Carcinoma anaplásico de tiroides con diferenciación sarcomatoide heteróloga: papel de la radioterapia adyuvante ante enfermedad residual macroscópica. A propósito de un caso

AUTORES

1. María Wenlin Lasala Lahoz. M.I.R (R1), Oncología Radioterápica, H.U.M.S, Zaragoza, España.
2. Saida Macho Fillat. M.I.R (R4), Medicina Familiar Y Comunitaria, Sector II, Zaragoza, España.
3. Andrea Ochoa Conrado. M.I.R (R2), Oncología Radioterápica, H.U.M.S, Zaragoza, España.
4. Irene Pilar Montón Blasco. M.I.R (R3), Servicio de Cardiología, H.U.M.S, Zaragoza, España.
5. Teresa Rueda Ortín. F.E.A Endocrinología y Nutrición, HCD Gómez Ulla, Madrid, España.
6. Carmen Pilar Villalba Pérez. F.E.A Oncología Radioterápica, UCMORA, Zaragoza, España.

RESUMEN

Introducción: El carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) constituye una neoplasia infrecuente pero extraordinariamente agresiva, responsable de hasta el 50% de la mortalidad por cáncer de tiroides pese a representar menos del 2% de los casos. Su manejo exige una valoración multidisciplinar inmediata que combine cirugía, radioterapia y tratamiento sistémico.

Caso clínico: Varón de 71 años diagnosticado de carcinoma anaplásico de tiroides sobre bocio intratorácico, con extensas áreas de diferenciación sarcomatoide heteróloga de estirpe liposarcomatosa, estadio pT3a, con mutación patogénica de NRAS (Q61K) y TP53 (BRAF y KRAS no mutados). Tras tiroidectomía total con manubriotomía esternal (márgenes próximos), una TC de reevaluación mostró una lesión paratraqueal derecha de 15 mm compatible con implante o resto tumoral, sin enfermedad a distancia. Se instauró radioterapia externa con planificación de intensidad modulada, concomitante con paclitaxel semanal (80 mg/m²), en dos fases secuenciales (54 Gy sobre cadenas cervicales bilaterales y mediastino en 27 sesiones y sobreimpresión hasta 66 Gy sobre el lecho/resto tumoral con 6 sesiones adicionales), con esofagitis actínica G3 que requirió ingreso. Tras finalizar el tratamiento con respuesta parcial, la PET-TC de reevaluación mostró resolución de la lesión paratraqueal, sin evidencia de recidiva.

Discusión-conclusiones: El objetivo de esta publicación es exponer el papel central de la radioterapia en el manejo multidisciplinar del CAT, particularmente ante enfermedad residual macroscópica, así como la necesidad de anticipar y manejar activamente la toxicidad aguda inherente a los amplios volúmenes de tratamiento que exige esta neoplasia.

PALABRAS CLAVE

Carcinoma anaplásico de tiroides, liposarcoma, radioterapia, terapia combinada, neoplasia residual, mutación.

ABSTRACT

Introduction: Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is a rare but exceedingly aggressive neoplasm, accounting for less than 2% of thyroid malignancies yet responsible for up to 50% of thyroid cancer-related deaths. Its management requires immediate multidisciplinary evaluation combining surgery, radiotherapy, and systemic therapy.

Case report: A 71-year-old man was diagnosed with anaplastic thyroid carcinoma arising in an intrathoracic goitre, with extensive areas of heterologous sarcomatoid differentiation of liposarcomatous lineage, stage pT3a, harbouring a pathogenic NRAS mutation (Q61K) and a TP53 mutation (BRAF and KRAS wild-type). Following total thyroidectomy with sternal manubriotomy (close margins), restaging CT disclosed a 15 mm right paratracheal lesion consistent with tumour implant or residue, without distant disease. Concomitant chemoradiotherapy was instituted, combining weekly paclitaxel (80 mg/m²) with intensity-modulated external beam radiotherapy in two sequential phases (54 Gy to the bilateral neck and mediastinal nodal chains in 27 fractions and a boost up to 66 Gy to the tumour bed/residue adding 6 further fractions), complicated by grade 3 radiation-induced esophagitis requiring hospital admission. After completing treatment with a partial response, restaging PET-CT showed resolution of the paratracheal lesion, with no evidence of recurrence.

Discussion-conclusions: The aim of this report is to illustrate the central role of radiotherapy in the multidisciplinary management of ATC, particularly in the setting of macroscopic residual disease, and the need to anticipate and actively manage the acute toxicity inherent to the extensive treatment volumes required by this neoplasm.

KEY WORDS

Thyroid carcinoma, anaplastic, liposarcoma, radiotherapy, combined modality therapy, neoplasm, residual, mutation.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) constituye una neoplasia infrecuente, responsable de menos del 2% de los tumores tiroideos, pero causante de hasta el 50% de la mortalidad asociada a esta enfermedad, con una supervivencia mediana de apenas 3 a 5 meses tras el diagnóstico¹.

Dada su agresividad, el CAT se clasifica por convención como estadio IV en el momento del diagnóstico, y su abordaje exige una valoración multidisciplinar inmediata que contemple la cirugía citorreductora cuando sea factible, la radioterapia y el tratamiento sistémico, habitualmente combinados de forma concurrente o secuencial².

La radioterapia desempeña un papel central en el control locorregional del CAT, dado que la dosis total administrada se ha relacionado de forma consistente con la supervivencia y con la prevención de la obstrucción de la vía aérea. Las series con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) han empleado técnicas de sobreimpresión simultánea sobre volúmenes amplios, que incluyen el lecho tiroideo, las cadenas ganglionares cervicales bilaterales y el mediastino superior, alcanzando dosis de hasta 66 Gy sobre el volumen de mayor riesgo, con un perfil de toxicidad más favorable que el de las técnicas convencionales³.

Desde el punto de vista molecular, las mutaciones de TP53 se detectan en una proporción muy elevada de los CAT y suelen asociarse a mutaciones tempranas de BRAF o RAS según el origen histológico subyacente. La presencia de mutaciones de RAS en ausencia de mutación de BRAF se ha asociado a un peor pronóstico que las formas BRAF-mutadas, mientras que la co-mutación de TP53 se relaciona de forma independiente con una menor supervivencia libre de progresión^4,5.

Un hallazgo infrecuente y de interés diagnóstico es la diferenciación sarcomatoide heteróloga, presente en una proporción mínima de los CAT y descrita predominantemente en su variante osteo-condrosarcomatosa; la diferenciación liposarcomatosa constituye un hallazgo excepcional, descrito muy recientemente en la literatura^6,7.

Se presenta el caso de un paciente con carcinoma anaplásico de tiroides con diferenciación sarcomatoide heteróloga de estirpe liposarcomatosa y enfermedad residual macroscópica tras cirugía, con el objetivo de ilustrar el papel y la técnica de la radioterapia adyuvante, así como el manejo de la toxicidad aguda inherente a este tratamiento, en el contexto de un abordaje multidisciplinar.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 71 años que inicia estudio por síndrome constitucional junto con debut de diabetes mellitus y bocio endotorácico sintomático. Se halla un nódulo tiroideo hipermetabólico con prolongación endotorácica y desplazamiento traqueal, sin adenopatías ni enfermedad a distancia.

Como primer abordaje terapéutico se realiza tiroidectomía total con manubriotomía esternal, con hallazgos anatomopatológicos de carcinoma anaplásico de tiroides con componente de carcinoma folicular subyacente y extensas áreas de diferenciación sarcomatoide heteróloga tipo liposarcoma, elevado índice proliferativo y angioinvasión, márgenes quirúrgicos libres aunque próximos, mutación patogénica de NRAS y TP53 (BRAF y KRAS no mutados), y estadio pT3a.

Tras decisión multidisciplinar se deriva al paciente a Oncología Radioterápica para tratamiento complementario. Una TC de reevaluación evidencia una lesión paratraqueal derecha de 15 mm compatible con implante o resto tumoral, sin enfermedad a distancia, por lo que se decide iniciar quimio-radioterapia concomitante.

Se instaura radioterapia externa con planificación de intensidad modulada, en dos fases secuenciales a razón de una fracción diaria de 2 Gy. En una primera fase (27 sesiones) se irradia el volumen electivo que son las cadenas ganglionares cervicales bilaterales (niveles II, III, IV y VI) y mediastino superior, hasta una dosis de 54 Gy.

En una segunda fase de sobreimpresión (6 sesiones adicionales) se administra una dosis complementaria de 12 Gy sobre el lecho quirúrgico y el resto tumoral paratraqueal, alcanzando una dosis acumulada de 66 Gy sobre este volumen. De forma concomitante a la radioterapia, se administra paclitaxel semanal a dosis de 80 mg/m².

El tratamiento cursa con radiodermitis cervical y preesternal de grado 2, y esofagitis actínica de grado 3 (CTCAE v5.0) que motiva ingreso hospitalario, completándose la radioterapia durante el mismo, con respuesta parcial.

En la reevaluación mediante PET-TC se objetiva desaparición de la captación patológica en la encrucijada cervicotorácica, sin recidiva local ni otras lesiones hipermetabólicas sospechosas, salvo un foco incidental en la octava costilla izquierda en relación con una probable fisura costal. Actualmente, el paciente mantiene un ECOG 1, sin dolor, con analítica normal, en reducción progresiva de la dosis de fentanilo transdérmico.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Esta publicación presenta como finalidad exponer el papel del oncólogo radioterápico en el manejo multidisciplinar del carcinoma anaplásico de tiroides, ilustrando a través de este caso los principales retos técnicos y clínicos que plantea esta neoplasia.

Cabe destacar la naturaleza altamente agresiva del CAT, que justifica su clasificación como estadío IV en el momento del diagnóstico y exige una valoración multidisciplinar inmediata^1,2. En nuestro paciente, la rápida coordinación entre Oncología Radioterápica y Oncología Médica permitió instaurar quimiorradioterapia concomitante desde el inicio del tratamiento locorregional, reflejando la urgencia terapéutica característica de esta neoplasia y evitando demoras entre las distintas modalidades de tratamiento.

Secundariamente, resulta pertinente resumir las recomendaciones actuales sobre el tratamiento radioterápico de esta enfermedad neoplásica, dado el papel central que desempeña. En la enfermedad resecable (estadíos IVA/IVB) tanto las guías de la American Thyroid Association como el consenso español de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición coinciden en recomendar radioterapia adyuvante tras la cirugía, iniciada preferiblemente dentro de las dos o tres semanas siguientes a la intervención, dada velocidad de crecimiento de esta neoplasia^2,9.

Respecto a la técnica y la dosis, las recomendaciones clásicas contemplaban un fraccionamiento hiperfraccionado (1,5 Gy dos veces al día) hasta dosis de 45-66 Gy⁹. Series más recientes con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) han permitido alcanzar dosis equivalentes (hasta 66 Gy) con fraccionamiento convencional de una fracción diaria, y un perfil de toxicidad más favorable, sin comprometer el control locorregional³. Un estudio unicéntrico sobre 63 pacientes tratados a lo largo de 31 años identificó la dosis de radioterapia por encima de 50 Gy como uno de los factores más consistentemente asociados a una mayor supervivencia, junto con la ausencia de metástasis a distancia, la cirugía y la resección R0¹⁰. En esta línea, el ensayo NRG/RTOG 0912 estableció la combinación de paclitaxel semanal concomitante con IMRT, con dosis mínimas de 60 Gy sobre el tiroides, como referencia del tratamiento locorregional, sin que la adición de pazopanib aportara un beneficio adicional en supervivencia¹¹.

En cuanto a los volúmenes de tratamiento, existe un acuerdo general en incluir de forma electiva el lecho tiroideo, las cadenas ganglionares cervicales bilaterales y el mediastino superior hasta la carina, dada la elevada tasa de recurrencia locorregional de esta neoplasia^3,9. Nuestro paciente fue tratado siguiendo esencialmente este esquema -IMRT en dos fases con paclitaxel semanal concomitante, alcanzando 66 Gy sobre el volumen de mayor riesgo-, en línea con la evidencia disponible más sólida. La esofagitis actínica constituye la toxicidad aguda limitante de dosis más frecuente en estos volúmenes extensos, como ocurrió en nuestro paciente, por lo que su anticipación y manejo activo -incluyendo el soporte nutricional y, si es preciso, el ingreso hospitalario- resultan determinantes para poder completar el tratamiento programado.

Además, el perfil molecular de nuestro paciente (mutación de NRAS y TP53 en ausencia de mutación de BRAF) condiciona las opciones de tratamiento sistémico dirigido. A diferencia de los CAT BRAF-mutados, en los que la combinación de inhibidores de BRAF y MEK ha demostrado actividad significativa, los tumores RAS-mutados carecen de una terapia dirigida validada, y se ha descrito que la mutación de RAS se asocia a un peor pronóstico que la mutación de BRAF, empeorando aún más con la co-mutación de TP53^4,5. En este contexto, la determinación de PD-L1 cobra especial relevancia, dado que la inmunoterapia ha mostrado actividad en subgrupos seleccionados de pacientes con este diagnóstico⁸.

Por último, la diferenciación sarcomatoide heteróloga de estirpe liposarcomatosa que presentaba el componente anaplásico supone un hallazgo anatomopatológico excepcional, descrito en la literatura en un número limitado de casos, generalmente en forma de diferenciación osteo-condrosarcomatosa^6,7. Aunque no parece condicionar de forma específica el manejo radioterápico, su reconocimiento resulta relevante para el diagnóstico diferencial anatomopatológico y contribuye a documentar el amplio espectro morfológico de esta neoplasia.

En conclusión, este caso ilustra el papel central que desempeña la radioterapia, combinada con quimioterapia concomitante, en el manejo multidisciplinar del carcinoma anaplásico de tiroides, particularmente ante la presencia de enfermedad residual macroscópica tras la cirugía. La respuesta parcial obtenida, con resolución de la lesión paratraqueal en la reevaluación por PET-TC, respalda el valor de una planificación técnica cuidadosa y una anticipación activa de la toxicidad aguda para completar con éxito un tratamiento tan exigente como este.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Los datos clínicos expuestos han sido convenientemente anonimizados, sin identificación del paciente por nombre ni iniciales, en cumplimiento de las normas éticas de esta revista. Se informó a la paciente del uso de su caso clínico con fines de difusión científica de forma confidencial, contando con su consentimiento para su publicación. Las autoras declaran no tener conflicto de intereses.

BIBLIOGRAFÍA

1. Nagaiah G, Hossain A, Mooney CJ, Parmentier J, Remick SC. Anaplastic thyroid cancer: a review of epidemiology, pathogenesis, and treatment. J Oncol. 2011;2011:542358.
2. Bible KC, Kebebew E, Brierley J, Brito JP, Cabanillas ME, Clark TJ, et al. 2021 American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer. Thyroid. 2021;31(3):337-86.
3. He X, Li D, Hu C, Wang Z, Ying H, Wu Y. Outcome after intensity modulated radiotherapy for anaplastic thyroid carcinoma. BMC Cancer. 2014;14:235.
4. Lai WA, Liu CY, Lin SY, Chen CC, Hang JF. Characterization of driver mutations in anaplastic thyroid carcinoma identifies RAS and PIK3CA mutations as negative survival predictors. Cancers (Basel). 2020;12(7):1973.
5. Wang JR, Montierth M, Xu L, Goswami M, Zhao X, Cote G, et al. Impact of somatic mutations on survival outcomes in patients with anaplastic thyroid carcinoma. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100504.
6. Piana S, Filice A, Zoino F, Giordano D. Anaplastic thyroid carcinoma with liposarcomatous foci: a novel heterologous differentiation. Histopathology. 2026;88(3):736-9.
7. Rammal R, Wasserman JK, Singhi AD, Griffith CC, Seethala RR. Glomangiosarcoma-like anaplastic transformation in papillary thyroid carcinoma: a novel form of heterologous differentiation and a systematic review of heterologous element prevalence. Endocr Pathol. 2023;34(4):471-83.
8. Capdevila J, Wirth LJ, Ernst T, Ponce Aix S, Lin CC, Ramlau R, et al. PD-1 blockade in anaplastic thyroid carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(23):2620-7.
9. Gómez Sáez JM, Jiménez-Fonseca P, Santamaría Sandi J, Capdevila Castillón J, Navarro González E, Zafón Llopis C, et al. Spanish consensus for the management of patients with anaplastic cell thyroid carcinoma. Endocrinol Nutr. 2015;62(3):e15-22.
10. Jacob J, Vordermark D, Lorenz K, Medenwald D. Prognostic factors in radiotherapy of anaplastic thyroid carcinoma: a single center study over 31 years. Radiat Oncol. 2023;18:71.
11. Sherman EJ, Harris J, Bible KC, Xia P, Ghossein RA, Chung CH, et al. Radiotherapy and paclitaxel plus pazopanib or placebo in anaplastic thyroid cancer (NRG/RTOG 0912): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(2):175-86.

ANEXOS

Tabla 1. Hallazgos anatomopatológicos y moleculares relevantes.

Tabla 2. Cronología resumida del caso clínico.