Caso clínico: interferencia del daratumumab en las pruebas inmunohematológicas

AUTOR

1. Lidia Abellán Tejada. Facultativo Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital San Jorge-Jaca, Huesca. España.

RESUMEN

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgGk dirigido contra el antígeno CD38 utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple. Su utilización ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento del mieloma múltiple, mejorando la supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, su afinidad por el CD38 de los eritrocitos produce una interferencia en las técnicas inmunohematológicas que se realizan previamente a la transfusión sanguínea dificultando la detección de anticuerpos y selección de unidades compatibles, comprometiendo la seguridad del paciente.

PALABRAS CLAVE

Mieloma múltiple, anticuerpos monoclonales, transfusión sanguínea, técnicas de laboratorio clínico.

ABSTRACT

Daratumumab is a humanized IgGk monoclonal antibody directed against the CD38 antigen used in the treatment of multiple myeloma. Its use has demonstrated significant efficacy in the treatment of multiple myeloma, improving patient survival and quality of life. However, its affinity for CD38 on red blood cells interferes with immunohematological tests performed prior to blood transfusion, making antibody detection difficult and select compatible units, compromising patient safety.

KEY WORDS

Multiple myeloma, antibodies, monoclonal, blood transfusion, clinical laboratory techniques.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 88 años es derivado al Servicio de Urgencias de nuestro hospital desde la residencia donde se encuentra institucionalizado por cuadro de fiebre de inicio por la mañana con dificultad respiratoria y sudoración. Presentaba saturaciones en torno al 87%, por lo que decidieron poner O2 y administraron paracetamol y nolotil.

A su llegada a Urgencias, presentaba una tensión arterial de 106/57 mmHg, frecuencia cardiaca de 72 p.m., Tª 36.7ºC, saturación de O2 95% (gafas nasales). El paciente se encuentra consciente, coloración de la piel pajiza y se muestra colaborador respondiendo a las preguntas. En la exploración física, la auscultación cardiaca presenta tonos apagados, rítmicos, en la auscultación pulmonar se identifican crepitantes en hemitórax derecho hasta campos medios. Abdomen blando, depresible, globuloso, no doloroso a la palpación, sin apreciación de masas ni megalias y peristaltismo presente. Extremidades inferiores con mínimos edemas con fóvea, sin signos de TVP.

Entre los antecedentes personales destacan HTA, ERC, arritmias cardiacas por fibrilación auricular, prostatitis, mieloma múltiple en tratamiento con Daratumumab y Bortzomib, adenoma de próstata, TCE con hematoma subdural hace 4 meses, osteonecrosis de mandíbula izquierda en seguimiento con maxilo-facial. En cuanto a los antecedentes quirúrgicos se encuentran apendicectomía, dupuytren de ambas manos, prótesis de cadera derecha y hernia inguinal derecha. Actualmente se encuentra en tratamiento con Daratumumab, Bortezomib, Neorecormon, Aciclovir, Omeprazol, Calcio más vitamina D, Adiro, Eliquis, Optovite B12 semanal, Seguril, Espironolactona, Bisoprolol, Duodart, Zyloric, Quetiapina y Risperidona.

Se solicitan pruebas complementarias. En la radiografía de tórax se observa una extensa neumonía desde hemitórax derecho hasta campos medios. En la analítica sanguínea destaca una hemoglobina de 9.7 g/dL, hematocrito 29 L/L, leucocitos 20.2 x 10(9)/L (neutrófilos 91.92%, linfocitos 5.21%) plaquetas 121.4 x 10(9)/L. Bioquímica: glucosa 101 mg/dL, urea 101 mg/dL, creatinina 2.08 mg/dL, Filtrado glomerular: 37.6 mL/min/1.73 m^2, Na 133 mmol/L, K 5 mmol/L; bilirrubina total 1.5, ALT 14 UI/L, AST 9 UI/L, ALP 49 UI/L, GGT 16 UI/L, LDH 181 UI/L, CK 24 UI/L, PCR 14.08 mg/dL, PCT 5.07 ng/mL, troponina I 14.2 ng/L, BNP 283 pg/mL.

Ante estos resultados, se administra ceftriaxona 2g IV, Levofloxacino 500 IV y suero fisiológico. El paciente es ingresado en la planta de Medicina Interna con diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal crónica.

Permanece ingresado durante 12 días, con buena respuesta al tratamiento. Presentó cuadro diarreico con empeoramiento de la función renal que retrasó el alta. Ante valores mantenidos de anemia, se solicitó transfusión de concentrado de hematíes que finalmente tuvo que posponerse por presencia de anticuerpos irregulares positivos y no compatible el cruce de las bolsas. En nuestro laboratorio, previa a la transfusión de concentrados de hematíes se realizan pruebas inmunohematológicas en tarjetas para la determinación del grupo sanguíneo y Rh y la presencia de anticuerpos irregulares. Se utilizan reactivos de Grifols y el resultado en nuestro paciente fue de grupo sanguíneo: A+ kell negativo, y positivo para las 4 células. Se comentó con hematología quien revisaría el caso. Los diagnósticos al alta fueron los siguientes: neumonía LMD, ICC leve, diarrea por norovirus, fracaso prerrenal sobre ERC, Mieloma Múltiple y anemia.

Revisando el caso, se comprobó que el paciente estaba en tratamiento con Daratumumab y que esta era la causa de la interferencia en las pruebas inmunohematológicas. Se solicitó estudio del genotipo del paciente al Banco de Sangre de la Comunidad cuyo resultado fue el siguiente:

Grupo ABO: A

Grupo RH(D): POSITIVO

FENOTIPO: C+, c+, E-, e+, K-, k+, Fya+, Fyb+, Jka-, Jkb+, M+, N+, S-, s+, Kpa-

GENOTIPO: C+, c+, E-, e+, K-, k+, Fya+, Fyb+, Jka-, Jkb+, M+, N+, S-, s+, Kpa-, Kpb+, Lua-, Lub+, Cw-, V-, hrS+, VS-, hrB+, Jsa-, Jsb+, U+, Mia-, Dia-, Dib+, Doa+, Dob+, Hy+, Joa+, Coa+, Cob-, Yta+, Ytb-, HPA-1a+, HPA-1b-

Estos resultados se incorporaron al programa de Banco de Sangre, de forma que el fenotipo-genotipo ya es accesible a todo el personal de hematología, banco de sangre y técnicos de laboratorio. Se programó una transfusión de dos concentrados de hematíes en la que se seleccionaron dos unidades compatibles con el fenotipo-genotipo del paciente.

DISCUSIÓN

El Daratumumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k dirigido contra el antígeno CD38, ampliamente utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple. Ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento de esta enfermedad, mejorando la calidad de vida de los pacientes así como su supervivencia¹.

Este antígeno CD38 frente al que va dirigido el fármaco, es una glicoproteína que se expresa en células plasmáticas malignas, pero también se expresa en otros tejidos como en la membrana de los eritrocitos. Presenta actividad enzimática ADP-ribosil ciclasa y está involucrada en la adhesión celular, señalización y metabolismo del calcio. Daratumumab se une específicamente a CD38 en las células plasmáticas tumorales induciendo citotoxicidad mediada por células NK que liberan perforinas y granzimas, citotoxicidad dependiente de complemento, apoptosis directa y fagocitosis por macrófagos¹. La expresión en eritrocitos, a pesar de ser baja, permite que el fármaco también se una a la membrana de los hematíes, causando interferencias en las técnicas de detección de anticuerpos que se realizan en el laboratorio previas a la transfusión sanguínea^1,2. Estas pruebas comprueban la compatibilidad de la sangre transfundida con la sangre del receptor y son cruciales para garantizar la seguridad de las transfusiones. La interferencia del Daratumumab en estas determinaciones trae como consecuencia resultados falsamente positivos, se complica la compatibilización sanguínea, se dificulta la identificación de anticuerpos irregulares si existieran, aumentando el riesgo de reacciones transfusionales si no se reconocen y manejan adecuadamente, retrasos en la transfusión, etc. todo ello en perjuicio del paciente^2,3.

Entre las técnicas que pueden verse afectadas por la interferencia se encuentran las siguientes:

• Prueba de Coombs directo. En esta prueba se detecta la presencia de anticuerpos o complemento fijados a la superficie del hematíe. En pacientes tratados con este fármaco la prueba puede ser falsamente positiva por la unción de este al CD38 eritrocitario^1,4.
• Prueba de Coombs indirecto. En esta prueba se detectan anticuerpos libres en el suero contra antígenos eritrocitarios. Se observa aglutinación con todos los paneles de células, lo que sugiere falsamente presencia de múltiples aloanticuerpos⁴.
• Identificación de anticuerpos irregulares: dificulta o imposibilita la detección de anticuerpos clínicamente significativos.
• Compatibilidad cruzada. La aglutinación en la prueba en la que se enfrenta el plasma del paciente con los hematíes del donante hace que todas las bolsas parezcan incompatibles al ser evaluadas por técnicas con antiglobulina^2,3,5.

Las pruebas pretansfusionales en nuestro Laboratorio se realizan en tarjetas y la técnica utilizada es la aglutinación en columna de gel. Se trata de tarjetas con microcolumnas donde cada una contiene un reactivo de aglutinación sanguínea diferente suspendido en el gel. Se pipetea la sangre en los pocillos y tras incubar y centrifugar se observa si existe aglutinación o no. Ente las pruebas, se incluyen grupo hemático y Rh, grupo sérico, y kell en las que se utilizan las tarjetas Grupo ABO y RH(D) de la casa comercial Grifols. Por otro lado, se realiza un screening de anticuerpos irregulares con un panel de 4 células en las tarjetas DG GEL Coombs, también de Grifols. Estas últimas contienen pocillos con gel con anticuerpos anti-IgG para detectar sensibilización a anticuerpos. Además, en esta misma tarjeta, se realiza una prueba de compatibilidad cruzada (crossmatch) para cada concentrado de hematíes a transfundir. En nuestro caso, en las 4 células del panel de anticuerpos irregulares se observó aglutinación (prueba postiva) así como en las dos crossmatch, siendo resultados falsamente positivos. La identificación correcta de posibles anticuerpos irregulares en estos pacientes tratados con Daratumumab es crucial para evitar reacciones hemolíticas^3,5.

Las guías de práctica clínica recomiendan realizar el fenotipo del paciente previo al inicio del tratamiento con Daratumumab^1,2. Así, si fuera necesaria una transfusión con posterioridad, se podrán seleccionar unidades compatibles sin depender de los resultados de las pruebas serológicas interferidas.

En este caso, no se realizó un fenotipo previo del paciente con lo hubo que decidir entre diferentes opciones:

• Tratamiento de los eritrocitos con dithiothreitol (DTT). Este agente reductor destruye el antígeno CD38 en la membrana eritrocitaria, eliminando la unión del daratumumab. Sin embargo, el DTT también destruye el Kell, por lo que se deben usar unidades kell-negativas si no se puede descartar anti-K^2,6.
• Genotipificacion del paciente. Puede realizarse una vez iniciado el tratamiento, ya que estudia directamente el DNA. Tampoco se ve influenciado por transfusiones recientes. Una vez conocido el genotipo-fenotipo se utilizarán unidades compatibles en las siguientes transfusiones^2,5.
• Otros métodos alternativos: Polibrene. El uso de técnicas de Polibrene ha mostrado ser eficaz en comparación con el DTT. No requiere la destrucción del CD38 de los eritrocitos y puede ser una alternativa útil en algunos casos⁶.

Cabe destacar que es esencial una comunicación interdisciplinar entre el hematólogo, el banco.

De sangre, laboratorio de hematología para poder manejar de forma eficaz a estos pacientes. Anticiparnos a estos posibles problemas mediante la notificación del inicio del tratamiento, así como la realización de pruebas pertinentes antes del antes de la primera administración, permitirán una planificación adecuada de posibles transfusiones, evitando retrasos y mejorando la seguridad del paciente^1,5.

CONCLUSIONES

La utilización del daratimumab en el tratamiento del mieloma múltiple ha supuesto un gran avance en el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, la interferencia que se produce en las pruebas inmunohematológicas previas a la transfusión sanguínea no permite identificar posibles anticuerpos irregulares y selección de unidades compatibles para garantizar una transfusión segura. La aplicación de protocolo de estudio de fenotipo previo al tratamiento, así como la comunicación entre los diferentes profesionales es de vital importancia en estos pacientes para adelantarnos a posibles problemas o retrasos.

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