Cambio en el paradigma, del genotipo al fenotipo. A propósito de un caso de anemia falciforme

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.79.41.001

AUTORES

1. Ignacio Aparicio del Río. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Clara Azón Antón. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Celia Fuentes Sánchez. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Inés Loreto Gallán Farina. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Inés Gancedo Alcalde. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Laura Gil Blanco. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

La anemia de Fanconi es un trastorno genético raro caracterizado por defectos en la reparación del ADN, que se manifiesta como insuficiencia medular progresiva, malformaciones congénitas y predisposición a neoplasias. En pediatría la presentación es heterogénea, desde anomalías o rasgos dismórficos congénitos a citopenias progresivas. Entre las manifestaciones extrahematológicas destacan alteraciones esqueléticas, cutáneas, cardíacas y endocrinas.

Se presenta el caso de una niña en seguimiento por endocrinología desde los 2 años por talla baja. Como antecedente es pequeña para la edad gestacional con restricción del crecimiento intrauterino. Se objetiva déficit de hormona de crecimiento y talla baja. En la exploración destaca facies triangulares, polidactilia y manchas cutáneas. La investigación genética por talla baja confirma dos variantes patogénicas en doble heterocigosis en el gen FANCA, estableciendo el diagnóstico genético de anemia de Fanconi. Se deriva a hematología pediátrica a los 7 años.

Clínicamente asintomática, sin astenia, hemorragias o infecciones de repetición. Se realizan estudios complementarios con los siguientes hallazgos: hemograma con neutropenia moderada, hemoglobina conservada y electroforesis con elevación de hemoglobina fetal. Aspirado y biopsia medular con médula ósea hipocelular y disminución de células madre hematopoyéticas CD34+. Citogenética convencional sin alteraciones detectables y estudio molecular, necesario para el diagnóstico definitivo, que identifica las variantes en el gen FANCA.

En conclusión, la anemia de Fanconi es una patología que engloba sintomatología múltiple y variable. Debe sospecharse en aquellos casos que reúnan varias características clínicas propias del cuadro. Este caso subraya la transformación de la medicina actual debido a los avances en el diagnóstico genético. Ante una paciente clínicamente asintomática de una enfermedad hematológica, se detectan hallazgos genéticos determinados motivados por otra causa que permiten un diagnóstico precoz, un seguimiento personalizado y una planificación adecuada del tratamiento definitivo y del asesoramiento genético familiar.

PALABRAS CLAVE

Anemia de Fanconi, pediatría, insuficiencia medular, trasplante de células madre hematopoyéticas.

ABSTRACT

Fanconi anemia is a rare genetic disorder characterized by defects in DNA repair, which manifests as progressive bone marrow failure, congenital malformations, and a predisposition to neoplasms. In pediatrics, the presentation is heterogeneous, ranging from congenital anomalies or dysmorphic features to progressive cytopenias. Extrahematological manifestations include skeletal, skin, cardiac, and endocrine abnormalities.

We present the case of a girl who has been followed up by endocrinology since the age of 2 for short stature. Her history includes being small for gestational age with intrauterine growth restriction. Growth hormone deficiency and short stature are observed. The examination revealed a triangular facies, polydactyly, and skin spots. Genetic testing for short stature confirmed two pathogenic variants in double heterozygosity in the FANCA gene, establishing the genetic diagnosis of Fanconi anemia. She was referred to pediatric hematology at age 7.

Clinically asymptomatic, without asthenia, bleeding, or recurrent infections. Additional tests were performed with the following findings: complete blood count with moderate neutropenia, preserved hemoglobin, and electrophoresis with elevated fetal hemoglobin. Aspiration and bone marrow biopsy with hypocellular bone marrow and decreased CD34+ hematopoietic stem cells. Conventional cytogenetics without detectable alterations and molecular study, necessary for definitive diagnosis, identifying variants in the FANCA gene.

In conclusion, Fanconi anemia is a pathology that encompasses multiple and variable symptoms. It should be suspected in cases that meet several clinical characteristics specific to the condition. This case highlights the transformation of modern medicine due to advances in genetic diagnosis. In a patient who is clinically asymptomatic for a hematological disease, specific genetic findings motivated by another cause are detected, allowing for early diagnosis, personalized follow-up, and adequate planning of definitive treatment and family genetic counseling.

KEY WORDS

Fanconi anemia, pediatrics, bone marrow failure, hematopoietic stem cell transplantation.

INTRODUCCIÓN

La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética rara, de herencia principalmente autosómica recesiva, caracterizada por defectos en la reparación del ADN que conducen a inestabilidad genómica, anomalías congénitas multisistémicas y una marcada predisposición a la insuficiencia medular y neoplasias hematológicas y sólidas^1,2. En la población pediátrica, la AF representa la causa más frecuente de síndrome de insuficiencia medular congénita, con manifestaciones clínicas que suelen aparecer en la primera década de la vida^2,3.

El espectro fenotípico de la AF es altamente heterogéneo, abarcando desde malformaciones físicas (como alteraciones en extremidades, pigmentación cutánea, microcefalia y anomalías renales) hasta endocrinopatías y retraso del crecimiento³. La mayoría de los pacientes pediátricos presentan citopenias progresivas, siendo la insuficiencia medular severa el evento adverso más común y el principal motivo de consulta y hospitalización^2,3. Además, existe un riesgo significativamente elevado de desarrollar leucemia y tumores sólidos, especialmente carcinomas de cabeza y cuello y ginecológicos, que se incrementa tras el trasplante hematopoyético^1-3.

Desde el punto de vista genético, se han identificado al menos 23 subtipos de AF, siendo el subtipo A (mutaciones en FANCA) el más prevalente en la infancia, representando aproximadamente el 60-70% de los casos^2,3. El diagnóstico definitivo requiere estudios citogenéticos que demuestren la hipersensibilidad a agentes alquilantes y la presencia de roturas cromosómicas, así como la caracterización molecular de los genes implicados³.

El manejo de la AF en pediatría es multidisciplinario y debe ser coordinado por centros especializados. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas sigue siendo la única opción curativa para la insuficiencia medular, aunque está asociado a toxicidades agudas y crónicas, incluyendo un aumento en la incidencia de neoplasias secundarias^1,2. Recientemente, la terapia génica ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 1/2, logrando revertir la progresión de la insuficiencia medular sin necesidad de acondicionamiento citotóxico, lo que reduce la morbilidad asociada². Sin embargo, estos enfoques aún requieren validación a largo plazo y no están disponibles de forma generalizada.
En conclusión, la AF en pediatría es una entidad compleja que exige vigilancia continua, abordaje integral y actualización constante en los avances terapéuticos. La caracterización genotípica y fenotípica detallada permite optimizar el pronóstico y personalizar el manejo, mientras que la investigación en nuevas terapias, como la terapia génica, abre perspectivas para mejorar la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes^1-3.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de una paciente de 2 años, controlado en consultas externas de endocrinología pediátrica por talla baja con antecedente de comunicación interventricular apical perimembranosa < 1 milímetro, polidactilia del pulgar izquierdo y pequeña para la edad gestacional con crecimiento intrauterino retardado en el tercer trimestre. Se encuentra entre percentiles 3 y 10 de talla para su edad y progresivamente se aleja de su talla diana 167,5 ± 5 centímetros. Se realizan diversos estudios complementarios donde se objetiva déficit de hormona de crecimiento con resultado en el test de clonidina y factores de crecimiento por debajo de la normalidad. Dada evolución tórpida de forma progresiva se decide realizar un estudio genético focalizado para la talla baja donde se demuestran dos variantes patogénicas en doble heterocigosis en el gen FANCA compatible con un diagnóstico genético de AF. En este contexto clínico, la niña es derivada a los 7 años a hematología pediátrica para seguimiento en consultas externas.

En la primera visita en consulta, se encuentra clínicamente asintomática desde el punto de vista hematológico, sin astenia, ni hemorragias ni infecciones de repetición. A la exploración física destaca fenotipo con facies triangulares, 4 manchas hipocrómicas en tronco y extremidades sin otros hallazgos significativos. Se amplía el estudio con diversas pruebas complementarias entre las que destacan: ecografía abdominal anodina, hemograma que demuestra neutropenia moderada (neutrófilos 1300/mm³), electroforesis con niveles elevados de hemoglobina fetal (hemoglobina fetal 7,3%), bioquímica y coagulación sin alteraciones. Se realiza un aspirado de médula ósea que resulta morfológicamente hipocelular, citometría de flujo con disminución de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ y citogenética sin alteraciones.

Actualmente controlada principalmente por el servicio de hematología pediátrica. No ha precisado tratamiento con transfusiones de componentes hematológicos ni derivados androgénicos y no se ha incluido por el momento en lista de trasplante de progenitores hematopoyéticos por ausencia de criterios para ello. Se ha establecido un seguimiento multidisciplinar por diversos especialistas con pruebas complementarias establecidas y estandarizadas para el cribado de las patologías y complicaciones asociadas a esta enfermedad.

DISCUSIÓN

La AF es un síndrome hereditario de insuficiencia medular caracterizado por una marcada heterogeneidad clínica y genética, con una prevalencia estimada de 1-5 por millón. La mayoría de los casos pediátricos se deben a mutaciones bialélicas en genes de la vía FA/BRCA, siendo FANCA el más frecuente, la doble heterocigosis patogénica en FANCA, como en este caso, es típica y se asocia a un espectro fenotípico variable^4-7. La AF se transmite de forma autosómica recesiva y se caracteriza por inestabilidad cromosómica, lo que explica la amplia gama de manifestaciones clínicas y la predisposición a neoplasias.

En la paciente descrita, la presencia de talla baja, polidactilia, restricción del crecimiento intrauterino, cardiopatía congénita y déficit de hormona de crecimiento, junto con la evolución hematológica (neutropenia moderada, hemoglobina fetal elevada, médula ósea hipocelular y disminución de CD34+), es representativa del espectro clínico de la AF. Las anomalías congénitas, especialmente de miembros superiores, talla baja y cardiopatías, son frecuentes. El déficit de GH y otras endocrinopatías (hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, disfunción gonadal) son comunes y requieren seguimiento específico^5-8. La evolución natural incluye un riesgo elevado de fallo medular progresivo, síndromes mielodisplásicos (MDS), leucemia mieloide aguda (LMA) y tumores sólidos, especialmente carcinomas escamosos de cabeza y cuello y ginecológicos, con un riesgo acumulado que aumenta con la edad^5-6.

El enfoque diagnóstico debe ser multidisciplinar. Inicialmente, se recomienda una evaluación integral que incluya genética clínica, hematología, endocrinología, cardiología, nefrología, ortopedia, oftalmología y audiología. Las pruebas recomendadas comprenden hemograma completo, estudios de función endocrina (TSH, T4 libre, IGF-1, pruebas de tolerancia a la glucosa), ecocardiograma, estudios citogenéticos y de médula ósea (morfología, celularidad, citometría de flujo para CD34+, FISH y cariotipo para detectar clones anómalos), test de fragilidad cromosómica y tipaje HLA en caso de considerar trasplante^3,9,10. La ausencia de alteraciones citogenéticas y la estabilidad clínica actual justifican el manejo expectante.

El tratamiento y manejo actual en pacientes pediátricos asintomáticos desde el punto de vista hematológico, sin requerimiento transfusional ni androgénico, y sin criterios de trasplante, se basa en el seguimiento estrecho y el soporte multidisciplinar. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo del fallo medular, pero está indicado ante progresión a citopenias graves, dependencia transfusional o aparición de clones citogenéticos de alto riesgo MDS^7,9,11,12. El uso de andrógenos (como la oxymetolona) puede considerarse en casos seleccionados de citopenia progresiva, aunque con respuesta variable y efectos adversos. El manejo de las endocrinopatías, como el déficit de GH, debe ser individualizado y coordinado con endocrinología pediátrica.

El seguimiento y cribado de complicaciones/neoplasias en AF es fundamental y debe ser protocolizado. Se recomienda hemograma cada 3-4 meses, aspirado y biopsia medular anual con citogenética/FISH para detección precoz de clonalidad o displasia, evaluación endocrinológica anual (TSH, T4 libre, IGF-1, glucosa, función suprarrenal), exploración oral y nasolaringoscopia a partir de los 9-10 años (o antes si hay síntomas), dermatología cada 6-12 meses, ecografía renal y abdominal periódica, y, en casos seleccionados (mutaciones BRCA2), resonancia magnética cerebral anual^4-6,12. En niñas, la evaluación ginecológica se inicia en la adolescencia. La vigilancia debe adaptarse a la edad y evolución clínica, y la coordinación en centros expertos es esencial para optimizar el pronóstico y la calidad de vida.

CONCLUSIONES

La  AF en edad pediátrica requiere un abordaje integral, individualizado y basado en la evidencia, con especial atención al seguimiento hematológico, endocrinológico y oncológico, la indicación precisa de trasplante de progenitores hematopoyéticos, la vigilancia de complicaciones y la consideración de nuevas estrategias terapéuticas como la terapia génica. El manejo en centros expertos y la participación en registros y estudios colaborativos son claves para mejorar el conocimiento y los resultados en esta patología compleja^5-7,10,11.

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