Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.46.89.001
AUTORES
- Celia García Carro. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Carmen Gracia Puerto Cabeza. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Sheila Larrayad Sanz. Residente de Oncología Radioterápica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
- Gema González Fernández. Residente de Endocrinología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
- Julia Arias Pérez. Médico Adjunto de Alergología. Hospital Royo Villanova, Zaragoza. España.
- Nuria Padilla Apuntate. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
RESUMEN
El elevado porcentaje de reacciones adversas medicamentosas supone un significativo impacto en la salud pública actual. Es de especial importancia una evaluación continua de los riesgos y beneficios que presentan los tratamientos farmacológicos, tanto en la práctica clínica como en el proceso de diseño y desarrollo de nuevos fármacos. En particular, la toxicidad hepática inducida por el consumo de fármacos (DILI), es una de las complicaciones más graves asociadas al uso de medicamentos. Aunque su prevalencia es baja, sus manifestaciones clínicas pueden ser irreversibles, siendo el trasplante hepático una de las pocas opciones terapéuticas disponibles si no se diagnostica o predice de forma temprana. En este contexto, se presenta el caso de un varón de 58 años en tratamiento con Trimetoprim/Sulfametoxazol por sepsis asociada a herida quirúrgica. Este caso resalta la necesidad de monitorizar y mantener una vigilancia constante en aquellos pacientes cuyo tratamiento pueda conllevar riesgo de hepatotoxicidad.
PALABRAS CLAVE
Hepatotoxicidad, reacción adversa, sulfametoxazol, trimetoprim.
ABSTRACT
The high percentage of adverse drug reactions has a significant impact on public health today. A continuous assessment of the risks and benefits of drug treatments is of particular importance, both in clinical practice and in the process of designing and developing new drugs. In particular, drug-induced liver toxicity (DILI) is one of the most serious complications associated with drug use. Although its prevalence is low, its clinical manifestations can be irreversible, and liver transplantation is one of the few therapeutic options available if it is not diagnosed or predicted early. In this context, we present the case of a 58-year-old male under treatment with Trimethoprim/Sulfamethoxazole for sepsis associated with surgical wound. This case highlights the need to monitor and maintain constant vigilance in patients whose treatment may carry a risk of hepatotoxicity.
KEY WORDS
Hepatotoxicity, adverse reaction, sulfamethoxazole, trimethoprim.
INTRODUCCIÓN
Trimetoprim/Sulfametoxazol es una combinación de antibióticos para uso sistémico de amplio espectro indicada en el tratamiento de infecciones bacterianas. Sulfametoxazol inhibe a la enzima dihidropteroato sintasa, mientras que Trimetoprim se une de forma competitiva a la enzima dihidrofolato reductasa. La combinación de ambos mecanismos, de forma sinérgica, inhibe la síntesis de ácido dihidrofólico necesario para la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos bacterianos1. Debido a su eficacia como antibacteriano de amplio espectro, el uso de Trimetoprim/Sulfametoxazol es generalizado. A pesar de ello, es importante tener en cuenta su asociación a diversas reacciones adversas, entre las que se incluyen de forma frecuente hiperpotasemia, trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos, así como hipersensibilidad cutánea. En menor frecuencia, y con mayor gravedad, se han reportado alteraciones del sistema nervioso, hipoglucemia, hiponatremia, colitis, pancreatitis, pancitopenia y hepatotoxicidad. Esta última incluye elevación de las enzimas hepáticas, necrosis hepática, incremento de los niveles de bilirrubina e ictericia colestásica y constituye la complicación de interés en el caso presentado2.
La lesión hepática inducida por fármacos (Drug-induced liver injury (DILI)), es la afectación hepática que se produce ante el consumo de determinados fármacos de forma idiosincrásica o dependiente de la dosis administrada. Su manifestación clínica puede ser aguda, especialmente en la forma idiosincrásica, o crónica, generalmente asociada a un elevado consumo de fármacos en pacientes polimedicados. Aunque su prevalencia es relativamente baja, la morbimortalidad asociada es elevada, siendo la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda en países occidentales3.
Debido a la gravedad de esta reacción adversa, la hepatotoxicidad es responsable de un 22% de los fracasos de los ensayos clínicos de los fármacos y causa mayoritaria del 32% de las retiradas de fármacos por la FDA4. Este elevado porcentaje, sumado a la dificultad para prevenir este efecto adverso, pone de manifiesto la necesidad de considerar la toxicidad hepática tanto en las fases de desarrollo y comercialización de nuevos fármacos, como en la práctica clínica. Es fundamental una monitorización adecuada de los pacientes para minimizar el riesgo de efectos adversos farmacológicos.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Se presenta el caso de un varón de 58 años traído a urgencias tras un accidente de tráfico. El paciente presenta trauma esplénico de grado V, fracturas costales múltiples y contusión pulmonar. Se realiza esplenectomía urgente por rotura de bazo. La herida quirúrgica (HQ) mantiene supuración, por lo que se pautan curas cada 24 horas mediante compresas impregnadas con suero fisiológico al 0.9%. Transcurridas 72 horas de la intervención, el paciente presenta pico febril (38ºC) y dolor generalizado en las extremidades.
Se realiza analítica urgente en la que se evidencia sepsis postquirúrgica (PCR 31,7 mg/dL y PCT 5,68 ng/mL (valores de referencia: PCR ≤0,50 mg/dL y PCT ≤0,5 ng/dL) y un análisis del exudado de la HQ, en el que se observa crecimiento de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y Bacilos Gram Negativos (BGN) sin identificar. Se prescribe como tratamiento Septrin Forte® 160 mg/800 mg (Trimetoprim/Sulfametoxazol) oral cada 12 horas y seguimiento de curación de la HQ. El paciente permanece ingresado para monitorizar su evolución.
Aproximadamente 30 minutos después de la administración de Septrin Forte® 160 mg/800 mg (Trimetoprim/Sulfametoxazol) oral, el paciente presenta prurito, náuseas y edema de glotis. Esta sintomatología se interpreta como posible hipersensibilidad del paciente a las Sulfonamidas, por lo que se sustituye el tratamiento por Linezolid 600 mg cada 12 horas.
Ante la mejoría clínica del paciente, se solicita control analítico para evaluar su estado y proceder al alta médica. En la analítica realizada, el paciente presenta una marcada elevación de las enzimas hepáticas en suero, GOT 1723 U/L y GPT 931 U/L (valores de referencia ≤50 U/L), GGT 606 U/L (valores de referencia ≤55 U/L), fosfatasa alcalina 330 U/L (valores de referencia 30-120 U/L), bilirrubina total 2.90 mg/dL (0,30-1,20 mg/dL) y bilirrubina directa 1.95 mg/dl (valores de referencia <0,20 mg/dL). El laboratorio de bioquímica informa del incremento de transaminasas hepáticas significativamente más elevadas respecto a los valores previos del paciente. Dado que el paciente se encuentra asintomático, se solicita nueva muestra para confirmar que dichos valores corresponden al paciente y verificar que no haya habido errores de identificación en las muestras.
En la nueva muestra de suero recibida en el laboratorio se confirma el importante aumento de transaminasas del paciente, por lo que se solicita una ecografía abdominal en la que se revela aspecto esteatósico, engrosamiento parietal focal en fundus vesicular, sin lesiones focales. Hallazgos sugestivos de colecistitis. Ante los nuevos resultados, elevación significativa de las enzimas hepáticas, hallazgos ecográficos y la sospecha de reacción adversa al fármaco, se sugiere como diagnóstico hepatitis aguda tóxica con colestasis asociada a la administración de Septrin Forte® 160 mg/800 mg (Trimetoprim/Sulfametoxazol) oral.
DISCUSIÓN
Un aspecto fundamental dentro de la medicina clínica, directamente relacionado con la seguridad del paciente, es el uso adecuado de los medicamentos y el manejo de sus posibles reacciones adversas. Es necesario a la hora de prescribir un tratamiento, realizar un balance beneficio y riesgo, dado que, aunque los fármacos tienen un objetivo terapéutico específico, su uso puede desencadenar efectos no deseados. Las reacciones idiosincrásicas son inseparables y a pesar de su baja frecuencia, representan una proporción considerable de las reacciones adversas más graves asociadas al uso de fármacos. Su naturaleza impredecible dificulta su prevención, aumentando la complejidad en su manejo.
Uno de los aspectos más importantes al presentar este caso, consistía en destacar la aparición de hepatotoxicidad aguda tóxica en un paciente que, tras un trauma severo y una intervención quirúrgica compleja, desarrolla complicaciones relacionadas con el tratamiento antimicrobiano. Complicaciones que se podrían haber evitado o prevenido mediante un manejo adecuado del fármaco prescrito. Aunque esta reacción adversa se encuentra registrada como infrecuente en ficha técnica, debía de haberse tenido en cuenta a la hora de administrar el antibacteriano. En el caso del paciente, la secuencia de eventos adversos comienza con una reacción alérgica a las sulfonamidas, lo que llevó a la suspensión y cambio del tratamiento. Sin embargo, posteriormente se desarrolló un daño hepático significativo, lo que resalta la complejidad del manejo clínico de los fármacos en situaciones de mayor gravedad.
La hepatotoxicidad inducida por fármacos (DILI) puede ser predecible y dependiente de la dosis, como en el caso de fármacos como el paracetamol, o idiosincrásica, asociada a lesiones hepatocelulares, colestásicas o mixtas dependiendo del patrón de alteración de las enzimas hepáticas3. También se observa con frecuencia en pacientes polimedicados, donde las interacciones farmacológicas pueden influir en la aparición de reacciones adversas, lo que plantea un desafío adicional en la monitorización de pacientes en riesgo.
En el caso presentado, la intervención temprana del laboratorio fue crucial, ya que permitió identificar de forma precoz el incremento de transaminasas, lo que evitó que el daño hepático progresará a un estadio irreversible. El cuadro clínico asociado a daño hepático puede presentarse clínicamente de forma asintomática o, en algunos casos, evolucionar a colestasis biliar. Esta última se puede evidenciar por una coloración amarillenta de piel y mucosas (ictericia) debido al incremento en los valores de bilirrubina. Además, se puede asociar a prurito o picor por acúmulo de ácidos biliares y dolor abdominal.
Desde el punto de vista analítico, la monitorización de transaminasas y otras enzimas del perfil hepático es clave, ya que su incremento puede ser indicativo de daño hepático y su seguimiento permite evaluar la evolución del paciente, así como facilitar un diagnóstico temprano de la lesión hepática. Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y glutamato-piruvato transaminasa (GPT), junto con el cociente de ambas enzimas (>2), son útiles para evidenciar la presencia de alteraciones hepáticas. La relación entre la enzima GPT y fosfatasa alcalina (ALP) ≥5 sugiere daño hepatocelular, mientras que las lesiones hepáticas colestásicas o mixtas se definen por una relación GPT/ALP ≤23. Este enfoque analítico, combinado con la monitorización clínica, y la solicitud de otras pruebas de imagen, como la ecografía abdominal en el caso de este paciente, permite un diagnóstico más preciso y la implementación de un tratamiento adecuado, favoreciendo el manejo adecuado de pacientes en riesgo de toxicidad hepática.
CONCLUSIONES
La toxicidad hepática inducida por fármacos representa una de las complicaciones más infrecuentes y graves, que puede conllevar un incremento significativo de morbimortalidad. En este contexto, se presenta la reacción adversa de hepatotoxicidad y colestasis asociada a un inadecuado manejo de la combinación de antimicrobianos Trimetoprim y Sulfametoxazol. Este caso, pone de manifiesto la necesidad de una adecuada monitorización de los pacientes en tratamiento con fármacos asociados a complicaciones adversas graves. Se propone la posibilidad de implementar un plan estratégico de monitorización farmacológica en el que se combine el seguimiento analítico del paciente, vigilando el perfil hepático, la intervención temprana del laboratorio y la sospecha clínica para detección de reacciones adversas. Esta combinación constituirá el procedimiento más eficaz para garantizar la seguridad del paciente y prevenir complicaciones graves asociadas al uso de fármacos.
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