Tras el estudio de las escalas. Los autores revisan los análisis de QOL realizados en los ensayos clínicos. Estudios de vida real y estudios cualitativos Se incluyen cuatro estudios que incluyeron a pacientes con MM. Posteriormente se discute sobre lo que habíamos aprendido de las herramientas para el estudio de PRO y de su uso. y a partir de ello se establecen unas perspectivas.

De forma independiente de los avances que ha habido en la valoración de la QOL y PRO en pacientes sometidos a terapia CAR-T. También ha habido avances importantes en su valoración global en los pacientes con MM. dentro o fuera del ámbito de terapia CAR-T y se ha realizado alguna revisión dedicada específicamente a ello. como una realizada por autores de la Zhejiang University School of Medicine⁷. Está revisión resulta muy detallada en cuanto a la discusión de escalas. e incluye las siguientes. en relación al contexto de las mismas:

1).Genéricas ó universales: SF-36. EQ-5D. Edmonton Symptom Assessment System (ESAS). Memorial Symptom Assessment Scale (MSAS).

2) Hematológicas: Hematological Malignancy Specific Patient-Reported Outcomes Measure (HM-PRO).

3) Específicas para el MM: EORTC-QLQ Multiple Myeloma Module. FACT-Multiple Myeloma. MD Anderson Symptom Inventory-Multiple Myeloma. Myeloma Patient Outcome Scale (MyPOS) y Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire (MySIm-Q).

 

Las diferentes escalas se presentan y analizan en tablas que incluyen los siguientes aspectos: instrumento y país de origen. grupo diana. ítems y dominios. opciones de respuesta. validez del contenido y del constructo. consistencia interna. reproducibilidad. sensibilidad y factibilidad.

Los autores concluyen que el campo de las PRO en el MM se encontraba aún en una fase exploratoria. con necesidad de enriquecer su contenido y desarrollar más escalas específicas de alta calidad. basadas en las fortalezas y debilidades de las herramientas existentes. Se considera importante también su integración con los avances en la tecnología de la información. para poder obtener resultados a tiempo real que pudiesen suponer un beneficio para los pacientes.

En el ámbito también del MM un grupo de expertos han elaborado unas guías para el uso y reporte de PRO dentro del contexto de los ensayos clínicos⁸. Estas guías se elaboraron en representación del European Hematology Association Specialized Working Group on Quality of Life and Symptoms. utilizando una metodología muy exhaustiva que incluyó la EHA Core Guidelines Development Methodology.

Como medidas de QOL se recomiendan las siguientes: EQ-5D-3L. EORTC QLQ-C30. EORTC MY20. FACT-MM (BMT). MDASI-MM. MyPOS y HM-PRO. De todas estas escalas se hace referencia a los siguientes aspectos: número de ítems. tiempo necesario para completarlas. existencia en papel y en formato electrónico. diferencia mínima clínicamente importante. Validación en neoplasias hematológicas y/o MM ó ámbito de trasplante. y número de idiomas.

Un procedimiento similar se utiliza en las escalas recomendadas para la medición de síntomas: Numerical Rating Scale/Visual Analogue Scale (NRS/VAS). Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACIT-F). HAD y Hematological Malignancy -Specific Patient Reported Outcome Measure Signs and Symptoms (HM- PRO SS).

Tras la descripción de las escalas se incluyen apartados sobre la selección de las mismas. modo de administración y momentos en los que se hace la evaluación. Posteriormente su aplicación en diferentes circunstancias: MM de nuevo diagnóstico antes del inicio del tratamiento. MM recidivado/refractario. Trasplante de médula y terapia CAR-T. En relación a los ensayos sobre terapia CAR-T se recomienda su evaluación en cuatro momentos distintos. que quedan definidos en la guía. con posibilidad de evaluaciones complementarias en visitas intermedias y/ó durante el período de seguimiento.

La guía incluye también instrucciones sobre el manejo de los datos perdidos. cálculo de la muestra. sobre el reporte e interpretación de resultados y sobre los cambios en los scores. Debe de resaltarse que todo ello se especifica con mucho detalle en estas recomendaciones.

Un panel de expertos del Survivorship Special Interest Group de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) ha elaborado unas recomendaciones sobre evaluación de la calidad de vida y de los síntomas en pacientes sometidos a trasplante de médula y/o terapia CAR-T ⁹. Los autores

recomiendan encarecidamente el uso del cuestionario PROMIS ó del PRO-CTCAE. a los que ya hemos hecho referencia previamente. siendo el PROMIS-29 el de elección para la valoración de la QOL. Las razones que exponen para ello son las siguientes:

1.Licencia libre y facilidad de implementación. incluso en el contexto de la historia clínica electrónica.

2. Validación psicométrica en una variedad de ámbitos oncológicos. incluyendo la hospitalización.

3. Traducción a múltiples idiomas. tanto para adultos como para pediatría.

4. Adopción en protocolos que recopilan PRO de forma central en el Center For International Blood and Marrow Transplant Research. tanto para trasplantes como para terapia CAR-T.

 

Se discuten también los pasos para hacer operativa esa medición de PRO y métodos para migrar datos desde PRO antiguos. Se recomienda la integración de los PRO en la práctica clínica incluyendo el desarrollo de flujos de trabajo basados en dinteles para los PRO con la intención de personalizar y estandarizar la asistencia en este contexto. Otras recomendaciones incluyen el uso de momentos de evaluación estandarizados para la evaluación longitudinal de los PRO y la inclusión de defensores del paciente o advocates en su implementación.

La tarea de perfeccionar la evaluación de la QOL y PRO en pacientes tratados con CAR-T se ha plasmado en estudios publicados en estos últimos años y enfocados en la selección más adecuada de los items y de los momentos para su valoración. El grupo de Birmingham ha desarrollado una estructura conceptual para la medición de electrónica de PRO (ePRO) y valoración de su impacto en pacientes con neoplasias hematológicas sometidas a terapia CAR-T¹⁰. Tras una revisión orientada a ello se seleccionaron 178 síntomas ó constructos. cuya relevancia fue valorada posteriormente por seis profesionales de la salud y 11 pacientes y cuidadores. A partir de ello se ordenaron 109 constructos de acuerdo a los cuatro dominios de la estructura conceptual: carga de síntomas. impacto de la enfermedad y del tratamiento. tolerabilidad y calidad de vida relacionada con la salud. Esta estructura facilitará la selección de medidas de PRO para el agrupamiento sistemático de los PRO de individuos sometidos a terapia CAR-T.

Con una finalidad similar. Los autores del Medical College de Wisconsin y del laboratorio farmacéutico Novartis realizaron un estudio sobre entrevistas cualitativas a múltiples grupos de interés (multi-stakeholder) para informar las medidas de PRO tras la terapia CAR-T¹¹. Estos grupos de interés incluyen pacientes. cuidadores y expertos en terapia CAR-T. El tema más prevalente fue la limitación en los pacientes para participar en roles y actividades sociales. Se consideraron de alta calidad las herramientas disponibles para valoración de PRO pero. por otra parte. Se indica que los resultados obtenidos darían información adicional al Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) para el uso de estas valoraciones y podrían ser aplicables a otros estudios de CAR-T que quieran reflejar las experiencias de los pacientes.

El ya mencionado grupo de Birmingham ha publicado también un estudio de consenso mediante el método Delphi modificado para la selección de medidas en un sistema de recogida electrónica ePRO para pacientes en terapia CAR-T¹². La metodología utilizada se dividió en dos fases (encuesta y reunión de consenso). pero se llegó al consenso en la primera fase. Participaron 5 pacientes y 14 profesionales. Como medida de la carga de síntomas se seleccionó el Symptom Burden Questionnaire (SBQ). Como escala para valorar el dominio del impacto del procedimiento se seleccionó el Quality of Life in Adult Survivors (QLACS). Estas dos herramientas se integrarán en el epRO junto al EQ5D-5L (que mide la QOL) y el ítem 5 de la escala FACT (FACT-GP5). que es un ítem único para valorar la tolerabilidad al tratamiento.

Una vez revisados los aspectos generales sobre la valoración de la QOL y PRO en la terapia CAR-T y en el MM. Revisaremos datos concretos sobre su utilización en estudios específicos de pacientes con MM sometidos a terapia CAR-T. tanto en el ámbito de los ensayos clínicos como de la práctica clínica convencional.

Dentro de los resultados en ensayos clínicos destacan los del ensayo fase 2 KarMMa. realizado con idecabtagene vicleucel (ide-cel)¹³. Este estudio fue publicado por investigadores académicos. el laboratorio farmacéutico Bristol Myers Squibb y la empresa Evidera. Como instrumentos de valoración se utilizó el EORTC QLQ-C30. con el módulo My20 incluido. y el EuroQol5. Fueron estudiados 126 pacientes con mejorías en diferentes síntomas ya a partir del mes 1 tras el tratamiento. Las mejorías clínicamente significativas en fatiga. dolor y funcionamiento físico fueron más prominentes en los meses 9.12 y 18 tras el tratamiento. y se sostuvieron durante los meses 15 a 18. Los resultados permitieron concluir que una sola infusión de ide-cel produjo una precoz. sostenida. estadísticamente significativa y clínicamente relevante mejoría en la QOL. Estos datos sobre QOL se complementaron posteriormente con entrevistas diseñadas para recoger las experiencias de los pacientes¹⁴.

El ensayo fase 2 KarMMa se completó con el KarMMa-3 . en el que se compararon los resultados en 254 pacientes con MM refractario tratados con CAR-T (ide-cel) vs 132 pacientes tratados con regímenes estándar. Sobre este ensayo también se han publicado sus resultados en lo referente a QOL¹⁵. Los autores fueron miembros de instituciones académicas y asistenciales. el laboratorio farmacéutico Bristol Myers Squibb y la empresa Evidera. Los instrumentos utilizados fueron los empleados también en la fase 2 al que hemos hecho previamente referencia. incluyendo el EQ-5D visual analogue scale (VAS). Los resultados de QOL fueron más favorables en los pacientes tratados con ide-cel (CAR-T). y existió también un tiempo más corto a la mejoría significativa en la mayoría de los parámetros de QOL. con algunas excepciones.

Sobre los resultados de QOL del ensayo KarmMa se ha realizado una comparación indirecta mediante el método matching-adjusted indirect comparison (MAIC) con los del ensayo DREAMM-2. en el que se utilizó el conjugado belantamab mafodotin para el mismo contexto¹⁶. Los autores de esta publicación proceden de varias instituciones académicas y asistenciales. Bristol Myers Squibb y la empresa PRECISIONheor. Los resultados señalaron que. tras el ajuste por importantes factores pronósticos y modificadores del efecto del tratamiento. Una sola infusión de terapia CAR-T con ide-cel ofrece mejoras clínicamente relevantes sobre el belantamab mafodotin en relación no sólo a la respuesta sino también a la QOL.

Fuera del ámbito de los ensayos clínicos. Los resultados sobre QOL de la terapia CAR-T con ide-cel han sido replicados en un grupo de 42 pacientes con MM tratados en el Moffitt Cancer Center de Tampa. Florida¹⁷. En estos pacientes se valoró la QOL mediante el cuestionario FACT-G. resumido en alguna medición al FACT-G7. La carga de síntomas se evaluó mediante el cuestionario PROMIS-29+2 Profile v2.1. También se utilizó la evaluación de PRO mediante el cuestionario PRO-CTCAE. En este estudio las valoraciones se realizaron hasta el día 90 tras la infusión de ide-cel. La mayoría de pacientes tuvieron mejoría ó estabilización para esa fecha. La media de tiempo para estabilizar la mejoría en el bienestar físico y emocional fue de 60 días.

Otro ensayo clínico importante en relación a la terapia CAR-T del MM es el CARTITUDE-1. En este ensayo de un solo brazo se valoró la terapia CAR-T con ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Los resultados de QOL de este ensayo se han comparado con los de un grupo similar de pacientes que participaron en el ensayo LocoMMotion. que fue diseñado como un estudio de terapias estándar para este contexto¹⁸. Los autores de este estudio pertenecían a varias instituciones académicas de Europa y Norteamérica. el laboratorio farmacéutico Janssen Cilag y Legend Biotech. La QOL fue evaluada mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 en su contenido de global health status y el EQ VAS. Los pacientes tratados con cilta-cel experimentaron una continua mejoría en ambos cuestionarios a lo largo del tiempo. Las mejorías en el otro estudio que sirvió de comparación fueron mucho menores. habiendo cuantificado los autores la diferencia entre los resultados de ambos ensayos en cuanto a QOL. que fueron notablemente más marcadas aún en la semana 52 desde el tratamiento.

El ensayo equivalente de fase 3 para la terapia CAR-T con cilta-cel para el MM refractario es el CARTITUDE-4. Este ensayo está actualmente en marcha. con reclutamiento en 81 centros de Estados Unidos. Europa. Asia y Australia. La comparación se realiza entre el cilta-cel y el estándar previo de tratamiento. Entre los objetivos secundarios del ensayo está el estudio de QOL y PRO¹⁹. Los cuestionarios utilizados incluyen el Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire (MysIm-Q). que valora el tiempo al empeoramiento de los síntomas. También se emplea el EORTC-QLQ-C30 y el EQ-5D-5L VAS. El tiempo de deterioro de síntomas fue significativamente más largo con cilta-cel. Los resultados globales en QOL fueron también significativamente mejores con terapia CAR-T de cilta-cel. así como los porcentajes de pacientes con mejoras relevantes en estos parámetros.

Desde el punto de vista de su efecto en la QOL resulta de especial interés el conocimiento del efecto de la terapia CAR-T sobre la evolución de los PRO a lo largo del tiempo. teniendo en cuenta que la terapia CAR-T es un tratamiento intrínsecamente corto. consistiendo incluso en una infusión única. en contraposición a otros tratamientos para el MM. que se aplican de forma continuada y con una duración indefinida.

Existe un estudio publicado en el que se analizó la QOL y el distrés justo al inicio de la terapia CAR-T²⁰. Los autores de este estudio pertenecen al grupo de Boston. del Massachusetts General Hospital/Harvard University. Los cuestionarios utilizados fueron el FACT-G. y HDAS junto a la Post-Traumatic Stress Checklist y la Prognostic Awareness Impact Scle (PAIS). que mide tres dominios: comprensión cognitiva del pronóstico. adaptación emocional con el pronóstico y respuesta adaptativa. La muestra fue amplia. con 102 pacientes. 28 de los cuales tenían diagnóstico de MM. No se encontró correlación de la comprensión cognitiva del pronóstico con la QOL. aunque la mayor adaptación emocional si estuvo relacionada con una mejor QOL. del mismo modo que una mejor respuesta adaptativa. Esto indicaría la necesidad de desarrollar intervenciones para mejorar la adaptación al tratamiento.

Un estudio sobre evaluación precoz de la QOL ha sido publicado por autores de varias universidades chinas. con evaluación a las 4 semanas de realizada la terapia CAR-T²¹. La QOL se evaluó a las 4 semanas tras el tratamiento mediante la escala FACT-G. 54 de los 97 participantes tenían un diagnóstico de MM. que era por tanto la patología más frecuente. Durante el período de hospitalización el síntoma más habitual fue la fatiga seguido de alteraciones en el sueño y en el apetito. La peor QOL se correlacionaba significativamente con los siguientes factores: disminución del apetito. fatiga. náusea e historia de trasplante de médula ósea. Se concluye que la carga de síntomas era substancial durante la hospitalización y se correlacionaba con peor QOL. lo que hace necesario mejorar las intervenciones sobre manejo de síntomas.

En otro estudio del Moffitt Cancer Center de Tampa (Florida) se estudió la QOL durante los 90 días siguientes a la infusión de CAR-T²². El objetivo era la monitorización estrecha durante este tiempo tras el tratamiento. y con esta finalidad se estudió también la factibilidad de añadir un Fitbit tracker de monitorización. Las escalas utilizadas fueron el FACT-G (con FAC-G7 en alguna ocasión). PROMIS-29+2 Profile v2.2 y PRO-CTCAE junto a las comorbilidades mediante el Charlson Comorbidity Index y una encuesta ad hoc sobre la aceptabilidad de la monitorización. Entre los 12 pacientes estudiados hubo 7 con MM. que fue por tanto el diagnóstico más frecuente. Los autores encontraron una gran aceptación en el uso del PRO por los pacientes y en sus datos preliminares parecía haber relación entre una mejor respuesta al tratamiento y una carga más alta de toxicidad. En todo caso el estudio tenía claras limitaciones por el reducido número de participantes.

Los datos provisionales de este estudio fueron actualizados posteriormente. aunque se centraron exclusivamente en pacientes diagnosticados de MM. que habían recibido tratamiento con idecabtagene vicleucel. y que hemos comentado previamente al discutir los resultados de QOL evaluados tras el tratamiento con este producto CAR-T.

Una investigación longitudinal más prolongada sobre QOL tras la terapia CAR-T ha sido publicada por autores académicos de la Mayo Clinic en un estudio monocéntrico²³. El objetivo primario del estudio fue la evaluación de la QOL mediante el cuestionario FACT-G. La carga de síntomas se valoró mediante el cuestionario PRO-CTCAE. usando análisis longitudinal de Toxicity Over Time (ToxT). refiriendo que era la primera vez que se aplicaba el ToxT al PRO-CTCAE. También se valoró la función cognitiva mediante el NeuroQOLv2 questionnaire. Los cuestionarios se completaron al inicio. en la semana segunda y posteriormente de forma mensual hasta los 6 meses. En el estudio se realizó una comparación de pacientes tratados con terapia CAR-T en contraposición al tratamiento con trasplante autólogo o alogénico de médula. 8 de los 34 pacientes tratados con terapia CAR-T tenían un diagnóstico de MM. El declive en la QOL general. así como en el bienestar físico y funcional fue significativamente menor con la terapia CAR-T que con el trasplante de médula ósea. y regresó al nivel basal de forma más rápida. Los autores concluyen en que estos datos podrían servir para educación a pacientes. manejo de síntomas y estudios futuros en terapia CAR-T.

Otro estudio longitudinal prolongado hasta los 6 meses ha sido publicado por autores académicos del grupo de Boston. Massachusetts General Hospital. Harvard University y Dana Farber Cancer Institute²⁴. El 28% de los 103 pacientes incluidos habían recibido terapia CAR-T para MM. El objetivo de los investigadores fue el de poder definir la trayectoria de la QOL en estos pacientes. Los cuestionarios utilizados fueron el FACT-G. HADS. Patient Health Questionnaire-9. Posttraumatic Stress Disorder Checklist. y Edmonton Symptom Assessment Scale-revised. Tras la terapia CAR-T la QOL declinaba y la depresión se incrementaba de forma precoz seguida de mejorías en QOL. distrés psicológico y síntomas físicos a los 6 meses de la infusión. Una minoría significativa de pacientes reportaron distrés psicológico substancial y síntomas físicos de forma longitudinal. Un estado peor de performance (valorado por la escala ECOG). el tratamiento de soporte con tocilizumab y el uso de corticoides para el síndrome de liberación de citoquinas o para la neurotoxicidad se acompañaba de una trayectoria más alta de calidad de vida.

Algunos estudios han evaluado la QOL a muy largo plazo. aunque hasta la fecha no hay mucha experiencia sobre ello. al ser la terapia CAR-T una modalidad terapéutica muy reciente. Una investigación de la University of Pennsylvania en colaboración con el laboratorio farmacéutico Johnson & Johnson ha estudiado la QOL en pacientes con MM o linfomas tratados con terapia CAR-T entre 1 y 5 años antes²⁵. 16 de los 58 participantes tenían un diagnóstico de MM. Como dato significativo. En este estudio se hizo una estructura de determinantes sociales de salud. Los cuestionarios utilizados fueron el PROMIS-29. PROMIS Cognitive Function Short Form v2.0. y MD Anderson Symptom Inventory-CAR T-Cell Therapy (MDASI-CAR). Conviene tener en consideración que este último cuestionario fue desarrollado en pacientes con linfomas. aunque ha sido empleado posteriormente en pacientes con otras neoplasias hematológicas. como en este estudio. La mayoría de los participantes reportaron una buena QOL. Algo más de la tercera parte reportaron un empeoramiento leve a moderado en la función física. roles y actividades sociales. y dominios de dolor. El empleo y los ingresos económicos se correlacionaron con una mejor QOL. Los participantes reportaron poca carga de síntomas a largo plazo. Ni el síndrome de liberación de citoquinas ni la neurotoxicidad inmunomediada predijeron la carga de síntomas ni la función cognitiva a largo plazo.

Los estudios que hemos revisado previamente se refieren principalmente a series globales con mayor o menor número de pacientes. y con resultados para el conjunto de participantes. También tiene utilidad algún estudio que se ha realizado con evaluación de la QOL durante la terapia CAR-T de forma individualizada. aunque su número es limitado. En una publicación del American Society of Hematology (ASH) Education Program autores del University of Texas MD Anderson Cancer Center presentan dos casos individuales. correspondiendo uno de ellos a un MM. que había progresado al tratamiento previo. que incluyó trasplante de médula ósea²⁶. Tras la exposición de este caso se discute el concepto de lo que los autores denominan como “symptom science” y el patrón único de carga de síntomas tras la terapia CAR-T. Se exponen los datos concretos del estudio mediante el cuestionario MDASI CAR T-cell Therapy en su uso clínico. incluyendo los core items. interference items. y module ítems. Posteriormente los autores siguen con la necesidad de monitorización para los efectos tardíos de la terapia CAR-T. la investigación clínica basada en PRO con sus herramientas de valoración. la consideración de los PRO como medidas de resultado en una buena práctica clínica. y las metodologías adicionales y consideraciones de infraestructura para la monitorización de PRO relacionadas a la terapia CAR-T.

Un aspecto adicional del análisis de QOL en pacientes con MM tratados con CAR-T debe de hacer referencia especial a los cuidadores de los pacientes. Un estudio específico sobre este tema se ha publicado por autores del grupo de Boston. incluyendo el Massachusetts General Hospital. Harvard University y Dana Farber Cancer Center²⁷. Se valoró la QOL de los cuidadores mediante el cuestionario CAReGiverOncology Quality of Life Questionnaire (CARGOQOL). previamente validado para neoplasias hematológicas. También se utilizaron el HADS. el Patient Health Questionnaire (PHQ-9) y la Prognostic Awareness Impact Scale (PAIS). 15 de los 65 pacientes estudiados tenían diagnóstico de MM. Se evidenció la existencia de deterioro en la QOL de los cuidadores. que no cambió a lo largo del tiempo. La adaptación emocional de los cuidadores se relacionó con menos síntomas de ansiedad y depresión. La comprensión cognitiva del pronóstico y la respuesta adaptativa no se relacionó con el distrés psicológico.

Un aspecto al que se da una especial relevancia últimamente en el estudio de la QOL hace referencia a la toxicidad financiera. que puede llegar a ser muy notable en este contexto. dado el coste del tratamiento y de sus complicaciones. así como la frecuente necesidad de hospitalización prolongada. Se ha publicado un estudio específico sobre toxicidad financiera en 58 pacientes tratados con CAR-T y 31 cuidadores²⁸. Se utilizaron diversos cuestionarios de evaluación: MDASI-CAR. PROMIS-29. PROMIS Cognitive Function Short Form. y Zarit Burden Interview. Para la valoración de la toxicidad financiera se empleó el Comprehensive Score for Financial Toxicity-Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (COST-FACIT). 16 de los 58 pacientes evaluados tenían diagnóstico de MM. Se encontraron porcentajes bajos de toxicidad financiera. Para el caso de los pacientes. esta toxicidad se correlacionaba con ingresos bajos. calidad de vida y carga de síntomas.

La función cognitiva representa un aspecto al que también se está dando una gran importancia dentro de la evaluación de los PRO y de la QOL. Existen múltiples estudios que se han centrado en las alteraciones cognitivas en pacientes tratados con terapias CAR-T. pero nos limitaremos a un meta-análisis publicado recientemente sobre este tema por investigadores de la Universidad de Hong Kong²⁹. 3 de los 16 estudios incluidos en el meta-análisis se habían realizado exclusivamente en pacientes con MM. que a su vez también participaron en otros 3 de los estudios. Los autores concluyen sobre la importancia en desarrollar intervenciones para prevenir y manejar el deterioro cognitivo en este contexto.

Un último apartado de esta revisión debe hacer referencia a los estudios actualmente en marcha que van a evaluar la QOL y PRO en pacientes con MM sometidos a terapia CAR-T. Los ensayos clínicos tienen con frecuencia evaluaciones de QOL. y los actualmente en marcha se pueden consultar en páginas dedicadas a ello. como la del National Cancer Institute de Estados Unidos y la EUDRACT europea. De forma ocasional aparecen también en la literatura médica publicaciones sobre el diseño de estudios. como el PRO-CAR-T study británico al que ya hemos hecho referencia previamente y que consta de varias fases para su conclusión³⁰.

CONCLUSIONES

El conocimiento existente sobre la calidad de vida y sobre los resultados informados por los pacientes resulta limitado para la terapia CAR-T en el mieloma múltiple. El número de instrumentos usados en su evaluación es muy extenso. y se está intentando llegar a un consenso sobre su optimización en cuanto a los cuestionarios empleados. los diferentes momentos óptimos para su uso y su integración con las nuevas tecnologías de monitorización de pacientes. Por otro lado, se están intentando mejorar los instrumentos de valoración para mejorar su precisión. validez e individualización en su uso. Destaca en este terreno la actividad realizada por varios grupos de investigación. principalmente en Europa y Estados Unidos. La mayor parte de estudios indican una mejoría de la calidad de vida tras la terapia CAR-T. que es además mayor que la obtenida por otros tratamientos en este contexto y que se mantiene a largo plazo. Existen nuevas investigaciones en marcha y es esperable una generalización y mejora en la evaluación de estos aspectos para un futuro próximo.

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